REGIONALA MEDICINSKA RIKTLINJER UTREDNING OCH BEHANDLING VID VITAMIN B 12 OCH/ELLER FOLATBRIST

Transkript

1 REGIONALA MEDICINSKA RIKTLINJER UTREDNING OCH BEHANDLING VID VITAMIN B 12 OCH/ELLER FOLATBRIST Catharina Lewerin, Sektionen för Hematologi och Koagulation, SU Diagnostik och utredning av folatbrist S-homocystein (Hcy) som första led i utredningen Etiologisk diagnostik S-holotranscobalamin (S-holoTC) Folsyra 1mg Peroral tillförsel av B 12 Sätta ut B 12 vid tveksam diagnos 1

2 Hur vanligt är brist? B 12 brist hos ca 2% (Äldre män i Gbg; B 12 <140 pmol/l- 1.7%, 25.6% <258 pmol/l, HoloTC <19.6 pmol/l 3.1% Vegetarianer B 12 brist Pawlak et al Eur J Clin Nutr 2014 gravida 17-39% vuxna/äldre % Atrofisk gastrit -30% äldre Lewerin et al Atrophic gastritis and antibodies against Helicobacter pylori in the elderly. Scand J Gatroent. 2008;43: % Perniciös anemi 0.5% (2.5% to 12% Cabrera et al) Folatbrist 1-5% Kronisk atrofisk gastrit (90%) Ventrikelresektion/gastric bypass Obehandlad celiaki Bakteriell överväxt Veganism Vissa läkemedel (metformin, protonpumpshämmare) Binnikemask Lustgasnarkos B 12 upptag-aktiv process-krävs intakt magsäck (HCl, pepsin, IF) pankreas enzymer, normal terminala ileum 2

3 Makrocytär megaloblastisk anemi Glossit Neuropati Grav B 12 brist pga brist på intrinsic factor orsakad av svår atrofisk gastrit Resektion/sjukdom i tunntarm, celiaki (jejunum) intag gröna grönsaker Läkemedel (Metotrexat, antiepileptika, trimetoprim) Atrofisk gastrit celltillväxt (kronisk hemolys) B 12 brist Enzymdefekt (muterat MTHFR) 3

4 Makrocytär anemi Obs samtidig järnbrist (atrofisk gastrit, celiaki). Neurologiska symtom/demensutveckling Tungsveda, sprickor i mungiporna Infertilitet Hereditet för perniciös anemi Folatbrist åtföljs ofta av B 12 -brist, särskilt vid tunntarmsjukdom Enbart trötthet utan andra faktorer enligt ovan behöver inte utredas för B 12 -brist MCV kan vara falskt normalt mikrocytär normocytär makrocytär MCV mikro + makrocytär = falskt normalt MCV 4

5 P/S-folat? S-Hcy? S-B12? S-MMA? B-folat? S-pepsinogen? S-gastrin? S-Holotranscobalamin? S-Transglutaminas AK? Gastroskopi? Metylmalonyl CoA (mitochondria) L-metylmalonylCoA adenosyl-b 12 mutase succinyl-coa D-metylmalonylCoA Metylmalonic acid (MMA) High MMA: B 12 -deficiency Renal impairment Gut flora propionic acid Pregnancy 5

6 B 12 -folate-b 6 -dependent reactions erythroblast Methionine metabolism Methionine synthetase 5,10-metylenetetrahydrofolatereductase plasma Cystathion betasynthetase High homocysteine Vitamin deficiency B 12, Folate, B 6 Renal impairment Enzyme defects Referensområdet varierar ( pmol/l) Påverkas inte av njurfunktionen <125 pmol/l stor sannolikhet brist Ovanligt med brist om >250 pmol/l Gråzon pmol/l, kan vara förenligt med brist MMA för att påvisa ev. intracellulär B 12 brist 6

7 Känslig markör för intracellulär kobalaminbrist MMA <0,35 μmol/l- låg sannolikhet för B 12 -brist MMA >0,75 μmol/l- mycket stor är sannolikheten för brist Nedsatt njurfunktion och graviditet höjer MMA måttligt Låg koncentration utesluter brist på B 12 /folat/b 6 Stiger vid nedsatt njurfunktion-ssk äldre Mutation i genen för MTHFR- 8% har S-Hcy brist på B 12, funktionell folatbrist kan föreligga Glomerular filtration rate as measured by serum cystatin C is an important determinant of plasma homocysteine and serum methylmalonic acid in the elderly. Lewerin et al J Intern Med 2007 Jan;261(1):

8 Cobalamin [vitamin B-12] and its binding proteins in human plasma. Nexo E, and Hoffmann-Lücke E Am J Clin Nutr 2011;94:359S-365S 2011 by American Society for Nutrition Referensintervall pmol/l Kemiluminiscens Mäter biologiskt tillgängligt B 12 (andelen B 12 bundet till TC II) Känsligare test för B 12 -brist Rekommenderas bland annat vid graviditet för påvisande av ev. B 12 -brist Påverkas inte av njurfunktionen Lewerin et al; Holo-TC is not, in contrast to thcy, influenced by decreased renal function Holotranscobalamin is not influenced by decreased renal function in elderly men; The MrOS Sweden study Ann Clin Biochem

9 Utveckling av B 12 -brist Total B 12 Ökade Hcy MMA Kliniska symptom HoloTC Irreversibla symptom År 9

10 Referensintervallen varierar, ofta 5-30 nmol/l Folatbrist föreligger om <5 nmol/l Funktionell brist kan föreligga vid 5-15 nmol/l Vid B 12 -brist blir S-folat högt, normaliseras efter ett par veckors B 12 -behandling 10

11 S-Pepsinogen Lågt värde <25μg/l - känslig markör för atrofi av magsäckens corpusdel och således för B 12 - malabsorption Stiger vid nedsatt njurfunktion S-Gastrin Gastrin bildas i antrum ventriculi, stiger vid achlorhydri /corpusatrofi >75 pmol/l - känslig markör för antrumsparande atrofisk gastrit och därmed för B 12 -malabsorption Ökar vid behandling med protonpumpshämmare samt nedsatt njurfunktion S-Transglutaminas-antikroppar B 12 - och/eller folatbrist kan förekomma vid celiaki Negativa transglutaminas-antikroppar utesluter med stor sannolikhet celiaki Vid positiva transglutaminas-antikroppar gastroskopi 11

12 Utförs då etiologisk diagnostik är avgörande för fortsatt handläggning Biopsier för att utesluta atrofisk gastrit, celiaki, eller annan ovanlig sjukdom. Atrofisk gastrit är kopplad till ökad risk för ventrikelcancer Svar från gastroskopin ska även innehålla tolkningen av PAD och förslag till lämplig uppföljning Normal graviditet innebär fysiologisk sänkning av S-B 12 och måttlig höjning av S-MMA samt lägre S- Hcy. Vid graviditet rekommenderas istället kontroll av holotc för att utesluta brist Autoimmuna sjukdomar (thyreoidea, diabetes typ 1, vitiligo) år i viss mån är hereditära och innebär ökad risk för autoimmun atrofisk gastrit 12

13 Vid konstaterad B 12 -brist; kontrollera alltid järnnstatus (40% av patienter med B 12 -brist har samtidig järnbrist) Observera att B 12 brist-anemi leder till en omfördelning av järn med relativ ökning av S-Fe, S- Ferritin och depåjärn En patient med normalvärden för S-Fe, transferrinmättnad, S-Ferritin och MCV kan därför mycket väl kan ha järnbrist, avslöjas efter 1-2 veckors behandling med B 12, eftersom järn snabbt mobiliseras av B 12 -behandlingen Något nytt? 13

14 Recept på 230 mg rå lever till patient med perniciös anemi utfärdat 1836 Konstfel att behandla enbart förhöjt S-MMA eller S-Hcy Vid nyupptäckt brist: 2mgx2 po i en månad Parenteral tillförsel endast vid otillfredsställande behandlingseffekt av peroral dosering. Efter stora tarmresektioner/crohns sjukdom Obs- B 12 - injektioner ev. positiva subjektiva effekter utan relation till brist och kan vid korta intervall orsaka störningar i transkobalamin Rekommenderade underhållsdosen av B 12 är 1mg/dag p.o 14

15 När diff.diagnosen viktig; en vitamin i taget (börja med B 12 ); om ej respons, komplettera med folsyra och därefter B 6. Snabbt sjunkande S-Fe och transferrinmättnad, ökning av Hb efter 1-2 veckor och sjunkande MCV efter längre tid illustrerar ett hematologiskt svar Sjunkande S-Hcy eller S-MMA bevisar inte brist, (sjunker hos alla) Om man t.ex. ger B 12 till en obehandlad folatbrist kan däremot Hcy stiga. Hudproblem (acne) kan förekomma vid behandling med konventionellt B 12. Då kan apotekstillverkat metylkobalamin (Mekobalamin) vara ett (dyrbart) alternativ. CONCLUSION: Homocysteine lowering by using B vitamins had no significant effect on individual cognitive domains or global cognitive function or on cognitive aging Am J Clin Nutr 2014 Jun 25;100(2):

16 Om behandling med B 12 påbörjats utan adekvat diagnostik (t.ex. enbart förhöjt S-Hcy eller S-MMA) bör diagnosen B 12 -brist ifrågasättas Om etiologisk diagnostik saknas; S-pepsinogen och S- gastrin (atrofisk gastrit läker aldrig ut) alternativt S- transglutaminasantikroppar /gastroduodenoskopi Överväg att sätta ut B 12 -beh. om säker brist- eller etiologisk diagnos saknas. Följ med halvårskontroller av S-B 12 och S-Hcy. En del B 12 -behandlade patienter utvecklar inte brist förrän 5 år efter utsatt behandling Vid celiaki; gastroskopi i regel efter ett års behandling med glutenfri kost, om normala villi kan B 12 sättas ut Vid konstaterad brist på folsyra är 5 mg/dag i c:a 2 v den rekommenderade behandlingsdosen följt av en underhållsdos på max 1mg. 16

17 Folsyra 400 µg/dag profylaktiskt (minska risken för ryggmärgsbråck hos fostret) tom v12 (organutveckling är färdig) Härefter folatrik kost Riskgrupp, t.ex tidigare barn med ryggmärgsbråck eller har epilepsi, 5 mg folsyra/dag tom v 12 Flerbörd 5mg folsyra/dag under hela grav. Konstaterad brist +grav; 5mg/dagl Hemolytisk anemi/hemoglobinopati+gravid; 1mg/dagl Kliniska bristtecken tar 3 månader (Hb, MCV, slemhinnor, infertilitet) att restituera Förbättring av neurologiska symtom sker långsamt (6-12 månader). Uttalade och långvariga neurologiska bortfallssymtom före behandling visar sig ofta vara irreversibla Effekten av insatt behandling; årlig kontroll av Hb, MCV, järnstatus, S-Hcy och vikt Hos metforminbehandlade patienter rekommenderas kontroll av S-B 12 /Hcy vartannat år (se RMR Diabetes typ 2) 17

18 B 12 och/eller folat brist bör utredas och handläggas inom primärvården Vid misstanke om aktiv bakomliggande sjukdom, eller vid kombinationer av brist på B 12, järn eller folat remitteras patienten vid behov till lämplig specialist (t.ex. gastroenterolog, hematolog) Obs atrofisk gastrit medför en ökad risk för cancer i magsäcken Vid oklara utredningsresultat bör kontakt tas med hematolog alt labläkare Normalt S-homocystein (Hcy) utesluter brist på vitamin B 12, B 6 och folat Etiologisk diagnos eftersträvas alltid vid påvisad B 12 /folatbrist Flera samverkande orsaksfaktorer kan föreligga hos samma individ Vid oklarhet om det föreligger brist på B 12, folat eller bådadera, så ger behandling med en vitamin i taget diagnostisk information Behandling ges alltid peroralt. Parenteral B 12 -tillförsel aktualiseras endast vid otillfredsställande effekt av peroral behandling t.ex. efter tarmresektion Folsyra 1 mg dagligen är rekommenderad underhållsbehandling vid kronisk folatbrist Profylax med 400µg folsyra rekommenderas till alla kvinnor som planerar graviditet för att minska risken för ryggmärgsbråck hos fostret 18

19 Kostnader B 12 Holotranskobalamin Homocystein Metylmalonsyra 140 SEK 147 SEK 189 SEK 455 SEK Catharina Lewerin Herman Nilsson-Ehle Antal Bajor Maria Bullarbo Stefan Jacobsson Per-Erik Lygner Dick Stockelberg 19