Anemiutredning. Järnbrist och järnbristanemi Norrl Läkemedelsdagarna jan 2013 Gunnar Birgegård

Transkript

1 Järnbrist och järnbristanemi Norrl Läkemedelsdagarna jan 2013 Gunnar Birgegård Anemiutredning Anemin karaktäriseras alltid med hjälp av Retikulocyter MCV 52-årig man, söker pga allmän trötthet. Hb 109 g/l, LPK u.a., TPK 450x10(9)/L, MCV 79 fl, retic 18x10(9)/L (0.8%) 1

2 Lågt MCV kan bara betyda en av två saker: Järnbegränsning i erytropoesen sedan minst 5-6 v Defekt globinbildning som vid thalassemi Absolut järnbrist (IDA) Misstänkt järnbristanemi konfirmeras med P-ferritin Subnormalt P-ferritin betyder alltid tomma järndepåer, d.v.s. anemi med lågt P-ferritin är alltid järnbristanemi. P-ferritin skiljer effektivare på järnbristanemi och annan anemi än något annat prov Retikulocytökning kning bevisar att hela kedjan ärr intakt: Anemi=hypoxi Epo Retik Intakta byggstenar: Fe, folat, B12 2

3 Utebliven retikulocytökning kning bevisar att någon del fallerar Epo-produktion? Märgsvikt? Märghämning? Anemi=hypoxi Epo Retik N Intakta byggstenar: Brister? Fe, folat, B12 Anemiutredning med utgångspunkt från n MCV Mikrocytär anemi Normocytär anemi Makrocytär anemi Retik Retik Retik,N Retik Retik,N Retik Thalassemi Absolut järnbrist Funktionell järnbrist Sekundär Funktionell järnbrist Primär märgsjukdom Hemolys MDS B12-brist Folatbrist Kombinerad brist MDS MDS Hemolys 52-årig man, söker pga allmän trötthet. Hb 109 g/l, LPK u.a., TPK 450x10(9)/L, MCV 79 fl, retic 18x10(9)/L (0.8%) Misstänkt järnbrist. S-ferritin 8 ug/l F-Hb x 3 neg. 3

4 Järnbristanemi Vad är det när vi inte kan påvisa blödning?? Hereditära ra mikrocytära ra anemier Fel i heme-syntesen Porfyrier Sideroblastanemier (Xlinked) Fel i globin-syntesen Thalassemier Hemoglobinopatier Fel i järnmetabolismen Hypotransferrinemi Aceruloplasminemi DMT1 disease Ferroportin disease Utredning av oförklarad järnbristanemi 300 patienter Medelålder 39 ± 18 y; 84% fertila kvinnor Celiaki 6% Autoimmun Atrofisk Gastrit 26% H. Pylori 19% HP-positiva 51% Hershko C, et al. Blood Cells Mol Dis. 2007;39:

5 Fynd hos 71 pat inremitterade för järnbristanemi Blödningsassocierade 41% Icke blödningsassocierade Atrofisk gastrit 27% Celiaki 6% Helicobakter P med kronisk gastrit 18% Inga GI-fynd 15% Annibale B 2001 PubMed jan 2013: Iron deficiency and Helicobacter pylori 291 arbeten det äldsta från 1990 (Zhu) 250 st efter år 2000 Milman et al, Danmark. N=2794 (Gastroenterology Aug;115(2):268-74) The risk for low ferritin levels (ferritin 30 µg/l) was significantly increased by 40% in H. pylori-infected subjects as compared to noninfected subjects (p<0.05) Parkinson et al., Alaska. N= 2080 (Clin Diagn Lab Immunol Nov;7(6):885-8) Overall 13% increased risk for low ferritin levels (ferritin < 12 µg/l) in H. pylori seropositive subjects (p<0.05) Xia, W et al, China. N=1037 (Br J Nutr Jul;108(2):357-62) Iron deficiency anemia group Ph+ in 46.9 % vs 28.1 % in the the non-anaemic group. 5

6 How does Hp affect iron absorption? Hp-pos IDA Corpus gastritis (90%) Hypochlorhydria Gastric Ph increase Reduced absorption of non-heme iron Annibale P, Dig Liver Dis. 2003;35(4): Vad händerh vid eradikeringsbehandling? 8 studier, N=800 Slutsatser: Eradikering ger snabbare ökning av järnförråden Eradikering ger snabbare ökning av Hb Re-infektion minskar effekten 6

7 HP eradication is indicated in iron deficiency with negative work-up -The Maastricht III consensus 2009 Mana F, Acta Gastroenterol Belg Jul-Sep;72(3):344 Sep;72(3): Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB (British Soc of Gastroenterology) Gut 2011;60(10): H. pylori infection should be sought for and treated in patients with unexplained iron deficiency anemia Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection Fock et al Så lyder doktrinen Autoimmun atrofisk gastrit (gastrin, parietalcells-ak) = Perniciös anemi/if-brist Men hur förklarar det autoimmun gastrit och mikrocytär anemi? Autoimmun atrofisk gastrit (gastrin, parietalcells-ak) Mikrocytära H. Pylori-ass Övriga Fe-brist Makrocytära perniciös anemi, B12-brist 7

8 160 pat med kron gastrit 83 järnbristanemi 48 normocytära 29 makrocytära Hershko 2006/2009 Chronic gastritis, n= Iron Deficiency Anemia 48 normocytic 29 macrocytic B12 Gastrin HP <20 y y y >61 y Hershko C Acta Haematol 2009;122: En ny hypotes H. Pylori-infektion Tidig manifestation Kronisk gastrit med achyli, järnbrist, mikrocytos H.Pylori dör ut pga achylin Kron autoimmun gastrit, B12-brist makrocytos Hershko C Acta Haematol 2009;122:

9 Utredningsförslag, rslag, screening Oförklarad järnbrist/mikrocytos: S-gastrin, pepsinogen, transglutaminas Parietalcells-ak Helicobakter-test Folat-B12 (kombinerad brist?) Hereditetsanamnes Celiaki Autoimmun kronisk gastrit HP+ eller - H. Pylori utan gastrit Hereditär mikrocytär aa 52-årig man, söker pga allmän trötthet. Hb 109 g/l, LPK u.a., TPK 450x10(9)/L, MCV 79 fl, retic 18x10(9)/L (0.8%) S-ferritin 8 ug/l F-Hb x 3 neg. Hp+ Kron autoimmun gastrit Anemiutredning med utgångspunkt från n MCV Mikrocytär anemi Normocytär anemi Makrocytär anemi Retik Retik Retik,N Retik Retik,N Retik Thalassemi Absolut järnbrist Kron gastrit HPinfektion Blödning Sekundär Funktionell järnbrist Primär märgsjukdom Hemolys MDS B12-brist Folatbrist Kombinerad brist MDS MDS Hemolys Funktionell järnbrist 9

10 52-årig man, söker pga allmän trötthet. Hb 109 g/l, LPK u.a., TPK 450x10(9)/L, MCV 79 fl, retic 18x10(9)/L (0.8%) S-ferritin 180 ug/l Mikrocytär anemi med dåligt retik-svar men goda järnförråd??? Järnet recirkulerar!! Benmärg 300 mg Plasma, 3 mg 30 mg/dag Rbk: ~2000 mg Makrofager Allt järn från RBC tas om hand av makrofager och återanvänds! In inflammation 2 Transferrin saturation decreases 30 mg/dag 3 RBC productionen reduced Macrophages Iron is locked in the macrophages. 1 S-ferritin increases. Andrews N, Blood 2008;112(2):

11 Inflammatory cytokines Functional iron deficiency, mechanism Hepcidin, Ferroportin Fe locked in macrophages Tsat reduced Erythroblasts starved of Fe Functional iron deficiency Andrews N, Blood 2008;112(2): Funktionell järnbristj Definition: brist på Fe i erythronet trots förekomst av Fe i förråden Diagnos av funktionell järnbrist Låg transferrinmättnad (<20%) Normalt eller högt S-ferritin MCV lågt eller normalt Tf-receptor förhöjd Andel hypokroma erythrocyter förhöjd CHr lågt Ret-B, Ret-He lågt 11

12 Behandling av funktionell järnbrist Intravenöst järn oberoende av S- ferritinnivå Peroralt järn fungerar dåligt Funktionell järnbrist (FID) vanligt vid Cancer IBD RA Systemsjukdom All inflammatorisk sjd Tsat < 20 S-ferritin normalt eller högt MCV lågt eller normalt -Kan man ha behandlingskrävande järnbrist utan anemi? 12

13 Fatigue Ett vanligt förekommande problem Fatigue är prevalent 14-33% av patienter i öppen vård Järnbrist är prevalent 6-33% hos unga kvinnor Radbruch 2003; Bates 1993; Cathebras 1992; Kroenke 1990; Krayenbühl 2011; Lyseng-Williamson 2009 PREFER evaluerade effekten av en dos i.v. järn dos vid oförklarad fatigue hos menstruerande friska kvinnor med järnbrist med Hb > 115 g/l. 294 kvinnor Randomiserd, placebokontrollerad, blindad studie 1:1 FCM (1,000 mg iron), n= days Placebo (250 ml saline), n=149 Hedenus Met al 2012 (EHA) Resultat Fatigue-symptom Total PFS improved significantly 7 days after iron treatment Hedenus M et al 2012 (EHA) 13

14 Andel patienter med 50 % reduktion of Fatigue Day 56 after treatment Hedenus M et al 2012 (EHA Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient adolescent girls Signifikant bättre inlärning av ord i järnbehandlad grupp Bruner AB, Lancet 1996; 348: Effect of iron supplementation on fatigue in nonanemic menstruating women with low ferritin: a randomized controlled trial 198 women aged years with fatigue. Ferritin <50 ug/l, Hb > 120 g/l 12 v PO järn 80 mgx1 Placebo Current and Past Psychological Scale (fatigue) Vaucher Dio, CMAJ, August 7, 2012, 184(11) 14

15 Effect of iron supplementation on fatigue in nonanemic menstruating women with low ferritin: a randomized controlled trial Resultat: mean score on the Current and Past Psychological Scale for fatigue decreased -by 47.7% in the iron group -by 28.8% in the placebo group Difference 18.9%, 95% CI 34.5 to 3.2; p = 0.02 Vaucher Dio, CMAJ, August 7, 2012, 184(11) Effect of iron supplementation on fatigue in nonanemic menstruating women with low ferritin: a randomized controlled trial Slutsats: Värt att pröva järnterapi vid oförklarad trötthet och låga ferritinvärden (<50 ug/l) Vaucher Dio, CMAJ, August 7, 2012, 184(11) Behandling av järnbristj Absolut (= vanlig ) järnbrist med anemi Peroralt Fe 100 mg x 2 standarddos Hb-ökningen bör vara 10g/L/vecka om frisk benmärg Om Hb-ökning uteblir efter 2 v, ifrågasätt Diagnos Compliance Hb- kontroll varannan vecka Dos 15

16 Problem med peroral järntillförselrsel Utebliven effekt Otillräcklig mängd Dålig compliance - biverkningar Viss intolerans för peroralt järn är mycket vanlig! Vanligast är då att pat minskar dosen och får för litet järn. Vid behandling av järnbristanemi: j Lågt MCV betyder alltid att järnj är begränsande. Acceptera aldrig att MCV förblir lågt! l Vid järnsubstitution följ alltid Hb MCV P-ferritin Parenteral järnbehandlingj När peroral dos är otillräcklig När biverkningar begränsar intaget När compliance brister Vid funktionell järnbrist Misstänksamheten mot IV järn från sköterskehåll beror på biverkningar av äldre preparat, fr a anafylaxi av högmolekylära dextranpreparat, som sedan länge är borta. 16

17 Parenteral Fe-behandling Venofer = järnsukros Engångsdos upp till 200 mg Ferinject = järncarboxymaltos Engångsdos upp till 1000 mg Monofer = järnpolymaltos Engångsdos upp till 20 mg/kg Ferumoxytol Europaregistrering, ännu ej tillgängligt här Parenteral järnbehandlingj Alla tre preparaten har Hög biotillgänglighet Få biverkningar Kan ges i primärvården Ett fjärde preparat finns också, som skiljer sig från övriga genom att vara dextranbaserat, om än med relativt låg molekylvikt. Nackdel: viss risk för anafylaktiska reaktioner Fördel: kan ges i.m. Cosmofer = järndextran Dos upp till >1000 mg/infusion Infusion 0.5 >4 tim Går också att ge i.m. Eftersom rädslan för parenteralt Fe till stor del beror på anafylaxireaktioner med tidigare befintliga dextranpreparat är det oerhört viktigt att undvika dessa reaktioner. Preparatet marknadsförs inte aktivt av företaget, som i stället marknadsför sitt nyare preparat Monofer 17

18 Tumregler för dosering av IV järn* En ökning i Hb på 10 g/l kräver: ~ 200 mg järn (kvinnor) ~ 250 mg järn (män) + järndepåer kräver vanligtvis ca mg till * Crichton et al. Iron therapy. with special emphasis on intravenous administration. 4th edition ISBN Praktiskt exempel,, IV behandling tillfällig llig järnbrist 200 mg IV varannan vecka tills Hb planar ut på normal nivå Ge därefter ytterligare mg för att fylla på depåerna. Alternativ: initial engångsdos 1000 mg, ny engångsdos 500 mg när Hb planat ut. Förslag, behandlingsalgoritm, järnbristanemij Pröva peroralt järnsulfat Hb bör stiga 7 10 g/l per vecka Kontrollera Hb efter 2 veckor Pat. tål inte peroralt järn Hb-ökning < 10g/L Behandla med i.v. järn till förråden är fyllda, d.v.s. Ferritin > 50 och TSAT > 20% Ompröva diagnosen Kontrollera S-ferritin och Tsat Undersök compliance Diagnosen verifierad Ingen/otillräcklig ferritinökning Diagnosen ifrågasatt Ny utredning 18

19 Anemiutredning några tips! a) Mikrocytos Onödigt ta B12 och folat b) Reticulocytos Brist kan uteslutas (undantag akut Fe-brist) c) 2 3 cellinjer drabbade Gör alltid sternalpunktion d) Uttalad anemi, Normalt MCV knappast ngn brist e) Järnbrist, trots i.v. järn - Misstänk blödning Sammanfattning Vid mikrocytär anemi/järnbrist utan påvisad blödning: Har pat en autoimmun gastrit? Är pat Hp-positiv? Är ferritin normalt/högt trots att Tsat och/eller MCV är låga? (funktionell järnbrist?) Är anemin hereditär? Sammanfattning II Funktionell järnbrist vanlig vid ca och inflamm sjd Funktionell järnbrist behandlas med parenteralt järn Vid behandling av IDA: nöj dig aldrig med lågt MCV eller partiell respons på Hb Efterforska compliance tillför mer järn Partiell intolerans för po järn vanlig Parenteral järnbehandling enkel och säker 19