Information från. Läkemedelsverket

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 21 nummer 4 juni/juli 2010 sid 4 Bred inspektionsverksamhet på Läkemedelsverket I detta nummer berättar vi om delar av den tillsyn och inspektionsverksamhet som bedrivs på Läkemedelsverket. Du kan bland annat läsa om vårt arbete mot olaglig läkemedelshantering, hur vi arbetar med klassificeringsfrågor och vår tillsyn över läkemedelsreklam. sid 9 Tillslag mot svenska nätapotek Beslagtagna produkter efter ett internationellt tillslag mot nätapotek i november 2009 visade sig innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser eller kraftfulla läkemedel som inte lämpar sig för egenvård. sid 11 Biverkningar av influensavaccin sammanställda Läkemedelsverket har sammanställt de misstänkta biverkningar som rapporterats in för influensavaccinet Pandemrix. Sammantaget bedöms säkerheten för vaccinet vara betryggande. sid 13 Möte om hållbar utveckling för läkemedel i Washington Läkemedelsverket och svenska ambassaden i Washington arrangerade den 4 maj ett rundabordssamtal på temat hållbar utveckling för läkemedel. sid 12 Läkemedelsverket får nytt uppdrag Läkemedelsverket breddar nu sitt nationella samhällsansvar genom att bilda ett centrum för bättre läkemedelsanvändning. sid 14 Nya läkemedel sid 31 TLV informerar Multaq (dronedaron) Prolia (denosumab) Victoza (liraglutid) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet I den här ledaren blir det inte så mycket medicinsk information. Istället blir det desto mer från vår omvärld och vad vi gör för att utföra våra olika och nya uppdrag, från godkännande till tillsyn och uppföljning. Apoteksomregleringen gav oss ett nytt verksamhetsområde. Från en intensiv period när de första apoteken skulle godkännas, har fokus nu flyttat över till den receptfria delen av marknaden. Här behövs inga tillstånd, en anmälan till Läkemedelsverket räcker. Läkemedelsverket meddelar kommunerna som i sin tur ska utöva kontrollen, men som övergripande tillsynsansvarig stödjer Läkemedelsverket kommunerna med information om regelverk och utbildning. Många kommuner har ännu inte hunnit organisera resurser för sitt nya kontrolluppdrag. Och under tiden provas det olika sätt att exponera och sälja de nya varorna. Försäljningen har också ökat märkbart det senaste halvåret. Det finns inga helt ofarliga läkemedel, även om de är receptfria och säljs i vanlig handel. Förväxling och feldosering är vanligt. Det är därför viktigt att behålla respekten för läkemedel, även nu när de är betydligt mer tillgängliga än de varit tidigare. I Giftinformationscentralens (GIC) årsrapport från 2009 konstateras att cirka vuxna personer läggs in på sjukhus varje år på grund av förgiftning och majoriteten av dessa fall är förgiftningar med läkemedel. Vi följer noga utvecklingen av den receptfria försäljningen och ser just nu över bland annat hur vi kan öka insatserna för att stödja kommunerna i deras kontrollarbete. Efter sommaren startar vi Sveriges nya centrum för bättre läkemedelsanvändning. Felaktig läkemedelsbehandling är ju som bekant en av de vanligaste anledningarna till att patienter skadas i vården. Landstingens nota för detta är hög. Den 26 maj i år sade riksdagen ja till regeringens proposition om att bilda ett centrum för bättre läkemedelsanvändning. Tio FoU-tjänster från Apoteket AB förs över till Läkemedelsverket och ett Råd för bättre läkemedelsanvändning med undertecknad som ordförande, bildas för att koordinera insatserna inom detta område. Detta innebär att vi får uppdraget att samordna uppföljningarna av effekterna av läkemedel. Det tas många initiativ inom området, men ingen samlar ihop dem, ser helheten och talar om vad vi behöver titta närmare på. Medicinering till äldre och barn kan bli sådana frågor av central betydelse. Äldre tar ofta många olika läkemedel men genom åldrandet ändras förutsättningarna. När det gäller barn är medicinerna ofta inte testade på dem och här behöver vi naturligtvis veta mer om effekterna. Jämlik behandling oavsett kön, etniskt ursprung eller utbildning kan också bli en viktig fråga. Det här innebär en ny och bredare roll för oss i Sverige. Vårt gedigna arbete för godkännande av läkemedel inom EU kompletteras nu med uppföljningar på hemmaplan. Med detta kommer vi att framöver ta en tydligare nationell position och bli synligare både mot vården, patienter och allmänhet. Vi ser fram emot att möta er alla och era patienter i detta angelägna arbete för en bättre läkemedelsanvändning. Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Vetenskaplig information, Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 4:2010

3 Innehåll Observanda Läkemedelsverkets inspektioner blir allt mer riskbaserade... 4 Tillsynen av läkemedelsreklam ökar... 5 Helhetsbedömning när Läkemedelsverket klassificerar produkter... 6 Olaglig läkemedelshantering ett ökande problem... 7 Tillslag mot svenska nätapotek odeklarerade läkemedelssubstanser hittade vid analys... 9 Programvara kan vara medicinteknisk produkt Biverkningsrapporter för Pandemrix sammanställda Läkemedelsverket bildar centrum för bättre läkemedelsanvändning Errata Behandling med plasma Läkemedelsverket bjöd in till möte om hållbar utveckling för läkemedel i Washington Behandling av huvudlöss ny rekommendation i augusti Läkemedelsmonografier Multaq (dronedaron) Prolia (denosumab) Victoza (liraglutid) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Biverkningsblanketter Biverkningsblankett, djur Biverkningsblankett Vad skall rapporteras? Anmälan/rapport Medicinteknisk avvikelse Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer Information från Läkemedelsverket 4:2010 3

4 observanda Läkemedelsverkets inspektioner blir allt mer riskbaserade Från rena fysiska inspektioner ute på fältet till mer riskbaserade tillsynsinsatser. Läkemedelsverkets inspektionsenhet har utvecklats genom åren och bedriver idag en omfattande tillsynsverksamhet både när det gäller industrin, sjukvården och handeln med läkemedel. Det sistnämnda tillsynsområdet har blivit allt större det senaste året inte minst på grund av den omreglerade apoteksmarknaden som krävt en helt ny struktur för tillsynen av apoteks- och detaljhandeln. Inspektionsenheten är en del av Läkemedelsverkets operationella tillsyn. Enheten är uppdelad i tre grupperingar: Industri, Laboratorier & Partihandel, Sjukvård & Detaljhandel samt Olaga & Klassificering. Totalt arbetar för närvarande 35 personer inom enheten som bedriver en omfattande tillsynsverksamhet både nationellt och internationellt. Historiskt sett var fysiska inspektioner på fältet det arbetssätt som Läkemedelsverket bedrev tillsyn på gentemot olika aktörer på marknaden, inklusive läkemedelshantering inom sjukvården. Den fortsatta utvecklingen har inneburit ett alltmer riskbaserat tillvägagångssätt. En riskkategorisering görs både när inspektionsinsatser planeras och efter genomförd tillsyn för att bedöma när en förnyad tillsyn behöver göras. Riskkategoriseringen görs i enlighet med ICH (International Conference of Harmonisation) Q9, Quality Risk Management. Detta arbetssätt har de senaste två åren använts allt mer inom de europeiska läkemedelsmyndigheterna för att därigenom bättre utnyttja interna resurser. Normal tillsyn för läkemedelshantering är en kombination av regelbunden kalenderstyrd tillsyn och en beredskap att kunna genomföra förebyggande eller tematisk tillsyn baserat på till exempel signaler om kvalitetsbrister. Inspektionsområden Förutom att inspektera tillverkning, hantering och handel med läkemedel, kontrollerar Läkemedelsverkets inspektörer att kliniska prövningar sker på ett etiskt och vetenskapligt tillförlitligt sätt, det vill säga enligt GCP (good clinical practice). Inom detta område har Läkemedelsverket även genomfört riktad tillsyn som har fokuserat på sårbara grupper, till exempel barn, dementa och medvetslösa, samt first-in-man - studier. För tillverkning av kliniskt prövningsmaterial gäller samma regler som vid tillverkning av registrerade läkemedel. Inspektion av djurexperimentella studier, så kallade GLP-laboratorier (good laboratory practice), har de senaste åren kompletterats med tillsyn riktad mot traditionell analysverksamhet hos kemiska/mikrobiologiska laboratorier. Vad gäller tillsynen av mänskliga vävnader och celler, sker denna i ett samarbete med Socialstyrelsen då båda myndigheterna har tillsyn över denna verksamhet. Ett annat område där både Läkemedelsverket och Socialstyrelsen samarbetar är tillsyn av blodcentraler. Övriga inspektionsområden inom sjukvården inkluderar exempelvis dialysenheter, radiofarmacevtisk tillverkning samt sjukhusapotek. Läkemedelsverkets expertis internationellt efterfrågad Internationellt efterfrågas Inspektionens experter av bland annat EMA (europeiska läkemedelsmyndigheten) och WHO avseende GCP (good manufacturing practice) -inspektioner samt GMP-inspektioner för substanstillverkare samt läkemedelstillverkning som sker utanför Europa. Efterfrågan är betydligt större än vad Läkemedelsverket kan tillmötesgå. På initiativ av Kommissionen har en översyn över hela distributionskedjan påbörjats. I detta arbete fokuseras även på GDP (good distribution practice) för att säkra hur läkemedel transporteras och lagerhålls inom Europa. Till detta kommer även ett arbete som ska ytterligare säkra import av aktiva läkemedelssubstanser/råvaror som används inom läkemedelstillverkning. Dessa substanser tillverkas främst utanför Europa i exempelvis Indien och Kina. Den stora utmaningen ligger i att säkerställa produktionskvaliteten av dessa substanser/råvaror. Viss verksamhet inom Läkemedelsverkets tillsynsområden innebär också att Läkemedelsverket utfärdar tillstånd för denna typ av verksamhet, till exempel tillverkningstillstånd, partihandelstillstånd eller tillstånd att driva öppenvårdsapotek. I samband med inspektioner hos tillverkare utfärdas även ett certifikat som kan användas som information till andra läkemedelsmyndigheter. Apoteksomregleringen Sedan 2009 har Läkemedelsverket lagt ned ett omfattande arbete på de förändringar som omregleringen av den svenska apoteksmarknaden inneburit. Nya lagar och föreskrifter för reglering av till exempel vem som får äga respektive bedriva öppenvårdsapotek och hur sådan verksamhet ska bedrivas har tagits fram. För att få driva ett öppenvårdsapotek krävs ett tillstånd från Läkemedelsverket. Det statligt ägda Apoteket AB har sålt cirka 65 % av sina tidigare apotek till nya aktörer och därutöver har det till dags dato skett cirka 75 nyetableringar av apotek i Sverige. Parallellt med denna process har även vissa receptfria läkemedel kunnat säljas i dagligvaruhandeln sedan den 1 november Den som bedriver sådan handel måste anmäla sin verksamhet till Läkemedelsverket innan försäljningen påbörjas och följa regelverket om handel med vissa receptfria läkemedel. För närvarande finns cirka anmälda återförsäljare av vissa receptfria läkemedel utanför apotek. Förändringsprocessen inom apoteksområdet innebär behov av en ny struktur för tillsynen av samtliga aktörer inom apoteks- och detaljhandelsområdet, likaså nya system och rutiner för hantering av reklamationer och indragningar. 4 Information från Läkemedelsverket 4:2010

5 observanda Det tidigare apoteksmonopolet har inneburit en god insyn i hur distributionen i de olika leden gått till. Med fri etableringsrätt har nya aktörer tillkommit på marknaden vilket ställer nya krav på utformningen av en modern tillsyn från Läkemedelsverkets sida. Läs mer om Inspektionsenhetens arbete i följande artiklar som handlar om olagliga läkemedel, klassificeringsfrågor och tillsynen över läkemedelsreklam. Tillsynen av läkemedelsreklam ökar Läkemedelsreklam har länge varit vardag för läkare och annan vårdpersonal. Men allt mer reklam vänder sig även direkt till patienter och allmänheten, i synnerhet nu efter apoteksomregleringen. Att marknadsföra läkemedel omgärdas av en mängd regler och år 2006 blev reglerna än mer omfattande i samband med att läkemedelslagen ändrades. Samtidigt utökades även Läkemedelsverkets tillsynsansvar till att omfatta läkemedelsreklam i samtliga medier, även radio och TV. Det främsta syftet med reglerna är att motverka överkonsumtion och felanvändning och att värna folkhälsan. Den 1 juli 2009 trädde Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:6) om marknadsföring av humanläkemedel ikraft. Syftet var att göra den svenska regleringen av marknadsföring av läkemedel klarare, tydligare och mer preciserad. Detta var viktigt inte minst mot bakgrund av att marknaden öppnats för flera aktörer inom detaljhandel med vissa receptfria läkemedel och nya apotek. I föreskriften definieras marknadsföring som varje form av information vid uppsökande försäljning, lokala reklamkampanjer eller förmånserbjudanden som syftar till att främja förskrivning, leverans, försäljning eller konsumtion av läkemedel. Läkemedelsverkets tillsyn Läkemedelsverkets inspektionsenhet ansvarar för verkets tillsyn över marknadsföring av läkemedel. Enheten granskar läkemedelsreklam men får även in anmälningar från såväl allmänhet som företag och sjukvården. Läkemedelsverket kan begära att få ta del av handlingar och upplysningar som behövs för tillsynen, till exempel kopior på broschyrer, reklamfilmer, ljudfiler med radioreklam och så vidare. Företaget kontaktas vanligtvis per brev och med hänvisning till aktuell lagstiftning motiveras vad som anses vara en överträdelse. Vid behov kan Läkemedelsverket meddela förelägganden och förbud vid vite. Vanligt med avsteg från godkänd indikation Sedan maj 2006 har Läkemedelsverket bevakat reklam i samtliga medier (radio, TV, Internet, dagspress, veckopress och facktidskrifter). Mer än 300 ärenden har hanterats varav ett 40-tal har resulterat i ett föreläggande. Den vanligaste överträdelsen är att avsteg görs från den indikation som finns för läkemedlet i produktresumén. Vid marknadsföring riktad till allmänheten är det även vanligt att det inte klart framgår att en produkt är ett läkemedel. Alltför ofta uppfylls inte heller kravet på att all läkemedelsreklam som riktas till allmänheten ska innehålla minst de upplysningar som är nödvändiga för att läkemedlet ska användas på ett korrekt sätt samt en uttrycklig och lätt läsbar uppmaning att noga ta del av informationen på bipacksedeln eller, i tillämpliga fall, den yttre förpackningen. Nya aktörer testar gränserna Omregleringen av apoteksmarknaden och möjligheten att sälja vissa receptfria läkemedel i detaljhandeln har delvis förändrat Läkemedelsverkets tillsynsarbete. Traditionellt har läkemedelsreklam huvudsakligen utgått från läkemedelsindustrin, där man sedan år tillbaka har ett omfattande egenåtgärdssystem för att upprätthålla en hög säkerhet och trovärdighet. Nu har det tillkommit tusentals nya aktörer på marknaden inklusive reklambyråer och alla är ännu inte fullt ut införstådda med det strikta regelverk som omger marknadsföring av läkemedel. Gränser testas när det handlar om att locka till sig nya kunder. Det kommer in många frågor från detaljhandeln om hur man får marknadsföra läkemedel, kundklubbar, mängdrabatter och andra typer av erbjudanden. Även medias intresse för Läkemedelsverkets marknadsföringsärenden har ökat. För att sprida information om marknadsföringsreglerna och om hur Läkemedelsverket arbetar med tillsynen deltar vi flitigt i möten och på mässor men även i debatter i radio och TV. Det kan vara bra att känna till att Läkemedelsverket inte ger förhandsbesked angående annonskampanjer eller marknadsföringsaktiviteter. Istället görs en bedömning i efterhand av varje enskilt fall efter inkommen anmälan eller av Läkemedelsverket på eget initiativ. Till grund för det svenska regelverket om marknadsföring av läkemedel ligger Humanläkemedelsdirektivet (EU-direktivet 2001/83/EG). Andra exempel på regleringar är EU-förordningen 2006/2004, om konsumentskyddssamarbete, marknadsföringslagen och radiooch TV-lagen. Lagar och föreskrifter hittar du på Information från Läkemedelsverket 4:2010 5

6 observanda Helhetsbedömning när Läkemedelsverket klassificerar produkter På Läkemedelsverkets inspektionsenhet är klassificeringsfrågorna centrala. Dagligen görs bedömningar huruvida en produkt ska klassificeras som ett läkemedel eller inte, och gränsdragningarna mot exempelvis livsmedel, medicintekniska produkter och kosmetika är ständigt aktuella. Klassificeringsfrågan är grundläggande för vilka krav som ska ställas på en produkt och för att avgöra om ett visst ärende ska hanteras av Läkemedelsverket eller inte. Ibland är det ett företag som behöver hjälp med att utreda vilket regelverk som gäller för den produkt de vill börja tillverka eller importera. Ibland är det privatpersoner som undrar vad de köpt för slags preparat utomlands eller på nätet. Men oavsett ingång till ärendet är det läkemedelslagens definition av läkemedel som ligger till grund för den klassificeringsbedömning som görs av Läkemedelsverket. EU-domstolens praxis beaktas vid bedömningen. Även vissa andra produkter som inte omfattas av läkemedelslagens definition kan omfattas av läkemedelslagen med stöd av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:9). (Se faktaruta nedan.) Medicinska påståenden räcker Vid klassificeringen gör Läkemedelsverket en helhetsbedömning av produkten, där alla produktens egenskaper tas i beaktande. En produkt kan klassificeras som ett läkemedel antingen utifrån innehåll och verkningsmekanism eller utifrån de påståenden, uttryckliga och underförstådda, som säljaren gör om produkten. Det räcker alltså att en säljare gör medicinska påståenden om en produkt för att den ska betraktas som ett läkemedel, oavsett vad produkten innehåller. Medicinska påståenden kan till exempel vara påståenden om att produkten lindrar värk, kan användas mot eksem, mot impotens, mot magbesvär eller som stärkande för immunförsvaret. Men det kan även vara grövre medicinska påståenden såsom att en produkt kan behandla olika former av hjärt-kärlsjukdomar eller cancer. Även bilder eller indirekta påståenden av säljaren som syftar till att konsumenten uppfattar produkten som ett läkemedel, tas med i bedömningen. Konsumenter ska skyddas från overksamma produkter Anledningen till att en produkt kan klassificeras som läkemedel även utifrån enbart medicinska påståenden är att konsumenter ska skyddas från overksamma produkter. Det är viktigt att konsumenter söker hjälp för sina hälsoproblem för att få adekvat behandling istället för att använda sig av produkter som inte har den effekt de påstås ha. Gränsdragningen ibland svår Men en klassificeringsbedömning är inte alltid helt självklar. Ibland kan det till exempel vara svårt att fastställa en produkts verkningsmekanism och om den är att betrakta som ett läkemedel, en medicinteknisk produkt eller kanske ett livsmedel. Läkemedelsdefinitionen är harmoniserad inom EU, men bedömningen av om en produkt klassificeras som läkemedel eller inte görs nationellt. Läkemedelsverkets bedömning stämmer därför inte alltid överens med andra EU-länders bedömningar. Två exempel på detta är glukosamin och melatonin produkter som innehåller dessa substanser klassificeras ofta som läkemedel i Sverige medan de i många andra länder får säljas som kosttillskott. Samarbete med andra myndigheter Eftersom gränsdragningarna mot andra närliggande produktkategorier som till exempel kosmetiska och hygieniska produkter, medicintekniska produkter, livsmedel, biocider, foder och tobaksprodukter ständigt är aktuella har Läkemedelsverket tät kontakt med andra myndigheter, till exempel Livsmedelsverket. Läkemedelsverket har också ett nära samarbete med Tullverket, polismyndigheter och med läkemedelsmyndigheter i andra länder när det gäller dessa frågor. Så definieras läkemedel Med läkemedel avses enligt 1 läkemedelslagen (1992:859) varje substans eller kombination av substanser 1. som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur, eller 2. som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos. Denna definition är grunden när Läkemedelsverket bedömer om en produkt ska klassificeras som ett läkemedel eller inte. EU-domstolens praxis beaktas också vid bedömningen. Även vissa andra produkter som inte omfattas av läkemedelslagens definition kan omfattas av läkemedelslagen med stöd av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:9) om tillämpning av läkemedelslagen på vissa varor som i fråga om egenskaper eller användning står nära läkemedel, till exempel p-piller, vissa potensmedel och vissa typer av bantningspreparat. 6 Information från Läkemedelsverket 4:2010

7 observanda Olaglig läkemedelshantering ett ökande problem Det är nu över tio år sedan som Läkemedelsverket för första gången varnade för att köpa olagliga läkemedel via Internet. Sedan dess har handeln ökat lavinartat och Läkemedelsverkets arbete med att motverka förfalskade läkemedel, ingripa mot olaglig handel och informera konsumenterna om riskerna har blivit allt mer påtagligt. I hela Europa syns en klar trend till ökad olaglig hantering och försäljning av läkemedel. Och det är inte längre enbart potensmedel och bantningspreparat som förfalskas utan allt fler högprisläkemedel och livräddande läkemedel hittas på den illegala marknaden. Enligt WHO kommer det globala marknadsvärdet av förfalskade läkemedel att uppnå 75 miljarder USD år 2010, vilket är en ökning på mer än 90 % från år Enligt samma källa beräknas förfalskade läkemedel utgöra 1 10 % av den globala världsmarknaden. Det är även tydligt att internethandeln med läkemedel ökar, både den lagliga och olagliga. Enligt en europeisk rapport från 2008 är 96 % av apoteken på Internet olagliga och säljer falska och farliga läkemedel (European Alliance for Access to Safe Medicines, 2008). Det finns många oseriösa aktörer på Internet som vänder sig till svenska konsumenter och det gäller att vara uppmärksam på hur den olagliga marknaden kommer att påverkas av den omreglerade apoteksmarknaden i Sverige. Läkemedelsverket analyserar och agerar Sedan 2006 har Läkemedelsverket gjort ett tjugotal polisanmälningar mot olagliga svenska Internetapotek, varav hittills en har lett till fällande dom med påföljden böter. Många av de övriga fallen är ännu inte avgjorda. Läkemedelsverkets samarbete med polis- och åklagarmyndigheter har också lett till att läkemedelslagstiftningen i högre grad tillämpas i brottsutredningar. I januari 2008 dömde Mölndals tingsrätt en man till fängelsestraff för försäljning av stora mängder förfalskade läkemedel över Internet. Domen är en viktig signal om att samhället ser allvarligt på den här typen av brott. Under 2007, i ett samarbetsprojekt mellan Läkemedelsverket och Livsmedelsverket, analyserade Läkemedelsverkets laboratorium 34 olika bantningsmedel inköpta på Internet. Hälften av preparaten visade sig innehålla olagliga och farliga innehållsämnen, som exempelvis efedrin. De olagliga preparaten polisanmäldes och undersökningen uppmärksammades i massmedia. Under 2008 gjorde vi även en omfattande laboratorieanalys av potensmedel inköpta via Internet. Resultaten visade att tio av de 30 produkterna innehöll någon form av läkemedelssubstans trots att det i innehållsdeklarationen i de flesta fall stod att produkterna endast innehöll örter av olika slag. Sildenafil, tadalafil och en modifierad variant av vardenafil hittades i preparaten. En del av preparaten innehöll därtill nästan fyra gånger så mycket aktiv substans som i de registrerade läkemedlen, och med rekommenderad dosering kunde användaren komma upp i dygnsdoser som var närmare åtta gånger högre än normaldosen. Även globala tillslag Läkemedelsverket har även varit delaktiga i globala insatser mot olaglig läkemedelshantering. I november 2009 gjorde svensk polis, tillsammans med andra länders polismyndigheter, ett gemensamt tillslag mot vissa nätapotek. Operationen fokuserade på personer som ligger bakom internetsidor vilka illegalt säljer och levererar läkemedel. Rikskriminalpolisen, Internationella åklagarkammaren och Läkemedelsverket samordnade tillslagen som genomfördes tillsammans med Stockholmspolisen. Totalt i världen greps 22 personer under operationen. I Sverige anhölls fem personer. 751 webbsidor där det såldes läkemedel illegalt identifierades, varav 72 stängdes ned. Läkemedelsverket har analyserat de beslagtagna produkterna. Mer om detta kan du läsa i artikel på sidan 9. Viktigt informera konsumenterna Att informera om den olagliga läkemedelshandeln och vilka risker den kan medföra är en viktig uppgift för Läkemedelsverket. Vi svarar på generella frågor kring olagliga läkemedel och varnar för specifika produkter vi fått kännedom om. Den primära informationskanalen är Läkemedelsverkets webbplats. De varningar vi går ut med här citeras ofta i media och leder till reaktioner hos konsumenterna som då ofta hör av sig till Läkemedelsverket. Även seminarier och direkt kontakt med konsumenter och företag är viktiga vägar att nå ut. Under 2008 genomförde Läkemedelsverket den massiva mediekampanjen Crime Medicine för att informera om riskerna med att köpa olagliga läkemedel på Internet. Förutom tidningsannonserna gick kampanjen ut via TV-reklam och annonser på webbplatser, som alla hänvisade till www. crimemedicine.com. Kampanjen fick ett stort genomslag i media och blev flitigt kommenterad i bloggar och i olika internetforum. Nationell och internationell samverkan För att bekämpa den olagliga handeln av läkemedel krävs nationell och internationell samverkan och åtgärder på flera nivåer i samarbete mellan myndigheter, företag och olika intresseorganisationer. Det nationella samarbetet sker främst med rättsväsendet, hälso- och sjukvården, patientorganisationer, branschorganisationer och andra myndigheter. Läkemedelsverket deltar till exempel i en intressentförening där branschföreningar för hela distributionskedjan av läkemedel från tillverkning Information från Läkemedelsverket 4:2010 7

8 observanda till användning finns med. Dessutom deltar rättsväsendet. Syftet med föreningen är att genom erfarenhetsutbyte höja medvetandegraden hos alla aktörer i syfte att förhindra användningen av förfalskade läkemedel. Men eftersom handeln med olagliga läkemedel är ett internationellt problem är samarbete över landgränserna nödvändigt för att nå resultat. På Europanivå har Läkemedelsverket varit med och tagit fram ett förslag till en EUkonvention, som kan ge ett internationellt juridiskt verktyg för att bekämpa brottslighet kring handel med förfalskade läkemedel. Konventionen omfattar områden såsom tillverkning, tillhandahållande, förvaring av förfalskade läkemedel samt förfalskning av dokument. När straffkonventionen har antagits kommer den att implementeras i nationell lagstiftning. Läkemedelsverket är även representerat i EUs arbete mot olaglig läkemedelshantering. Europeiska kommissionen har lagt fram förslag till ändringar i humanläkemedelsdirektivet (direktiv 2001/83/EG) och rådets förordning (EG) nr 726/2004, som ingår i det så kallade Läkemedelspaketet. Här deltar vi i arbetet med att genom ändrad lagstiftning försöka motverka att förfalskningar utifrån identitet, spårbarhet och ursprung kommer in i den legala distributionskedjan för läkemedel. Inom det europeiska samarbetet anordnas även möten med jämna mellanrum. Förra året, när Sverige var ordförandeland i EU, anordnade Läkemedelsverket ett möte i Uppsala där representanter från 19 medlemsländer samt Norge deltog. Det huvudsakliga målet med mötet var att analysera och definiera strategier och åtgärder för att bekämpa problemet med förfalskade läkemedel och olaglig läkemedelshandel, men en viktig del av mötet var förstås även informationsutbyte. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 8 Information från Läkemedelsverket 4:2010

9 observanda Tillslag mot svenska nätapotek odeklarerade läkemedelssubstanser hittade vid analys I november 2009 genomförde svensk polis i samarbete med andra länders polismyndigheter en gemensam operation mot vissa nätapotek. Operationen fokuserade på personer som ligger bakom internetsidor vilka illegalt säljer och levererar läkemedel. Läkemedelsverket har samarbetat med polisen och verket har bland annat analyserat de beslagtagna produkterna. Laboratorieanalyserna visar att produkterna har innehållit odeklarerade läkemedelssubstanser eller varit kraftfulla läkemedel som inte lämpar sig för egenvård. Ginkgo stack innehöll odeklarerat efedrin som kan ge ökad hjärtfrekvens och öka blodtrycket. En person med hjärt-kärlsjukdom kan utsättas för allvarliga risker vid användning av detta. De produkter som Läkemedelsverket fått för analys tillhör vitt skilda grupper alltifrån läkemedel mot håravfall till antibiotika. Motsvarande produkter är på den svenska marknaden receptbelagda, i den mån de alls är godkända läkemedel. Många av preparaten är direkt olämpliga för egenvård. Några exempel på de produkter som analyserats: Isotroin innehöll enligt uppgift på förpackningen isotretinoin. Preparat med sådant innehåll (Roaccutan) får i Sverige endast förskrivas på licens av hudläkare vid svår akne, bland annat på grund av risken för fosterskador. Isotroin. Bupron innehöll bupropion. Substansen finns bland annat i ett läkemedel godkänt för rökavvänjning (Zyban) och i mediciner mot depression. Alltför höga doser kan orsaka krampanfall och substansen kan också interagera med andra läkemedel. Ginkgo Stack. Zenigal uppgavs innehålla substansen orlistat som ingår i läkemedel godkända för behandling av övervikt (Xenical och Alli). Produkten innehöll dock en annan, snarlik substans som fortfarande befinner sig i klinisk prövning och alltså inte är godkänd i något land. Produkten innehöll också stora mängder föroreningar. Flera av dessa substanser kan som känt medföra stora risker för patienten om de används på ett felaktigt sätt. Eftersom dessa produkter inte är godkända läkemedel har de inte granskats eller kontrollerats av Läkemedelsverket. Konsumenter som blir skadade av läkemedel som inte är godkända kan heller inte få någon ersättning från den svenska Läkemedelsförsäkringen. Läkemedelsverket fortsätter att uppmana personer som köper läkemedel på Internet att vara försiktiga och uppmärksamma. Analysrapporten finns i sin helhet på Läkemedelsverkets webbplats Information från Läkemedelsverket 4:2010 9

10 observanda Programvara kan vara medicinteknisk produkt Olyckor och tillbud som har en koppling till IT-system och dess användning ökar inom vården. Många fristående programvaror används inom såväl sluten som öppen vård för att samla in kliniska data, behandla eller sammanställa uppgifter. När programvara är avsedd för att presentera underlag för medicinsk diagnostik eller behandling, till exempel att fastställa läkemedelsdosering, ska den enligt svensk och europeisk lagstiftning klassificeras som medicinteknisk produkt. Ett dataprogram som är avsett att ge underlag till patienters vård, diagnos och behandling är en medicinteknisk produkt. Exempel på sådana programvaror är elektroniska patientjournaler, bildhanteringssystem, dosplaneringssystem, läkemedelsmoduler, avancerade beslutsstödssystem mm. Medicintekniska programvaror kan vara relativt enkla och till exempel hantera och visa information som den har fått från andra system eller som tillförts genom manuell inmatning. Mer komplicerade system utför mätningar, gör beräkningar, utför analyser eller manipulerar data på ett sätt som är dolt eller svårt att för användaren att ha insyn i och styra. riskklassen, klass I, registreras hos Läkemedelsverket. För produkter i högre riskklass, klass IIa/IIb/III, krävs inblandning av ett så kallat anmält organ (tredjepartskontrollant) för granskning av processer och kvalitetsledningssystem. Kräv CE-märkta medicintekniska produkter Läkemedelsverket vill uppmana vårdgivare att följa upp kraven på tillverkarna genom att kräva att nya programvaror som kan anses vara medicintekniska produkter ska vara CEmärkta. Vårdgivare som tar en medicinteknisk programvara i bruk ska även förvissa sig om att denna är kontrollerad och korrekt installerad. Generellt gäller att IT-systemen måste konstrueras med utgångspunkt från behoven. Med andra ord, vilket problem ska produkten lösa? Det är viktigt att vårdgivaren definierar vad som är verksamhetens behov och vad som är patientens behov. Vårdgivarens definition av begreppet avsedd användning måste överensstämma med tillverkarens. Det engelska uttrycket intended purpose är användbart då det beskriver vilken nytta produkten är avsedd att göra. Kraven måste uppfyllas Fristående programvaror som är medicintekniska produkter ska vara CE-märkta och tillverkaren ska följa de procedurer som regelverket kräver för en medicinteknisk produkt. Detta innebär att programvaran ska vara konstruerad och framtagen på ett sådant sätt att tillverkaren kan garantera att den har en acceptabel säkerhet. I tillverkaransvaret ingår att tillverkaren vid produktframtagningen tar hänsyn till att väsentliga krav uppfylls och den kliniska utvärderingen är gjord innan den medicintekniska produkten CE-märks och sätts på marknaden. Ansvarig tillverkare viktig förutsättning För varje medicinteknisk programvara ska det finnas en tydligt angiven ansvarig tillverkare. Denne tillverkare ska utreda och åtgärda eventuella olyckor och tillbud, samt informera Läkemedelsverket om rapporteringspliktiga händelser, risker och återkallanden. Ett viktigt krav som ställs på medicintekniska programvaror är att de ska vara användarvänliga. Systemen måste utformas med hänsyn till användaren, användarens förväntade kompetens, förväntad vårdsituation och den installationsmiljö som systemet ska verka i. Den som använder informationen som beslutsstöd måste också kunna lita på den presenterade informationen. Tillverkaren ansvarar för verifieringen av en mjukvara, det vill säga att den uppfyller uppsatta specifikationer och är så tillförlitlig som man har anledning att förvänta sig. Förutom detta krävs att tillverkare av produkter av lägsta Validering kräver insatser av både tillverkare och vårdgivare I en nätverksmiljö ska man kunna förvänta sig att installerade system fungerar tillsammans utan att informationen försvinner, förvanskas eller förväxlas. Att detta fungerar är som tidigare sagts tillverkarens ansvar. Men att programvaran fungerar i vårdgivarens miljö, kräver insatser av både vårdgivare och tillverkare. Tillverkaren ska meddela kvarvarande risker till vårdgivaren som i sin tur ansvarar för att dessa risker hanteras i vårdgivarens IT-miljö så att säker användning säkerställs. Detta är ett kvalitetsledningsproblem som bör hanteras av vårdgivarens högsta ledning. Nya standarder värdefulla hjälpmedel En modell för hur säkerhetsfrågorna bör hanteras mellan tillverkare och vårdgivare beskrivs i det nu pågående standardiseringsprojektet IEC Application of risk management for IT-networks incorporating medical devices Part 1: Roles, responsibilities and activities. Läkemedelsverket deltar aktivt i detta arbete som är angeläget och ligger väl i linje med svensk lagstiftning. Flera vägledningsdokument är planerade som kommer att beröra vårdgivarens organisation. Exempelvis ägnas ett särskilt vägledningsdokument åt trådlösa nätverk. Ett annat dokument hanterar hur krav på dataöverföringen ska säkerställa anslutna medicintekniska produkters behov av skydd, styrning och riskhantering. Vidare avses ett dokument beskriva hur en ansvarsöverenskommelse mellan tillverkare och användare ska utformas. Den nya standarden beräknas vara klar inom tre år. 10 Information från Läkemedelsverket 4:2010

11 observanda Läkemedelsverkets tillsyn av produkter i bruk Fristående programvaror som uppfyller definitionen som medicinteknisk produkt står under Läkemedelsverkets tillsyn. För produkter som redan satts på marknaden och tagits i bruk utan att ha CE-märkts av tillverkaren har Läkemedelsverket ett förfarande som gäller alla fynd av avvikelser som konstateras i samband med marknadskontroll. Hantering och krav kommer då att vara baserade på en riskbedömning. Biverkningsrapporter för Pandemrix sammanställda Läkemedelsverket har gjort en avslutande sammanställning av de misstänkta biverkningar som rapporterats in för influensavaccinet Pandemrix. Mot bakgrund av det mycket stora antalet vaccinerade individer i Sverige och det begränsade antalet biverkningsrapporter och deras mönster bedöms säkerheten för vaccinet vara betryggande. De vanligaste biverkningarna har varit lokala reaktioner vid injektionsstället samt influensaliknande symtom. Vaccinationerna med Pandemrix startade i Sverige den 10 oktober Fram till den 16 april 2010 hade cirka 6,1 miljoner doser använts i Sverige enligt preliminära uppgifter från landstingen till Smittskyddsinstitutet. Under denna period fick Läkemedelsverket in totalt cirka biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården samt från privatpersoner. Hälso- och sjukvården skickade in cirka biverkningsrapporter och från privatpersoner, genom den så kallade konsumentrapporteringen, fick Läkemedelsverket in cirka rapporter. De vanligaste biverkningarna har varit lokala reaktioner vid injektionsstället samt influensaliknande symtom. Totalt har cirka 430 biverkningsrapporter klassificerats som allvarliga. Vissa områden har kommenterats specifikt i sammanställningen det gäller bland annat rapporter om allergiska och neurologiska reaktioner, reaktioner hos de vaccinerade barngrupperna samt hos gravida kvinnor och organtransplanterade patienter. Under perioden har 27 dödsfall inrapporterats från sjukvården och för fyra av dödsfallen kan ett samband med vaccinationen inte uteslutas. De inrapporterade biverkningarna avviker inte märkbart från vad man har sett i de kliniska prövningar som föregick godkännandet av vaccinet, frånsett allergiska reaktioner och vissa neurologiska biverkningar som varit vanligare än förväntat. I samband med pandemin uppmanades inte bara sjukvården till en förstärkt övervakning av biverkningar av vaccinet utan även konsumenter gavs en möjlighet att rapportera in eventuella reaktioner via en elektronisk blankett som finns tillgänglig på Läkemedelsverkets webbplats. En genomgång av rapporterna från konsumenterna visar att de speglar den kända biverkningsprofilen hos Pandemrix. Hittills beräknas cirka 30 miljoner människor ha vaccinerats med Pandemrix i EU, och biverkningsrapporteringen i andra EU-länder uppvisar i princip samma mönster som i Sverige. Såväl i Sverige som inom andra europeiska länder har initiativ tagits för att följa upp erfarenheterna, bland annat med hjälp av forskningsstudier. Se hela rapporten på Information från Läkemedelsverket 4:

12 observanda Läkemedelsverket bildar centrum för bättre läkemedelsanvändning Läkemedelsverket breddar nu sitt samhällsansvar genom att få en ny tung roll för bättre läkemedelsanvändning i Sverige. Läkemedelsverket får det nationella ansvaret för frågor som rör läkemedelsanvändning och ska leda samordning och samarbete mellan alla viktiga aktörer på området. Den 26 maj beslutade riksdagen att Läkemedelsverket ska bilda ett centrum för bättre läkemedelsanvändning. Ett uppdrag som ligger helt i enlighet med Läkemedelsverkets nationella strategi och i vårt yttersta uppdrag som är att främja folk- och djurhälsan. En ny enhet ska bildas inom Läkemedelsverket som kommer att inkludera den stab för forskning och utredning som idag bedrivs inom Apoteket (Stab FoU). Från den 1 juli i år kommer denna stab på sex personer att tillhöra Läkemedelsverket, men de kommer att fortsätta bedriva sin forskning där de idag befinner sig, dvs. decentraliserade med närhet till universitet och sjukhus. Verksamheten kommer att bedrivas i projektform, både inom och utanför Läkemedelsverket. En viktig del i detta nya uppdrag blir att samordna nationella insatser och forskningsprojekt som rör läkemedelsanvändning. Som ett stöd i detta arbete ska Läkemedelsverket bilda ett nationellt råd för bättre läkemedelsanvändning, med representanter från olika systermyndigheter och andra intressenter. Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman kommer att vara ordförande och leda arbetet i gruppen. Rådet för bättre läkemedelsanvändning planeras ha sitt första konstituerande möte efter sommaren. Errata Behandling med plasma Information från Läkemedelsverket 2010:3 I bakgrundsdokumentationen, kapitel Användning av plasma inom anestesi och intensivvård har sista meningen under rubriken Hereditärt angioödem ändrats. Nytt: På marknaden finns för närvarande två godkända läkemedel, dels plasmabaserade Berinert, dels Firazyr. I Behandlingsrekommendationens Faktaruta 2. Kvalitet angavs fel restcellhalt för leukocyter i kolumnen plasma, leukocytbefriad. Skall vara Leukocyter < 0, per enhet. Ändringarna är införda i nätupplagan. 12 Information från Läkemedelsverket 4:2010

13 observanda Läkemedelsverket bjöd in till möte om hållbar utveckling för läkemedel i Washington Läkemedelsverket och svenska ambassaden i Washington arrangerade den 4 maj ett rundabordssamtal på temat hållbar utveckling för läkemedel. Samtalet var en del av ambassadens aktiviteter under tio temaveckor om hälsa och vård på House of Sweden i Washington. Syftet var att skapa en god plattform för givande möten mellan länderna. I samtalet deltog ett 20-tal personer från bland annat amerikanska läkemedelsverket (FDA), amerikanska naturvårdsverket (EPA) och amerikanska myndigheten för geologiska undersökningar (US GS). Deltog gjorde även läkemedelsföretagen Pfizer och Kemwell, liksom frivilligorganisationer som Health Care Without Harm och Resources for the Future. Från Läkemedelsverket deltog myndighetens generaldirektör Christina Åkerman och miljöchef Charlotte Unger. Förutom att skapa en plattform för dialog ville Läkemedelsverket öka förståelse för den betydelse en ren miljö har för att uppnå en god folk- och djurhälsa. En framsynt och uthållig hantering av gemensamma resurser som vatten, globala såväl som nationella, diskuterades och hur vi på bästa sätt kan ta hänsyn till sociala, ekonomiska och miljömässiga effekter i utveckling och användning av läkemedel. Utgångspunkten var bland annat de svenska forskningsresultat som visat på förorening av vatten vid tillverkning av läkemedel i Indien i en omfattning som allvarligt kan påverka människors och djurs hälsa, samt deras miljö. Med anledning av detta har Läkemedelsverket i sitt regeringsuppdrag föreslagit att miljökraven ska skärpas vid tillverkning av läkemedel. Det svenska forskningsläget presenterades i form av stiftelsen MistraPharmas forskningsprogram, världens största samlade grepp inom området miljö och läkemedel, samt Stockholm Vattens stora läkemedelsprojekt. Två stora viktiga program/projekt där man arbetar med att finna lösningar på problem kopplade till läkemedel och miljö. Därefter följde en lägesbeskrivning av Pfizers arbete för en hållbar utveckling. Olika hantering av överblivna läkemedel En fråga som diskuterades var skillnader mellan det svenska och amerikanska systemet för överblivna läkemedel. I Sverige är ju återlämnande av oanvända läkemedel till apoteken en mycket viktig miljöfråga som finns kvar även nu efter omregleringen av apoteksmarknaden. I USA finns däremot inget system på plats för att ta hand om oanvända läkemedel utan man slänger rester i soporna eller spolar ner i toaletten. Å andra sidan har apoteken i USA ett system där läkemedel läggs i burkar som ges till respektive patient när de kommer in med receptet vilket innebär att den exakta mängden ges till patienten. Att jämföra olika system är viktigt så att man i slutändan kan dra nytta av olika länders erfarenheter. Även det svenska miljöklassificeringssystemet lyftes fram som ett bra exempel på hur kunskap och information kan spridas till olika intressenter, och hjälpa till att utgöra grund för kloka val. Andra frågor som diskuterades rörde sig om allt från hur man hanterar tvärsektionella frågor med olika lagstiftningar, frågan om ansvar för miljöpåverkan, behovet av att prissätta gemensamma resurser som vatten, samt att företag som ligger i framkanten bör stödjas. Sammanfattningsvis knöts flera värdefulla kontakter som Läkemedelsverket kommer att hålla levande för att uppnå målet om en god folk- och djurhälsa inkluderande en frisk miljö för oss alla. Behandling av huvudlöss ny rekommendation i augusti Tillgången på effektiva läkemedel mot huvudlöss är begränsad och de senaste åren har problem med resistens mot flera av medlen noterats både i och utanför Sverige. Sedan Läkemedelsverkets tidigare rekommendation för behandling publicerades 1999 har det dessutom tillkommit ett antal medicintekniska produkter mot huvudlöss på marknaden. Mot denna bakgrund arrangerade Läkemedelsverket i maj 2010 ett expertmöte för utarbetande av en uppdaterad rekommendation. Den nya rekommendationen kommer att publiceras på Läkemedelsverkets webbplats i augusti, lagom till skolstart då problemen med huvudlöss brukar vara som störst på skolor och förskolor. Information från Läkemedelsverket 4:

14 monografier Läkemedelsmonografier Multaq (dronedaron) ATC-kod: C01BD07 Filmdragerad tablett, 400 mg Sanofi-Aventis Sammanfattning Dronedaron är ett nytt läkemedel avsett för behandling av patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer. Dronedaron uppvisar elektrofysiologiska karakteristika inom alla fyra klasser enligt Vaughan-Williams klassificering av antiarytmika. Verkningsmekanismen liknar därmed den för amiodaron, men halveringstiden är kortare (30 timmar jämfört med cirka 70 dygn för amiodaron). Den kliniska effekten av dronedaron har utvärderats i sex kliniska studier varav fem var placebokontrollerade. I den sjätte studien jämfördes dronedaron med amiodaron. Efter tolv månaders behandling med dronedaron hade 64,1 % av patienterna fått återfall vilket skall jämföras med 75,2 % av de placebobehandlade. Dronedaron gav, efter 14 dagars behandling, en signifikant sänkning av kammarfrekvensen (12 slag per minut) jämfört med placebo. Den studerade populationen är representativ för den förväntade målpopulationen. Patienter med svår och/eller instabil hjärtsvikt ingick dock inte i dessa studier och då en studie som inkluderade denna patientgrupp avbröts i förtid på grund av ökad mortalitet i dronedarongruppen, är behandling av patienter med svår och/eller instabil hjärtsvikt kontraindicerad. Andelen patienter med stabil hjärtsvikt i NYHA klass III eller med LVEF < 35 % som inkluderats var låg varför behandling av dessa patienter ej rekommenderas. I den studie som jämförde effekten av dronedaron med amiodaron visades att dronedaron verkar vara mindre effektivt än amiodaron beträffande bibehållande av sinusrytm (rytmkontroll). I dronedarongruppen hade 75,1 % återfallit i förmaksflimmer eller avbrutit på grund av intolerans eller bristande effekt efter tolv månader jämfört med 58,8 % i amiodarongruppen (HR = 1,59, log-rank p-värde < 0,0001). När det gäller säkerheten verkar dock dronedaron ha fördelar jämfört med amiodaron, framför allt vad beträffar de jodrelaterade tyreoideabiverkningarna. Dessa har inte observerats vid dronedaronbehandling. Fotosensitivitet, som är en vanlig biverkan hos amiodaron, förekom i lätt ökad frekvens vid dronedaronbehandling (0,5 %) jämfört med placebo (< 0,1 %). I de kliniska studierna har inte de för amiodaron kända neurologiska biverkningarna eller lungbiverkningar observerats, dock är underlaget ännu för litet och observationstiden för kort för att utesluta att dessa kan uppträda även vid dronedaronbehandling. Vid dronedaronbehandling sågs framför allt gastrointestinala biverkningar. Beträffande dronedarons proarytmiska potential visar tillgängliga data att incidensen av ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd var låg (0,7 % för dronedaron och 0,4 % för placebo). Ett fall av torsade de pointes rapporterades under behandling med dronedaron. Eftersom dronedaron sänker hjärtfrekvensen samt förlänger PR och QTc korrigerat enligt Bazett (QTcB), är dronedaron kontraindicerat för patienter med AV-block II eller III, bradykardi (< 50 slag per minut) eller QTcB 500 millisekunder. Ett observandum är att exponeringen är högre för kvinnor, vilket medför en ökad risk för biverkningar i denna grupp eftersom dosen inte kan reduceras då det endast finns en tablettstyrka. Företaget ska därför presentera registrerade biverkningar uppdelat på kön i sina återkommande säkerhetsrapporter i syfte att klargöra om detta innebär några risker i klinisk användning. Med tanke på den begränsade långtidserfarenheten av dronedaron har företaget ålagts att noggrant följa dronedarons biverkningsprofil med speciell inriktning på de biverkningar som beskrivits för amiodaron. Läkemedelsverket rekommenderar att användningen av dronedaron registreras i befintliga nationella kvalitetsregister för patienter med förmaksflimmer för att få en samlad bild av dronedarons effekt/säkerhet i klinisk praxis. Godkännandedatum: (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Dronedaron är ett nytt läkemedel i samma läkemedelsklass som amiodaron, avsett för behandling av kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer. Dronedaron kan ha ett användningsområde inom den patientgrupp som är aktuell för amiodaronbehandling då halveringstiden är kortare och säkerhetsprofilen sannolikt mer gynnsam, framför allt med avseende på tyreoideapåverkan och neurologiska biverkningar. Detta måste dock i det enskilda fallet vägas mot en sämre effekt jämfört med amiodaron med avseende på återfallsfrekvens. 14 Information från Läkemedelsverket 4:2010

15 MONOGRAFIER Verksam beståndsdel Dronedaron. Indikationer Multaq är indicerat för behandling av vuxna, kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer för att förhindra återfall av förmaksflimmer eller för att sänka kammarfrekvensen. Dosering Behandling med Multaq kan påbörjas polikliniskt. Rekommenderad dosering är 400 mg två gånger dagligen hos vuxna. Dosen ska tas som en tablett i anlutning till frukostmålet och en tablett i anslutning till middagsmålet. Grapefruktjuice bör inte kombineras med Multaq. Om en dos glöms bort ska patienten ta nästa dos vid nästa ordinarie doseringstillfälle. Dosen ska inte dubbleras. Behandling med klass I- eller III-antiarytmika (såsom flekainid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron) måste avslutas innan behandling med Multaq påbörjas. Klinik Klinisk effekt Effekten av dronedaron har utvärderats i sex kliniska studier (DAFNE, EURIDIS/ADONIS, ERATO, ATHENA och DIONYSOS). Alla studier var multinationella, multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med parallelldesign, utom DIONYSOS som hade en aktiv kontroll (amiodaron) istället för placebo. Demografiska karakteristika för de inkluderade patienterna var jämförbara mellan studierna. Äldre (> 30 %) och kvinnor (43,6 %) var väl representerade vilket återspeglar målpopulationen. Huvuddelen av patienterna var kaukasier, övriga etniska grupper utgjorde 10 %. De inkluderade patienterna uppvisade bakomliggande sjukdomar representativa för målpopulationen såsom strukturell hjärtsjukdom, ischemisk kärlsjukdom och hypertension. Dock var patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III eller LVEF < 35 %) underrepresenterade (< 4 %), och patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) var exkluderade från studierna. Läkemedel som ofta ges till patienter med förmaksflimmer (betablockerare, digoxin och kalciumkanalblockerare) tilläts under dessa studier vilket gav möjlighet att utvärdera effekten av samtidig behandling. Klass I- och III-antiarytmika var kontraindicerade i studierna. DAFNE I denna studie, som inkluderade totalt 199 patienter, utvärderades EKG-effekten av tre doser (400 mg, 600 mg och 800 mg; alla givna två gånger dagligen) i jämförelse med placebo. Syftet med studien var att fastställa effektivaste dos för att bibehålla sinusrytm hos patienter som elkonverterats på grund av förmaksflimmer. Primärt utfallsmått var tid till första återfall i förmaksflimmer och en signifikant effekt sågs vid behandling med dronedaron 400 mg två gånger dagligen jämfört med placebo (59,92 dagar vs 5,32 dagar). Efter sex månaders behandling var återfallsfrekvensen 65 % för patienter behandlade med dronedaron 400 mg 2, jämfört med 90 % för placebobehandlade patienter. Högre doser gav inte bättre effekter avseende det primära utfallsmåttet. Däremot var utfallet för sekundära utfallsmått såsom spontankonvertering och kammarfrekvens vid återfall något bättre för de högre doserna. Lägre doser än 400 mg 2 har ej utvärderats och 400 mg är den enda tillgängliga styrkan vilket är en brist, särskilt med tanke på att vissa patientgrupper kan utsättas för ökad exponering, till exempel på grund av interaktioner med andra läkemedel. Resultaten från DAFNE låg till grund för dosvalet i alla övriga studier. EURIDIS/ADONIS Studiedesignen för dessa båda studier var densamma och studierna presenteras därför tillsammans. EURIDIS genomfördes i Europa medan ADONIS genomfördes i Amerika/Australien/Afrika. Totalt patienter randomiserades polikliniskt och behandlades med antingen dronedaron 400 mg två gånger dagligen (n = 828) eller placebo (n = 409) utöver konventionell behandling. Patienterna hade minst en EKG-dokumenterad episod av förmaksflimmer/förmaksfladder under de senaste tre månaderna före randomisering. De skulle också ha sinusrytm under minst en timme före randomisering. Uppföljningstiden var tolv månader. Primärt effektmått var tid från randomisering till första dokumenterade återfall i förmaksflimmer/fladder (se Figur 1). Mediantiden till återfall skiljde sig signifikant mellan dronedaron (116 dygn) och placebo (53 dygn) i båda studierna (Log-rank test, p = 0,00007, poolade data). Efter tolv månader hade 64,1 % av de dronedaronbehandlade patienterna fått återfall vilket skall jämföras med 75,2 % av de placebobehandlade. Dronedaronbehandlade patienter hade signifikant lägre kammarfrekvens i samband med återfall i förmaksflimmer/ fladder (medelvärde) än placebobehandlade i båda studierna (p < 0,0001, poolade data). I studierna utvärderas också tid från randomisering till första sjukhusinläggning eller död. Efter tolv månader hade 22,8 % av de dronedaronbehandlade patienterna och 30,9 % av de placebobehandlade patienterna antingen lagts in på sjukhus eller avlidit (relativ riskreduktion 27 %). ERATO Denna studie inkluderade 174 patienter (dronedaron 85 patienter, placebo 89 patienter) med förmaksflimmer. Syftet med studien var att utvärdera effekten av dronedaron, 400 mg x 2, på kammarfrekvensen i vila hos patienter med förmaksflimmer. Studien pågick under sex månader och det primära effektmåttet var hjärtfrekvens mätt i vila med Holter- EKG dag 14 (vid steady state). Som sekundärt effektmått utvärderades arbetskapaciteten under arbetsprov. Arbetskapaciteten mättes som tid från start till avbrott av arbetsprovet. Information från Läkemedelsverket 4:

16 monografier Figur 1. Tid till första förmaksflimmer/fladder recidiv. 1,0 Placebo 400 mg BID 0,8 Cumulative incidence 0,6 0,4 0,2 0, Days Number at risk: Placebo mg BID Tabell I. Hjärtfrekvens (slag/min) mätt med 24-timmars Holter-EKG efter 14 dagars behandling. Placebo (N = 89) Dronedarone 400 mg BID (N = 85) Baseline D14 Mean SEM Mean SEM 90,6 1,5 90,2 1,5 86,5 1,4 76,2 1,4 Change from baseline(a) Mean 95 % CI(b) 0,7 [ 1,9; 3,3] 11,0 [ 13,5; 8,5] Treatment effect(a) Mean 95 % CI(b) p-value(b) 11,7 [ 14,8; 8,5] ERATO, forts. Hjärtfrekvensen var signifikant lägre dag 14 jämfört med baslinjevärdet hos patienterna som behandlades med dronedaron (Tabell I). Effekten kvarstod vid förnyad mätning efter fyra månaders behandling. Motsvarande sänkning av hjärtfrekvensen sågs vid maximal ansträngning under arbetsprov. Effekten på hjärtfrekvensen var dock inte associerad med någon förändring i arbetskapaciteten under arbetsprov. ATHENA Denna studie som inkluderade patienter (dronedaron patienter, placebo patienter) syftade till att utvärdera om behandling med dronedaron kan förebygga risken för akut sjukhusinläggning på grund av kardiovaskulär sjukdom eller död hos patienter med persisterande förmaksflimmer/fladder eller förmaksflimmer/ fladder i sjukhistorien kombinerat med ytterligare riskfaktorer. Studien pågick i minst tolv månader. Patienterna som inkluderades var minst 75 år gamla. Patienter som var minst 70 år gamla inkluderades om de hade en eller fler av följande riskfaktorer: hypertension, diabetes, tidigare cerebrovaskulär incident, vänster förmaksdiameter 50 mm eller LVEF < 0, Information från Läkemedelsverket 4:2010

17 monografier Tabell II. Patientkarakteristika vid studiestart, ATHENA. Karakteristika Placebo (N = 2 327) Dronedaron (N = 2 301) Alla (N=4 628) Ålder medel ± SD (år) 71,7 ± 9,0 71,6 ± 8,9 71,6 ± 9,0 Kvinnor n (%) (44,6) (49,2) (46,9) Förmaksflimmer/fladder n (%) 586 (25,2) 569 (24,7) (25,0) Ischemisk hjärtsjukdom n (%) (60,9) (58,3) (59,6) Hypertension n (%) (85,8) (86,9) (86,3) Kranskärlssjukdom n (%) 737 (31,7) 668 (29,0) (30,4) Klaffsjukdom n (%) 380 (16,3) 379 (16,5) 759 (16,4) Icke-ischemisk kardiomyopati n (%) 131 (5,6) 123 (5,3) 254 (5,5) Anamnes på hjärtsvikt, NYHA klass II eller III n (%) 515 (22,1) 464 (20,2) 979 (21,2) LVEF < 45 % n (%) 285 (12,5) 255 (11,3) 540 (11,9) LVEF < 35 % n (%) 87 (3,8) 92 (4,1) 179 (3,9) Enbart förmaksflimmer n (%) 139 (6,0) 140 (6,1) 279 (6,0) Pacemaker n (%) 243 (10,4) 214 (9,3) 457 (9,9) Tabell III. Ojusterad analys av tid från randomisering till första akuta sjukhusinläggning eller död alla randomiserade patienter. Placebo* (N = 2 327) DRO 400 mg BID* (N = 2 301) Numbers of events, n 917 (39,4 %) 734 (31,89 %) Median survival [95 % CI](day) NA NA Cumulative incidence of events at 6 months [95 % CI] Cumulative incidence of events at 1 year [95 % CI] Cumulative incidence of events at 2 years [95 % CI] Endpoint composition: Cardiovascular hospitalization Death from any cause Cardiovascular death Non cardiovascular death 0,202 [0,185; 0,218] 0,302 [0,283; 0,320] 0,422 [0,400; 0,444] 859 (36,9 %) 58 (2,49 %) 33 (1,41 %) 25 (1,07 %) 0,147 [0,132; 0,161] 0,228 [0,211; 0,245] 0,354 [0,332; 0,377] 675 (29,3 %) 59 (2,56 %) 26 (1,12 %) 33 (1,43 %) Log-rank test p-value 2E-8 Relative risk [95 % CI] a 0,758 [0,688; 0,835] a Determined from cause-specific Cox regression mode. * percentage calculated by the assessor using a binomial approach. Drygt 30 % av patienterna avbröt behandlingen under studietiden, avbrotten var dock jämnt fördelade mellan studiegrupperna. Det primära effektmåttet var tid från randomisering till första akuta sjukhusinläggningen på grund av kardiovaskulär sjukdom eller död. Studien visade att incidensen av sjukhusinläggningar eller död var signifikant minskad i gruppen som behandlats med dronedaron 400 mg 2 jämfört med placebo. Efter ett år var den absoluta riskreduktionen 7,4 % (Tabell II, Figur 2). NNT för att förhindra en händelse är 16 per år. Information från Läkemedelsverket 4:

18 monografier Figur 2. Kaplan-Meierkurva över kumulativ incidens från randomisering till första akuta sjukhusinläggning eller död alla randomiserade patienter. 0,5 Placebo 400 mg BID 0,4 Cumulative incidence 0,3 0,2 0,1 0, Months Number at risk: Placebo mg BID Resultatet drevs huvudsakligen av antalet sjukhusinläggningar. Incidensen för död skiljde sig inte signifikant mellan grupperna. Detta fynd är av betydelse eftersom en annan studie (ANDROMEDA se Säkerhetsvärdering) som inkluderade patienter med instabil/svår hjärtsvikt hade avbrutits i förtid på grund av en högre mortalitet i den grupp som behandlades med dronedaron. Minskningen av antalet sjukhusinläggningar berodde till största delen på en minskning av andelen sjukhusinläggningar relaterade till förmaksflimmer (12,9 % [296/2 301] vs 19,6 % [457/2 327]) i den dronedaronbehandlade gruppen (2). Subgruppsanalyser kunde ej påvisa några interaktioner med andra läkemedel. Gruppen av patienter med förmaksfladder var så liten att någon konklusion angående behandlingseffekt ej kunde dras; denna grupp är därför inte inkluderad i indikationen. Sammanfattningsvis var majoriteten av de akuta sjukhusinläggningarna relaterad till förmaksflimmer. DIONYSOS I denna studie jämfördes dronedaron (400 mg 2) med en aktiv kontroll, amiodaron (600 mg dagligen i 28 dagar, därefter 200 mg dagligen). Patienter med förmaksflimmer sedan minst 72 timmar som var aktuella för konvertering och fortsatt antiarytmisk behandling inkluderades. Patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III och IV) exkluderades. Av 618 patienter som screenades randomiserades 504 patienter till antingen dronedaron (249 patienter) eller amiodaron (255 patienter). Studien pågick i tolv månader. Det primära utfallsmåttet var en kombination av återfall i förmaksflimmer och avbrott på grund av intolerans eller bristande effekt. Fler patienter i dronedarongruppen (38,6 %) än i amiodarongruppen (27,1 %) avbröt behandlingen i förtid, huvudsakligen på grund av bristande effekt. Å andra sidan var det färre i dronedarongruppen som avbröt behandlingen på grund av biverkningar (12,9 %) jämfört med amiodaron (17,6 %). Fler patienter i dronedarongruppen genomgick elkonvertering inom nio dagar efter första läkemedelsintaget än i amiodarongruppen. Incidensen för det primära utfallsmåttet (återfall i förmaksflimmer eller avbrott på grund av intolerans eller bristande effekt) var 75,1 % för dronedaron och 58,8 % för amiodaron efter tolv månader (HR = 1,59, log-rank p- värde < 0,0001). Beträffande återfall i förmaksflimmer hade 63,5 % återfallit i dronedarongruppen jämfört med 42 % i amiodarongruppen efter tolv månader. Säkerhetsprofilen för dronedaron i direkt jämförelse med amiodaron var dock gynnsam. En icke signifikant riskreduktion på 19,8 % (p = 0,129) sågs för selekterade biverkningar (tyreoidea-, lever-, lung-, neurologiska, hud- och ögonbiverkningar). Fler gastrointestinala biverkningar (framför allt diarré) sågs i dronedarongruppen. Farmakodynamik och farmakokinetik Farmakodynamiska egenskaper Dronedaron uppvisar elektrofysiologiska egenskaper inom alla fyra Vaughan-Williamsklasserna. Dronedaron är en multijonkanalblockerare som hämmar kaliumkanaler (inklusive 18 Information från Läkemedelsverket 4:2010

19 monografier IK (Ach), IKur, IKr, IKs) och som därmed förlänger hjärtats aktionspotentialer och refraktärperioder (klass III). Den hämmar också natriumkanaler (klass Ib) och kalciumkanaler (klass IV). Adrenerg aktivitet motverkas på ett icke-kompetitivt sätt (klass II). Dronedaron minskar hjärtfrekvensen i djurmodeller. Den förlänger Wenckebachs cykellängd och AH-, PQ- och QT-tider, utan markant eller med endast svag inverkan på QTc-tiden och utan påverkan på HV- och QRS-tider. Den förlänger effektiva refraktärperioder (ERP) i förmaken, atrioventrikulärnoden. Ventrikelns refraktärperiod förlängs något. Effekterna uppvisar en minimal grad av omvänt frekvensberoende. Dronedaron minskar arteriellt blodtryck och myokardkontraktilitet (dp/dt max) utan påverkan på vänsterkammarens ejektionsfraktion och minskar myokardiets syreförbrukning. Dronedaron har kärlvidgande egenskaper i koronarartärer (relaterat till ökad NO-frisättning) och i perifera artärer. Dronedaron har indirekta antiadrenerga effekter och är partiell antagonist till adrenerg stimulering. Den reducerar alfa-adrenergt blodtryckssvar på adrenalintillförsel och beta-1- och beta-2-svar på isoprenalintillförsel. Farmakokinetik Dronedaron absorberas väl efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande. Efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande uppnås de högsta plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess aktiva cirkulerande huvudmetabolit inom tre till sex timmar. Efter upprepad tillförsel av 400 mg två gånger dagligen nås jämviktskoncentration inom fyra till åtta dagar. Ett liknande koncentrationsområde ses för den viktigaste metaboliten. En tvåfaldig dosökning leder till en ungefär 2,5 3- faldig ökning av C max och ytan under koncentrationskurvan (AUC). Plasmaproteinbindningen in vitro av dronedaron och dess huvudmetabolit är 99,7 % respektive 98,5 % och är inte mättnadsbar. Båda föreningarna binds huvudsakligen till albumin. Dronedaron metaboliseras i stor utsträckning. Detta sker huvudsakligen via CYP3A4. Efter oral tillförsel utsöndras 6 % av den radioaktivt märkta dosen i urinen och 84 % utsöndras i faeces, huvudsakligen som metaboliter. Den terminala halveringstiden för dronedaron och dess metabolit är omkring timmar. Dronedaron och dess metabolit elimineras fullständigt från plasma hos patienter inom två veckor efter avslutad behandling med 400 mg två gånger dagligen. Särskilda populationer Dronedarons farmakokinetiska egenskaper är desamma hos patienter med förmaksflimmer som hos friska försökspersoner. Kön Hos kvinnliga patienter är plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess metabolit i medeltal 1,3 till 1,9 gånger högre jämfört med hos manliga patienter. Dosjustering anses dock inte nödvändig. Äldre Av det totala antalet patienter i kliniska prövningar med dronedaron var 73 % 65 år eller äldre och 34 % var 75 år eller äldre. Hos patienter som var 65 år eller äldre var plasmakoncentrationerna av dronedaron 23 % högre jämfört med hos patienter under 65 år. Dosjustering anses dock inte nödvändig. Nedsatt leverfunktion Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ökar plasmakoncentrationerna av obundet dronedaron tvåfaldigt. För den aktiva metaboliten sker en minskning om 47 %. Effekten av svårt nedsatt leverfunktion på dronedarons farmakokinetik är inte studerad, dronedaron är därför kontraindicerat i denna patientgrupp. Nedsatt njurfunktion Effekten på dronedarons farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion har inte studerats. Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka dronedarons farmakokinetik. På grund av bristen på data är dronedaron kontraindicerat vid gravt nedsatt njurfunktion. Säkerhetsvärdering Säkerhetsvärderingen av dronedaron i en population av patienter med förmaksflimmer/fladder baseras på totalt patienter av vilka behandlats med dronedaron och behandlats med placebo. Av de patienter som fått dronedaron har 96,2 % fått den föreslagna dosen på 400 mg 2 och 60,8 %, 34,9 % och 12,9 % har exponerats i ett år, ett och ett halvt år och upp till två år. De inkluderade patienterna uppvisade bakomliggande sjukdomar representativa för målpopulationen såsom ischemisk kärlsjukdom och hypertension. Dock var patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III eller LVEF < 35 %) underrepresenterade (< 4 %). Patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) exkluderades i studierna. Dessa patienter studerades dock i ANDROMEDA som inkluderade 627 patienter med hjärtsvikt NYHA klass III IV och i studie DR13151/LTS3841 som inkluderade 116 patienter med implanterad ICD. Mer än 60 % av alla patienter i förmaksflimmer/fladdergruppen rapporterade någon biverkan. De vanligaste biverkningarna vid behandling med dronedaron 400 mg 2 var diarré, illamående och kräkningar, trötthet och asteni. Inget dos-responsförhållande noterades. Det var dock vanligare med avbrott på grund av oväntade händelser i grupperna som behandlades med dronedaron 400 mg eller 800 mg 2 än i placebogruppen. Allvarliga biverkningar var ungefär lika vanliga i dronedarongruppen (18,0 %) som i placebogruppen (19,7 %). En tendens till högre incidens av hjärtsvikt sågs i den dronedaronbehandlade gruppen (0,5 % vs 0,2 % i placebogruppen). Dock var incidensen av död respektive kardiovaskulär död numeriskt lägre i dronedarongruppen än i placebogruppen. För dosen 400 mg 2 så var den vanligaste rapporterade biverkningen stegrat plasmakreatinin. En ökning av plasma- Information från Läkemedelsverket 4:

20 monografier kreatininvärdet har observerats vid behandling med dronedaron 400 mg två gånger dagligen både hos friska försökspersoner och hos patienter. Denna ökning inträffar tidigt efter behandlingsstart och når ett platåvärde efter sju dagar. Om en ökning av kreatinin observeras bör detta platåvärde användas som nytt utgångsvärde eftersom detta kan förväntas av dronedaron. En ökning av kreatinin bör inte nödvändigtvis föranleda avbrott i behandling med ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister (ARB). De extrakardiella säkerhetsproblem som tidigare rapporterats för amiodaron (lungbiverkningar, neurologiska biverkningar endokrina biverkningar och ögonbiverkningar), rapporterades i jämförbara frekvenser för dronedaron och placebo. Fotosensitivitet som är en vanlig biverkan hos amiodaron förekom i lätt ökad frekvens vid dronedaronbehandling (0,5 %) jämfört med placebo (< 0,1 %). I den studie där dronedaron jämfördes med amiodaron studerades särskilt de vanligaste biverkningarna för amiodaron. Rapporteringen av tyreoideapåverkan (0,8 % vs 5,9 %) och neurologiska biverkningar (1,2 % vs 6,7 %) var påtagligt lägre i dronedarongruppen. Jämförbar förekomst sågs beträffande lever-, hudoch ögonbiverkningar. Antalet rapporterade gastrointestinala biverkningar, framför allt diarré (8,0 % vs 2,0 %), var högre i dronedarongruppen. Sammantaget ger dock data stöd för att dronedaron har en bättre extrakardiell säkerhetsprofil än amiodaron. Beträffande dronedarons proarytmiska potential, visar tillgängliga data att den relativa risken för ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd är 1,61 (CI: 0,78 3,3) jämfört med placebo. Incidensen av dessa allvarliga händelser var dock låg (0,7 % för dronedaron och 0,4 % för placebo). Ett fall av torsade de pointes rapporterades under behandling med dronedaron 400 mg 2, hos en kvinna med förlängd QTcB (522 ms vid baslinje). Dronedarons farmakologiska effekt kan medföra en måttlig QTc (Bazett) förlängning (i storleksordningen 10 ms) på grund av förlängd repolarisering. Dessa förändringar är kopplade till dronedarons terapeutiska effekt och är inte ett uttryck för toxicitet. Klinisk uppföljning, inklusive EKG, rekommenderas under behandlingen. Vid QTc (Bazett) 500 ms skall dronedaronbehandlingen avslutas. Eftersom dronedaron sänker hjärtfrekvensen samt förlänger PR och QTcB, vilket kan förväntas med tanke på dess farmakodynamiska egenskaper, är dronedaron kontraindicerat för patienter med AV-block II eller III, bradykardi (< 50 slag per minut) eller QTcB 500 millisekunder. Särskilda populationer Patienter med hjärtsvikt ANDROMEDA-studien syftade till att undersöka om dronedaron påverkar risken för död eller sjukhusinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt hos patienter med symtomatisk hjärtsvikt (NYHA II IV) i jämförelse med placebo. Dronedaron gavs som tillägg till övrig hjärtsviktsbehandling. Studien avbröts efter sju månader på grund av en högre dödlighet i dronedarongruppen (n = 25) jämfört med placebo (n = 12). Skälet till att antalet dödsfall var fler i dronedarongruppen är inte klarlagt. Proarytmi uteslöts som dödsorsak då inga fall av torsade de pointes observerades. I ATHENA-studien sågs ingen skillnad i mortalitet mellan dronedaron och placebo och det var ingen skillnad mellan grupperna vad beträffar ACEI/ARB-behandling. ANDRO- MEDA-studien inkluderade patienter med instabil, svår hjärtsvikt. Även om ett mindre antal patienter med hjärtsvikt NYHA klass III alternativt LVEF < 35 % inkluderades i ATHENA-studien så bedömdes detta ej som tillräckligt för att anse att dronedaron är säkert vid samtidig instabil, svår hjärtsvikt. Dronedaron är därför kontraindicerat till dessa patienter. Kvinnor Kvinnor verkade ha en högre risk att utveckla behandlingsrelaterade biverkningar än män. Detta överensstämmer med observationen att kvinnor hade en högre exponering för plasmadronedaron i de farmakokinetiska studierna. Då endast en dosering föreslagits kan behandling av kvinnor komma att bli problematisk i klinisk praxis, dock föreslås ingen dosreduktion. Företaget ska dock i sina återkommande säkerhetsrapporter presentera registrerade biverkningar uppdelat på kön. Barn Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn och ungdomar under 18 år. Dronedaron rekommenderas därför inte till denna patientgrupp. Äldre Behandlingseffekt och säkerhet var jämförbara hos både äldre och yngre patienter. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga sågs att plasmaexponeringen ökade hos äldre kvinnor men trots detta anses inte dosjustering nödvändig för denna grupp. Nedsatt leverfunktion Dronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt leverfunktion på grund av avsaknad av data. Dosjustering är inte nödvändig till patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion. Nedsatt njurfunktion Dronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). Dosjustering är inte nödvändig hos andra patienter med nedsatt njurfunktion. Säkerhet relaterad till läkemedelsinteraktioner Dronedaron metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 och har en måttlig potential att hämma CYP3A4 och CYP2D6 vilket gör dronedaron till en potentiell kandidat för viktiga interaktioner med andra läkemedel. Samtidig användning med potenta CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritromycin, nefazodon och ritonavir, är därför kontraindicerad. 20 Information från Läkemedelsverket 4:2010