Ny anemidiagnostik i Skåne

Transkript

1 Ny anemidiagnostik i Skåne Sven Björnsson, Klinisk kemi 1. Nya synsätt på anemi 2. Anemirutan 3. Anemiprojektet i Skåne

2 Vad är anemi? Anemi är ett symptom Orsakerna många (nästan alla sjukdomar) Vad för patienten till doktorn?

3 Anemisymptom ANEMI SYMPTOM koma hjärtinsuff feber,illamående anorexi svaghet blåsljud yrsel huvudvärk dyspné tachycardi blek trötthet i vila Sven Björnsson 2012 B. Swolin

4 Vad är anemi? Hb är direkt proportionellt mot antalet röda. Men en patient med 4 X 10e9 röda kan ha Hb mellan 75 och 150 Alltså måste blodkropparna innehålla olika mängd Hb. Anemi är två saker: 1. Lågt antal röda blodkroppar (erytropoeshämning) 2. Lågt Hb i den enskilda röda blodkroppen (järnbrist)

5 Vad är anemi? Anemi = lågt antal röda blodkroppar Anemi Hbg Anemipatienter har mycket färre antal röda => Erytropoesen är sänkt ,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 B-Röda Alla Hbg ,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 B-Röda

6 Erytropoes? Antal retikulocyter återspeglar den pågående erytropoesen 1. Minskad produktion? Järnbrist Inflammation Vitaminbrist Läkemedel MDS 2. Ökad konsumtion? Blödning Hemolys Ref intervall x 10e9/L motsvarar 2 x 10e6 retikulocyter per sekund Retikulocyter Lund 2010 <120 Retikulocyter X 10e9/L

7 Gamla metoder i Skåne: Fe-brist = mikrocytär anemi? -korrelationen mellan MCV och järnmättnad är ganska svag

8 Homocystein Sven Björnsson 2012 Gamla metoder i Skåne: Sort MCV MCV B12-brist = makrocytär anemi? -korrelationen mellan MCV och S-Homocystein är svag MCV

9 Homocystein Gamla metoder i Skåne: B12-brist: -korrelationen mellan S- Kobalamin och S- Homocystein är svag B12 sort -båda analyserna bör göras vid misstanke om B12-brist? Serie1 -är båda rätt? -är båda fel? B12 bm

10 Anemitypning: Gamla metoder i Skåne: 1. Mikrocytär anemi Järnbristanemi Talassemi 2. Normocytär anemi Sekundäranemi (inflammation) Blödning 3. Makrocytär anemi Megaloblastanemi (brist på B12/folat) Cytostatikainducerad anemi Myelodysplastiskt syndrom (MDS) Svår leversjukdom/alkohol Hemolytisk anemi Sven Björnsson 2012 Sven Björnsson 2012

11 Problem MCV, järnmättnad och Ferritin är inga bra mätare på järnbrist som enskilda analyser CRP är ingen bra mätare på sekundäranemi Kobalamin, Folat, MMA och Homocystein är inga bra mätare på vitaminbrist det finns för många anemianalyser med oklara indikationer och tolkningar -vi behöver göra nya bättre metoder och styra anemiutredningen!

12 Nya Sysmex hematologiinstrument i hela Skåne Nya analyser för: Trombocyter Röda Retikulocyter Leukocyter

13 Nya metoder I Skåne: 1. hemoglobin i retikulocyter Ret-MCH (pg) mått på järntillgången senaste 3-4 dygnen påvisa funktionell järnbrist utvärdera effekten av järnsubstitutionen <28pg = järnbrist i erytropoesen >28pg = ej järnbrist i erytropoesen Mätning av varje enskild cell med flödescytometri i en speciell retikulocytkanal Referensintervall: pg Pris: Regionpris internt: 40 kr (inklusive analys av B-Retikulocyter och Ery-MCH)

14 Erc-MCH Ny definition av järnbrist Järnbrist => minskad Hb-syntes => hypokroma röda Rtc-MCH mått på järntillgången senaste 3-4 dygnen Erc-MCH mått på järntillgången senaste 3 månaderna 54st järnbrist totalt tilltagande järnbrist SORT Rtc-MCH icke järnbrist Speglar tillsammans järnbristens tidsförlopp konstant järnbrist avtagande järnbrist Rtc-MCH

15 Ny definition av järnbrist Järnbrist = minskat Hb-innehåll = hypokroma röda Järnbristanemi kan vara normocytär (ha ett normalt MCV)

16 Järnomsättning Fe/TIBC -liten andel Fe i cirkulationen -mått på utbudet Ferritin -stor andel Fe i depåerna -mått på lagret Löslig transferrinreceptor (stfr) -ökar vid järnbrist och ökad erytropoes -mått på efterfrågan Sven Björnsson 2012 Sven Björnsson 2012

17 Ny definition av järnbrist stfr/log Ferritin Järnmätaren -mäter både tillgång och efterfrågan på järn Järnbrist eller inte? 1. Generellt? - stfr: stiger med efterfrågan på järn - ferritin: lagret - stfr/log Ferritin: stiger med ökad efterfråga och/eller minskad tillgång 2. Erytropoes? - Järnbrist => sänkt Hbsyntes - Sänkt Hb-syntes påvisas i realtid med Rtc-MCH

18 Hepcidin-stimuli 1. inflammation IL-6 => syntes av Hepcidin i levern 2. järn -ökad tillgång på Fe ökar hepcidin Nya metoder i Skåne: 2. Hepcidin Hepcidin Järnregulatorn Hepcidin sätter sig på Ferroportin och stänger export av Fe från enterocyter och makrofager till blodbanan Nancy Andrews Blood 2008 Sekundär anemi: -minskad tillgång på Fe vid normal järnmättnad i plasma => funktionell järnbrist Sven Björnsson 2012

19 Nya metoder I Skåne: 2. S-hepcidin Hepcidin Järnregulatorn Masspektrometri i Helsingborg Referensintervall på 250 st NOBIDA-prover 1. Hepcidin 1 12 nmol/l 2. Ferrritin -på gång 3. Löslig transferrinreceptor -på gång Nancy Andrews Blood 2008

20 Nya metoder I Skåne: 3. B-Hypokroma erytrocyter Järnbrist = minskat Hb-innehåll = hypokroma röda Kan % hypokroma erytrocyter definiera järnbrist? Nej! För många

21 Ny definition av järnbrist Hur stämmer olika järnbristanalyser med varandra? Ferritin Fe/TIBC %hypochroma ery Hepcidin TfR/log Ferritin Sven Björnsson 2012 TfR Rtc-MCH

22 Ny anemidiagnostik Järnbrist eller inflammation? Järnbristanemi + sekundäranemi utgör 90% av alla anemier STfR/log Ferritin -ingen upplösning av graden av inflammation Hepcidin -hög upplösning av graden av inflammation Terapi: järnbrist med förhöjt hepcidin är inte behandlingsbar! (Gräns?) Sven Björnsson 2012

23 Ny anemidiagnostik Rtc-MCH avgör järnbrist eller inte Järnbrist eller inflammation? Rtc-MCH/Hepcidin Hepcidin ger både järnbehov och inflammation: Hepcidin <4 => järnbrist Hepcidin 4-12 => varken järn eller sekundäranemi Hepcidin >12 => sekundäranemi Sven Björnsson 2012

24 Ny anemidiagnostik Hepcidin Hepcidin är en oberoende variabel jämfört med övriga järnanalyser Terapiresistent järnbrist! Sven Björnsson 2012

25 Ny anemidiagnostik Hepcidin Hepcidin är en oberoende variabel jämfört med övriga inflammationsanalyser Låga CRP kan ha höga Hepcidin Terapiresistent järnbrist! Sven Björnsson 2012 Låga Hepcidin kan ha höga Ferritin. Terapimöjlig järnbrist!

26 Nya metoder i Skåne: 4. MMA på LC-MS/MS Semi-automated quantification of methylmalonic acid in human serum by LC-MS/MS DICK NELSON, NING XU & JOYCE CARLSON Clinical Chemistry, Laboratory Medicine of Sk å ne, Sweden Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, 2012; Early Online: 1 6

27 Nya metoder i Skåne: 3. MMA på LC-MS/MS B12-brist eller Folat-brist? Föga korrelation mellan Hcy/B12 eller MMA/B12 Hcy korrelerar svagt med Folat men det gör MMA också. Fastän åt andra hållet!

28 B12-brist eller Folat-brist? Har vi någon fungerande diagnostik? MCV Retikulocyter Rtc-MCH Folat MMA Homocystein Kobalamin Ingenting stämmer!

29 B12-brist eller Folat-brist? Har vi någon fungerande diagnostik? Helsingborgmaterialet: 230 slumpvisa prover med Hb <105 Vi har fyra analyser för vitaminbrist: B12, Folat, Homocystein (Hcy) och Metylmalonsyra (MMA) Om 1 analys utanför referensintervallet => 95/230 (41%) patienter har vitaminbrist Om både MMA och Hcy utanför referensintervallet => 13/230 (6%) patienter har vitaminbrist Förslag 1. Sätt in terapi med ett medel i taget 2. Vänta en vecka 3. Utvärdera terapieffekten med Rtc-MCH och B-Retikulocyter!

30 B12-brist eller Folat-brist? Har vi någon fungerande diagnostik? ingen vetenskaplig enighet hur diagnostiken ska göras analyserna ger motstridiga resultat vissa av analyserna är relativt dyra Förslag 1. Sätt in terapi med ett medel i taget 2. Vänta en vecka 3. Utvärdera terapieffekten med Rtc-MCH och B-Retikulocyter!

31 Hur införa en ny anemidiagnostik i Skåne? 1. Anemirutan på remissen 2. Anemiprojektet med anemiläkare

32 Anemiutredningsrutan Kryss i anemiutredningsrutan => 1. Hb i erytrocyter och retikulocyter 2. Antal retikulocyter Sven Björnsson 2012

33 Erc-MCH 1. Hemoglobininnehåll (pg) Erc-MCH och Rtc-MCH 1. Järnbrist eller inte? 2. Om ej järnbrist så är sekundäranemi mest troligt => hepcidinanalys 3. Om ej järnbrist eller sekundäranemi så vidare utredning för vitaminbrist, hemolys, läkemedel, benmärgssjukdom etc tilltagande järnbrist ej järnbrist, sekundär anemi hyperkrom anemi 20 avtagande järnbrist konstant järnbrist Rtc-MCH

34 B-Retikulocyter Antal retikulocyter återspeglar den pågående erytropoesen 1. Minskad produktion? Järnbrist Inflammation Vitaminbrist Läkemedel MDS 2. Ökad konsumtion? Blödning Hemolys Ref intervall x 10e9/L motsvarar 2 x 10e6 retikulocyter per sekund Retikulocyter Lund 2010 <120 Retikulocyter X 10e9/L

35 Anemiutredningsrutan All terapiuppföljning kan göras med kryss i anemiutredningsrutan => all effektiv terapi ska ge ökat Rtc-MCH och/eller ökat antal retikulocyter

36 Anemidiagnostik Vilka variabler har vi totalt? Hb, EPK, Ery-MCV, RDW, Ery-MCH, Retikulocyter, Rtc-MCH, Järn,TIBC, Järnmättnad, Ferritin, Haptoglobin, Löslig transferrin-receptor, Kobalamin, Homocystein, Metylamalonsyra, Folat, SR, CRP, Hepcidin Summa: 20 variabler att räkna med! Hur gör man?

37 Anemidiagnostik Summa: 20 variabler att räkna med! Hur gör man? 1. multivariatanalys 2. turordning

38 Anemidiagnostik Nr Analys Pris 1 B-Hb 11 2 B-Erytrocyter 10 Summa: 20 variabler att räkna med! Multivariatanalys? Dyrt sätt! 3 Ery-MCV 11 4 Ery-MCH 11 5 RDW 0 6 Hypokroma erytrocyter 0 7 Retikulocyter 46 8 Rtc MCH 0 9 S-Järn 0 10 S-TIBC Järnmättnad 0 12 S-Ferritin Haptoglobin S-Löslig transferrinreceptor S-Kobalamin S-Homocystein S-MMA S-Folat SR S-CRP S-Hepcidin 188 Summa 737 kr

39 Anemidiagnostik Summa: 21 variabler att räkna med! Turordning? Blodkroppar Hb EPK Ery-MCV Ery-MCH RDW B-Rtc Rtc-MCH 89kr Järn Järn TIBC Järnmättnad Ferritin 191kr Vitaminer Kobalamin Homocystein Löslig transferrinreceptor Metylamalonsyra Folat 215kr Inflammation SR CRP Hepcidin Transferrrin Haptoglobin 242kr Turordning sannolikt billigare än 721kr!

40 Anemiutredningsrutan Kryss i anemiutredningsrutan => 1. Automatiskt anemitypning 2. Automatisk reflextestning Sven Björnsson 2012

41 Anemiprojektet i Skåne Projektmål Kryss i anemiutredningsrutan => 1. Automatiskt anemitypning: Hur sätta gränser? 2. Automatisk reflextestning: Hur avgöra turordning? 3. Klinisk nytta vid terapival: Hur utforma svaret? Vi har några bra hypoteser utifrån de 210 prover vi har samlat i Helsingborg Vi behöver er hjälp för att svara på ovanstående frågor!

42 Projektskiss Kan vi göra ett sådant projekt tillsammans här i Skåne?

43 Projektskiss Start 1. Inklusionskriterier: Obehandlad anemi, andra behandlingar OK. Konstant anemibehandling senaste 4 veckor är också OK. 2. Exklusionskriterier: Blodtransfusion inom 4 veckor. Inget samtycke. 3. Specialremiss er för inklusion och uppföljning 4. EDTA-blod, serumrör och PST-rör (7ml rör) Analys Alla 20 analyserna utförs kostnadsfritt Preliminär diagnos Efter analys svaras cellräknarparametrar och aktuell sextant i Rtc- MCH/Hepcidindiagrammet Terapi Järn, B12, Folat, bara ett terapiförsök åt gången! Utvärdering En vecka (?) efter varje terapiförsök tages uppföljningsprov för Hb, Erc-MCH, Rtc- MCH och B-Retikulocyter

44 Logo Labmedicin Skåne Klinisk kemi i Helsingborg Helsingborg Anemi Projekt (HAP) HAP Läk rsid Provtagningstid Anna Andersson ÅÅÅÅ MM DD TT MM Sign. : Samtyckes information: Provgivaren samtycker att provet och data får sparas och användas för egen vård och behandling samt för forskning och utveckling av anemi diagnostik endast för egen vård och behandling Patienter med Hb < 110 som ej har haft ändrad anämi behandling eller blodtransfusioner under senaste 4 veckorna inkluderas. Nya pat. Inkluderas före behandling. Klinisk information om diagnos och pågående anemi behandling och veckodos Kronisk njursjukdom dialys Kronisk infl. sjd (rheumatologisk) Onkologiskt tillstånd Gastrointestinal sjd. Akut insjuknande Järn po inj B12 po inj Folat po Metotrexat Epo Sven Provtagningsinstruktion Björnsson 2012 Provhantering

45 HAP HAP HAP HAP HAP HAP HAP HAP HAP Provtagningsinstruktion Provtagning skall ske mellan kl 08:00 och 10:00 Prover som skall tas är 1 Li heparin rör (ljusgrön propp) 5 ml 1 EDTA rör (Lila propp) 7 ml 1 SST serum rör (gulpropp) 5 ml Använd respektive streckkods etikett på remissen på rören Provhantering Prover som tas utanför Helsingborgslasarett skall skickas Dit samma dag i vaderat kuvert tillsammans med remissen. I Helsingborg analyseras paket analyser På respektive rör. EDTA röret hämtas Från hematologi och biobankas av Peter Infrysningstid för biobanken ÅÅÅÅ MM DD TT MM Sign. : EDTA Sven SST Björnsson LiHep Lund 2012

46 Logo Labmedicin Skåne Klinisk kemi i Helsingborg Helsingborg Anemi Projekt (HAP) Uppföljningsprov Anna Andersson HAP Läk rsid Provtagningstid ÅÅÅÅ MM DD TT MM Sign. : Provet skall tas en vecka efter det att anemi behandling har justerats. Behandling har ändrats på följande sätt (registreras av läkare/sjuksköterska)- Ändringen infördes (Ifylles av patienten) ÅÅÅÅ MM DD TT MM : Sven Provtagningsinstruktion Björnsson 2012 Provhantering

47 HAP HAP HAP HAP HAP HAP HAP HAP HAP Provtagningsinstruktion Provtagning skall ske mellan kl 08:00 och 10:00 Prover som skall tas är 1 EDTA rör (Lila propp) 7 ml Använd respektive streckkods etikett på remissen på rören. Analyspaketet omfattar; B-Hb, Erc-MCH, B-ret och Rtc MCH Provhantering Prover som tas utanför Helsingborgslasarett skall skickas dit samma dag i vaderat kuvert tillsammans med remissen. I Helsingborg analyseras paketanalyser På EDTA röret. Infrysningstid för biobanken ÅÅÅÅ MM DD TT MM Sign. : EDTA Sven Björnsson 2012

48 Ny anemidiagnostik Terapiförsök Efter analys svaras aktuell sextant i Rtc- MCH/Hepcidindiagrammet Terapiförsök Rtc-MCH >28 1: Järn 2-3 B12 först Folat sedan Rtc-MCH <28 4-5: Järn Utvärdering Varje terapiförsök utvärderas som ökning av antal retikulocyter och stegring av retikulocythemoglobin