LUNGKIRURGI VID METASTASERAD KOLOREKTALCANCER

Transkript

1 Namn: David Källén Termin: 10 Handledare: Bengt Glimelius (institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi) LUNGKIRURGI VID METASTASERAD KOLOREKTALCANCER EN RETROSPEKTIV JOURNALSTUDIE SOM DEL AV EXAMENSARBETE VID LÄKARPROGRAMMET, AKADEMISKA SJUKHUSET OCH UPPSALA UNIVERSITET Bild 1 (1)

2

3 Innehållsförteckning 1. Abstract Sammanfattning Bakgrund Metastaser vid kolorektalcancer Behandling av metastaser vid CRC Operation av lungmetastaser UCAN och INCA Syfte Metod Patientkohort Patientkohort UCAN-blankett Resultat Patientkohort Patientkohort Adjuvant och neo-adjuvant cytostatika Laboratorievärden Carcinoembryonalt antigen C-reaktivt protein Hemoglobin Leukocyter Trombocyter Alkaliskt fosfatas Mutationer Överlevnad Diskussion Resultat Brister Konklusion Referenser... 32

4 1. Abstract Background: Colorectal cancer (CRC) is the third most common type of cancer in Sweden and almost 50 % will develop metastases during the course of their illness. This study will focus on those who developed metastases in the lungs and in more detail those who underwent metastatic surgery. Methods: Patients diagnosed with metastatic CRC in Uppsala County was generated from the INCA-registry. A second population was created consisting of those who had undergone metastatic surgery in Uppsala during the same time period and from the same county. Results: In C-county, , 1079 patients were diagnosed with CRC. By March 2016, 401 (37,2%) of those had received an M1-diagnosis and 138 (12,8%) had metastases in the lungs. There was a 17,1% risk of developing metastases in the lungs for patients with rectal cancer and 10,5% for patients with colon cancer. During the same period ( ) 22 patients underwent surgery on the lungs for their mcrc in C-county and 17 of those had their primary tumor in the rectum and 5 in the colon. Conclusion: Patients with their primary tumor in the rectum have a higher risk of developing lung metastases compared to those with their primary tumor in the colon and those with lung metastases from the rectum are more likely to be operated on.

5 2. Sammanfattning Bakgrund: Kolorektalcancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige med drygt 6000 nya fall varje år. Av dessa får knappt 50 % metastaser någon gång under sjukdomstiden, då främst i lever och lunga. Det finns inte mycket vetenskapligt underlag för lungmetastaskirurgi, men intresset har stegrat under senare år i och med utvecklingen av effektivare anti-tumorala läkemedel. Denna studie fokuserar på de som fått lungmetastaser och i mer detalj de som genomgått lungmetastaskirurgi. Metod: Först uppdaterades INCA-registret för att få fram en sammanställning av metastaserad kolrektalcancer (mcrc) i Uppsala län (C-län) Sedan togs en population fram som alla hade opererats för lungmetastaser vid Akademiska Sjukhuset i Uppsala under samma tidsperiod och från samma län som utdraget ur INCA-registret. Resultat: I C-län blev 1079 patienter diagnostiserade med CRC (698 i kolon och 381 i rektum). Fram till mars 2016 hade 401 (37,2 %) av dessa patienter erhållit en M1-diganos och 138 (12,8 %) hade lungmetastaser. Av de 138 hade 73 kolon som primärtumör och 65 hade rektum, vilket innebär att risken få lungmetastaser är 10,5% vid koloncancer jämfört med 17,1 % vid rektumcancer. I denna kohort har fram till mars % opererats för sina lungmetastaser. Under samma period ( ) opererades 22 patienter för mcrc i lungorna i C- län. 17 av dessa hade rektum som primärtumör och 5 hade kolon. 13 patienter hade fått adjuvant cytostatika någon gång under sjukdomstiden fram till operationen och 1 patient fick neo-adjuvant cytostatika i samband med operationen. Slutsatser: Patienter med primärtumör i rektum löper större risk att få lungmetastaser jämfört med de som har primärtumören i kolon och de med lungmetastaser från rektum opereras i större utsträckning jämfört med de från kolon. Trots framsteg av anti-tumoral behandling ses inget stort intresse av neo-adjuvant behandling vid lungmetastaskirurgi. Slutsatserna bör ses på med försiktighet då patientkohort 2 är liten.

6 3. Bakgrund 1,2 miljoner diagnostiseras med kolorektalcancer varje år globalt sett vilket gör den till den tredje vanligaste cancerformen (2,5,6,10,12) och den står för 8 % av alla cancerrelaterade dödsfall globalt och 11 % i Sverige (2). I Sverige drabbas cirka 4000 personer av koloncancer och 2000 personer av rektalcancer varje år och det är bara prostatacancer och bröstcancer som är vanligare (2,3). Det är även tydligt att kolorektalcancer är en cancersjukdom som drabbar äldre patienter då enbart 4 % av koloncancerpatienterna och 5 % av rektalcancerpatienterna var under 50 år vid diagnos (2, 10) och 29 % respektive 23 % var över 80 år (2). Medianåldern för diagnos av kolorektal cancer är cirka 72 år (15). Åldersstandardiserad incidens för CRC i Sverige (2) 5-årsöverlevnaden har förbättrats med tiden och var den för både kolon och rektalcancer 61 % för män och för kvinnor 65 % respektive 64 % (2,11).

7 5-årsöverlevnad för CRC (2) Det är också en cancerdiagnos vars förekomst skiljer sig geografiskt och där incidensen är högre i utvecklade länder (28). Denna skillnad skulle kunna förklaras av genetiska faktorer eller skillnader i mat och livsvanor (19). The Continuous Update Project (CUP) analyserar global forskning på hur nutrition, diet, fysisk aktivitet och vikt påverkar cancerrisk och överlevnad (9). CUP har kommit fram till att ungefär 47 % av alla kolorektalcancerfall i Storbritannien skulle kunna förhindras genom att befolkningen tränar mer och äter hälsosammare (framförallt undviker excessiv förtäring av rött kött, tobak och alkohol) (6,2). Det som även talar starkt för att omgivning och livsstilsfaktorer spelar en väsentlig roll i uppkomsten av sjukdomen är att man Ålderstandardiserad förekomst av CRC i olika delar av världen (28) kunnat se incidensskillnader vid in- och utvandring mellan svårt respektive lätt drabbade områden, till och med så snabbt som inom samma generation (2). Ungefär 95 % av kolorektalcancer utgörs av adenocarcinom (2,6,20,21) och de resterande utgöras av carcinoider, maligna melanom, olika sarkom, maligna lymfom

8 och skivepitelcarcinom (33). Uppkomsten av adenocarcinom sker oftast från redan existerade adenom, men de kan även uppkomma som de novo cancer (2,20,21). I Stockholm finns det en prevalens på 20 % för adenom hos åringar och detta är tydligt högre än risken för att utveckla cancer och man kan därför dra slutsatsen att de flesta adenom förblir oförändrade eller inte progredierar till en cancer under patientens återstående livslängd eller till och med regredierar (2). Även om många inte blir maligna så ökar ändå antalet och således risken med åldern och man kan använda ett adenoms storlek för att bedöma dess risk att utveckla höggradig dysplasi och canceromvandlas (2,21). Utöver ålder kan även vissa sjukdomar öka risken för att utveckla kolorekatalcancer (CRC). Diabetes tros ge en 30 % ökad risk för CRC (2) och IBD (Crohn s sjukdom och ulcerös kolit) ger en flerfaldigt ökad risk (19). Utvecklingen av CRC sker genom flera genetiska och epigenetiska abnormiteter och mutationer i proto-onkogenerna KRAS och BRAF har identifierats bland de främsta faktorerna vad gäller klinisk relevans (14). KRAS är den vanligaste av de två och förekommer i 40 % av sporadisk CRC (14). De kan båda användas som indikatorer för huruvida EGFR-inriktad behandling kommer att god effekt eller inte (13,14). Vid metastaserad CRC krävs det att KRAS och troligtvis BRAF är vildtyp om behandling av cetuximab och panitumumab skall ge resultat (29). Det finns lite bevis rörande om någon av dem förutspår effekten av fluoropyrimidin-baserad adjuvant cytostatika (14). 3.1 Metastaser vid kolorektalcancer Ungefär % av kolorektalpatienter har metastaser vid diagnos, så kallad synkron metastasering, och för de flesta av dessa är en kurativ behandling inte aktuell (7,11). Utöver detta får ungefär lika många metastaser senare under sjukdomstiden, så kallad metakron metastasering (11). Det är i lever, lungor och peritoneala områden i bukhålan som metastaser från CRC oftast hamnar (2,5,12). Av de tre är levermetastaser vanligast och sedan kommer lungmetastaser (2). Hos 10 % av de som får CRC finns synkrona metastaser på över två ställen vid diagnos (2). Om man inte behandlar metastaserad CRC har patienten en dålig prognos med en medianöverlevnad på under 6 månader och en 5-årig överlevnad på klart under 5 %

9 (5,12). Det är främst kirurgi som är det bästa valet då man ska göra en kurativ intervention vid metastaser, med adjuvant cytostatika som möjligt tillval(5.12). Om man utfört en kurativ resektion av metastaser i lungorna, med primärtumören framgångsrikt resecerad, är femårsöverlevnaden % utifrån ett mycket stort antal retrospektiva studier och även rapporterat så högt som 56 % i en studie (5). Det är troligt att patientselektionen spelar mycket stor roll för denna variabilitet. 3.2 Behandling av metastaser vid CRC Behandling med cytostatika har under de senaste årtionden utvecklats enormt och det finns nu omfattande vetenskaplig evidens som bekräftar effekterna (27). Det är således ett alternativ som numera alltid bör övervägas och som rekommenderas i nationellt vårdprogram (2). Innan man beslutar om vad för typ att anti-tumoral behandling som är aktuell bör man först och främst avgöra kliniskt vilken av följande fyra kategorier som patienten faller in under (2,15). Nedanstående riktlinjer av den europeiska organisationen ESMO publicerades 2012 och har anammats i det nationella vårdprogrammet. Det är fortfarande aktuellt även om ESMO i sina riktlinjer från 2016 påpekar svårigheterna med gränsdragningen mellan vissa av grupperna och snarare vill att patienten bedöms om de är i skick för intensiv behandling eller inte (34). 1. Neo-Adjuvant behandling För att kvalificera sig till denna kategori krävs att man bedömt att alla patientens metastaser är möjliga att radikalt operera bort. Behandlingen ges innan operationen med avsikten att minska risken för recidiv efter operation (2,15). 2. Konverteringsbehandling De patienter som hamnar i denna grupp har metastaser som för tillfället inte kan reseceras, men med rätt cytostatika kan de minska i storlek och nå en resektabel storlek eller utbredning för att möjliggöra metastaskirurgi (2,15). 3. Går inte att bota men är i akut behov av tumörminskning för att linda symptom

10 Denna kategori är det flest som hamnar i och avgörande för val av behandling är då främst patientens ålder, komorbiditet, förekomst av symptom eller utbredningen av tumören (2,15). Även om det inte finns möjlighet till bot kan dessa patienter lida av symtom som är direkt orsakade av tumörens utbredning vilka kan lindras av en antitumoral behandling (2,15). 4. Går inte att bota och har inget akut behov av omedelbar tumörremission Denna sista kategori är för de där en kurativ lösning inte existerar, men hen har heller inte några signifikanta symptom som skulle kunna lindras av tumörregress. I detta läge kan man välja antingen expektans eller möjligen sätta in något cytostatika alternativt en kombinationsbehandling i preventivt syfte. Livskvalité måste vägas mot ökad tid i livet (2,15). När man konstaterat vilken plan eller vilket mål man har med behandlingen ska man välja cytostatika och då pratar man främst om fluoropyrimidin, irinotekan och oxaliplatin (2,11,13,15). Dessa kan kombineras på olika sätt och om en behandling inte fungerar testar man en ny kombination, även kallat en linje, och det är vanligt att patienter får 2-3 behandlingslinjer (2). Det viktigaste läkemedlet är fluoropyrimidin som utgör en bas i de flestas behandling (2,11,13). Den kan ges ensamt, då som injektion, infusion eller peroralt, eller i kombination med oxalipatin eller irinotekan (5,11,13,15). Behandlingen ger bättre effekt om fluoropyrimidin ges tillsammans med något av de andra läkemedlen (2,11,13). Det som skiljer de olika kombinationerna åt är inte så mycket den antitumorala effekten så mycket som deras bieffekter. En kombination med oxalipatin (exv. FOLFOX) kan ge kronisk neurotoxicitet vilket kan tala för att man inte ger den som första linjens behandling (2,11). Irinotekan i kombination (exv. FOLFIRI) kan ge alopecia i större utsträckning vilket många kan tycka är besvärligt (2,11). Om en patient bedöms vara i väldigt gott allmäntillstånd och i behov av tumörreduktion kan trippelkemoterpai övervägas (FOLFOXIRI) som har i vissa studier visat sig ge längre överlevnad än kombinationer av två läkemedel(2,11).

11 Utöver cytostatikan finns även ett flertal antikroppar som kan användas som tillägg till den övriga behandlingen. Bevacizumab, aflibercept och ramucirumab hämmar angiogenesen, cetuximab och panitumumab inhiberar EGFR-receptorn och regorafenib är en tyrosinkinashämmare (2,11). Vissa måste ges i kombination med cytostatika för att få effekt, som till exempel bevacizumab som visat sig ge upp mot 4-5 månader förlängning av livet med en fluoropyrimidin enbart eller i kombination med irinotekan (2). Vad gäller EGFR-hämmarna så fungerar dessa även om man inte samtidigt behandlar med cytostatika, dock måste de som får dessa ha RAS vildtyp tumör (2,11,13,14) för att nå den önskade effekten på remission hos åtminstone % av patienterna (2). 3.3 Operation av lungmetastaser Även om det inte finns ett starkt vetenskapligt stöd för kirurgi av lungmetastaser har intresset de senaste åren ökat, främst tack vare utvecklingen av effektiva antitumorala läkemedel som i kombination med kirurgi kan nå god palliation och livskvalité för patienten (2). Man har sett att de som opereras och även om-opereras för lungmetastaser har en längre överlevnad jämfört med de som behandlas konservativt, dvs. utan operation (8). Någon randomiserad studie finns dock inte. När man bedömer om en patient är en kandidat för lungmetastaskirurgi finns det ett flertal faktorer som måste övervägas och en studie kom fram till att de tre viktigaste faktorerna att ta hänsyn till vad gäller överlevnad efter resektion är primärtumörens stadium, hur många metastaserna är och eventuell spridning till lymfkörtlarna (8). Studien visar även att så många som 4 borttagna metastaser inte påverkar överlevnaden avsevärt, däremot att efter 5 eller fler ses en markant försämring (8).

12 Överlevnad med hänsyn till antalet metastaser (8) Utöver dessa faktorer måste även sjukdomen som helhet vara under kontroll, det ska inte finnas levermetastaser och självklart måste patientens lungreserv vara tillräcklig för att klara operationen (22,2). För att bedöma lungornas förmåga att klara operationen görs en spirometri där FEV1 bör vara över 80 % av förväntat (22,2). 5-årsöverlevnaden har i olika studier varierat mellan % för de som opererats enbart för lungmetastaser (8) och även i de fall då patienten har levermetastaser samtidigt som också kräver radikal kirurgi ligger 5-årsöverlevnaden på % (2). 5-årsöverlevnad efter lungmetastaskirurgi på 188 patienter mellan åren 2004 och 2012 från en enskild institution (8)

13 Den övergripande avsikten med resektionen av metastaserna är att komplett få bort dessa och samtidigt använda en teknik som är maximalt parenkymsparande (2). Det finns tre olika operationstekniker att tillgå när man ska operera lungmetastaser; öppenkirurgi, VATS (videoassisterad thoracoskopisk kirurgi) och ablationskirurgi (23,24,2). Användning av öppen kirurgi motiverades tidigare av det faktum att man under operationen kunde palpera parenkymet och på så sätt finna fler förändringar som behövdes åtgärdas, men utvecklingen av CT och PET har gjort att detta inte längre är lika viktigt (23,2). VATS är det man nuförtiden främst använder och då speciellt vid singelmetastaser som sitter perifert i parenkymet där man ofta gör en kilexcision (2). Lobektomi krävs om metastasen sitter centralt i loben och möjligen nära lobkärlen (2). Det senaste decenniet har även diverse ablationstekniker (radiofrekvensablation, mikrovågsablation och cryoablation) kommit fram som ett alternativ till lobektomi, då man istället för att ta bort hela loben kan bränna eller på annat sätt förstöra ett område runt förändringen och därmed minimera parenkymförlusten (31,24,2). Även om operationen går som den ska är tyvärr andelen som får recidiv efter lungoperation så hög som % (8). För att minska risken ges ibland adjuvant cytostatika till de som opererats för lungmetastaser och i de fallen har man sett en bättre 5-ärsöverlevnad jämfört med de som bara fick kirurgi (8). Dock är det oklart om detta är till följd av cytostatikan eller selektionen av de patienter som är mottagliga för cytostatika som leder till den ökade livslängden. Vad gäller neoadjuvant behandling i samband med lungkirurgi finns det inga studier som visar att det är en fördel att behandla om metastasen vid upptäckt är operabel (32). Däremot om metastasen initialt är för stor för operation, men bedöms kunna konverteras är det indicerat med s.k. konverterings behandling (32). 3.4 U-CAN och INCA UCAN står för Uppsala-Umeå Comprehensive cancer consortium och är ett samarbete som går ut på att en biobank ska byggas upp med tumörprover och blod från olika sorters cancer (17). I biobanken finns material från innan behandling, under behandling och efter behandling vilket skapar möjligheten att granska hur tumören påverkas av behandlingen (17). INCA är ett informationsnätverk för

14 cancervården där man samlar in klinisk information om cancerpatienter och varit aktivt vid koloncancer sedan 2007 (18). Syftet med INCA-registret är att man ska ge möjlighet för ett samordnat och strukturerat arbete med kvalitetsregister nationellt och ge de regionala cancercentra ett gemensamt IT-system (18).

15 4. Syftet med projektet Intresset för lungmetastaskirurgi vid mcrc har ökat den senaste tiden och samtidigt finns det inte särskilt mycket vetenskapliga studier gjorda inom ämnet frånsett ett mycket stort antal retrospektiva studier utgående från ett eller några sjukhus (2). Det är utifrån denna premiss som detta projektets syfte uppkommit. Denna studie ska titta närmare på hur vanligt det är med lungmetastaser som kommit från CRC från olika delar av colon och rektum och hur ett operationsmaterial från Uppsala ser ut. Hur många med kolon respektive rektumcancer utvecklar lungmetastaser? Hur stor del av de med lungmetastaserad CRC genomgår lungoperation? Av de som genomgår lungoperation, hur många har sin primära tumör i kolon respektive rektum? Hur många av de som genomgått lungoperation hade synkrona respektive metakrona metastaser? Hur många av de som opererades fick neoadjuvant cytostatika i samband med operationen och vad hade den för effekt? Hur såg patienternas inflammatoriska laboratorievärden ut i samband med operationen? Den data som jag samlar in ska användas för att fylla i en specialgjord U-CANblankett angående lungmetastaskirurgi.

16 5. METOD 5.1 Patientkohort 1 Som första steg i mitt projekt hade jag som uppgift att uppdatera INCA-registret i den mån det saknades uppgifter för de individer med CRC som diagnostiserats i C län Dessa uppgifter har tidigare gåtts igenom av andra studenter som gjort liknande projektarbeten. Detta gjorde jag genom att gå igenom patienternas journal och elektroniskt fylla i Onkologblankett vid generaliserad sjukdom som sedermera skickades in till kvalitetsregistret vid Regionalt cancercentrum (RCC). När detta var gjort kunde jag få ett utdrag ut INCA-registret i form av ett exceldokument som var uppdaterat fram till mars 2016 med mcrc-diagnos i C-län. Ur detta kunde jag få fram hur många som erhållit M1-diagnos och hur många av dessa som fått metastaser i lungorna. INCA U-CAN CRC i C-län n = 1079 CRC i C-län med M1- diagnos fram till mars 2016 n= 401 CRC i C-län med synkron eller metakron lungmetastasdiagnos fram till mars 2016 n=138

17 5.2 Patientkohort 2 När patientkohort 1 angående CRC patienter med lungmetastaser var färdig togs patientkohort 2 fram. Anledningen var att det var väldigt få av dem som fått primärtumördiagnosen som fram till uppföljningsdatum hade genomgått lungmetastaskirurgi. För att få ett större material att beskriva kom kohorten att bestå av de som opererats för lungmetastaser mellan åren med kolorektalcancer som primärtumör och var boende i Uppsala län (Clän) vid diagnostillfället. För att få fram denna patientkohort använde jag först en lista som erhållits från thoraxkirurgerna vid Akademiska sjukhuset i Uppsala med 400 patienter som opererats för lungmetastaser från 2000 till Först sållade jag bort de 289 patienter som inte tillhörde C-län. Av de 111 patienter som var kvar tog jag fram de som opererats inom det korrekta tidsintervallet; Då kvarstod 68 patienter som därefter blev 22 då jag rensat bort de som inte hade adenocarcinom från kolon eller rektum som lokalisation för primärtumören. Lungmetastaskirurgi i Uppsala (n=400) Patienter som tillhörde C-län (n=111) Exkluderade patienter (n=289) Patienter som opererades (n=58) Exkluderade patienter (n=53) Patienter som hade CRC som primärtumör (n=22) Exkluderade patienter (n=36) Patientkohort 2 (n=22)

18 5.3 UCAN-blanketten Med dessa 22 patienter fyllde jag sedan i en UCAN-blankett angående lungmetastaskirurgi genom att gå igenom deras journaler. I blanketten ingick det följande: Vart primärtumören var belägen; Kolon eller rektum. Om metastaserna var synkrona eller metakrona. Huruvida primärtumören var bortopererad eller inte. Om patienten hade metastaser i lever eller någon annan stans utöver lunga. Om patienten tidigare hade fått adjuvant cytostatika eller inte och vilken cytostatika i så fall. Om det givits cytostatika i samband med lungoperationen. Labbvärden inom 3 veckor innan operationen för CEA, CRP, Cystin-C, Hb, LPK, TPK och ALP. Huruvida KRAS eller BRAF var muterade eller vildtyp Lever patienten januari 2017

19 6. RESULTAT 6.1 Patientkohort 1 Med utdraget från INCA-registret över de som diagnostiserats med kolorektalcancer och med uppföljning för recidiv fram till mars 2016 kunde jag konstatera att 698 personer hade diagnostiserats med koloncancer och 381 med rektalcancer. Av dessa hade 269 patienter (24,9%) metastaserad sjukdom vid diagnos. 74 (27,5 %) av de 269 hade metastaser i lungorna, 54 hade metastaser i lever och lunga synkront och 20 hade enbart i lungorna. Av de 74 med lungmetastaser var 40 (54 %) män och 34 (46 %) kvinnor och 38 (51 %) hade primärtumör i kolon och 36 (49 %) hade rektum som lokalisation för primärtumören. Utöver de synkrona metastaserna fick 132 patienter metastasdiagnos någon gång efter den primära diagnosen och fram till mars Av dessa 132 var det 39 (31 %) som fick metastaser i lungorna, dock var det ytterligare 25 som hade haft tidigare synkrona metastaser någon annan stans men som också fick metakron lungmetastasering vilket gör att det totala antalet metakrona lungmetastaser hamnade på 64. Av de 64 var 33 (52 %) kvinnor och 31 (48 %) män och 35 (54,7 %) hade primärtumör i kolon och 29 (45,3 %) hade primärtumören i rektum. Män vs Kvinnor, lungmetastaser CRC 51% Figur 1: Andelen kvinnor mot andelen män som fått lungmetastasdiagnos 53% 49% Kolon vs Rektum, lungmetastaser CRC 47% Kvinnor Män Rektum Kolon Sammanlagt var det 138 patienter med CRC diagnostiserad under Figur 2: Andelen primärtumörer från kolon mot rektum hos lungmetastaspatienter

20 perioden i C-län som blev diagnostiserade med lungmetastaser fram till mars (53,6 %) synkrona och 64 (46,3 %) metakrona. Av dessa 138 var 71 (51,4 %) män och 67 (48,6) kvinnor. Ut av de 138 var det sammanlagt 85 (61,6 %) som hade fått någon form av cytostatika och 78 av dem hade fått den i palliativt syfte. Vad gäller primärtumörlokalisationen hos dessa lungmetastaspatienter hade 73 (52,9 %) primärtumören i kolon och 65 (47,1 %) i rektum. Således 73 patienter av de totalt 698 (10,5 %) som diagnostiserades med koloncancer under perioden jämfört med 65 av de totalt 381 (17,1 %) som diagnostiserades med rektalcancer. Totalt var det 11 (8 %) patienter av de 138 med lungmetastaser som opererades för sina metastaser under perioden 2010-mars Patientkohort 2 Som man kan läsa under metoddelen fick jag fram en patientkohort på 22 patienter som alla hade opererats för lungmetastaser mellan åren , hade primärtumör från kolon eller rektum och bodde i C-län. Denna population härrör inte från de 138 patienter framtagna av INCA-registret som fått lungmetastasdiagnos någon gång mellan 2010 och mars Min patientkohort bestod av 22 patienter som alla opererats någon gång under perioden och i tabellen här under ser man vilket år. De hade fått sin diagnos någon gång mellan åren 2004 och 2015 och 12 patienter hade fått sin diagnos Operationsår Antal patienter

21 Figur 3: Antalet patienter som opererats varje år mellan åren Av de 22 patienter som ingår i studiepopulationen var männen i klar majoritet med 14 (64 %) män och 8 (36 %) kvinnor. 17 (77 %) patienter hade primärtumören i rektum och 5 (23 %) hade den i kolon. Kolon vs Rektum, lungmetastaskirurgi Kvinnor vs män, lungmetastaskirurgi 23% Kolon 36% Män 77% Rektum 64% Kvinnor I princip samtliga, 21 patienter (96 %), hade fått sin primärtumör bortopererad innan metastaskirurgin. Det var även en tydlig majoritet som hade metakrona metastaser, 19 patienter (86 %), jämfört med synkrona metastaser, 3 patienter (14 %). Det var även 19 patienter som hade metastaser enbart i lungorna och 3 som hade metastaser i både lever och lunga. Figur 4: Andelen primärtumörer från kolon mot rektum av de som erhållit lungmetastaskirurgi vid mcrc Om vi tittar på patienternas ålder så sträckte de sig mellan 45 år och 81 år med en medianålder på 69 år. Figur 5: Andelen kvinnor mot andelen män av de som erhållit lungmetastaskirurgi vid mcrc Adjuvant och neo-adjuvant cytostatika Adjuvant cytostatika, som patienten fått tidigare under behandlingstiden och inte i samband med metastasoperationen, hade getts till 13 (59 %) av de 22 patienterna. Av de 13 hade 6 fått capecitabine, 5 capecitabine/oxaliplatin, 1 som fått avastin (som dock är en antikropp) och 1 som fått capectabine/fluorouracil/oxaliplatin. Av de som fått cytostatika levde samtliga i januari 2017.

22 Adjuvant cytostatikabehandling Ingen behandling capecitabine capecitabine/oxaliplatin capectabine/fluorouracil/oxaliplatin avastin 41% 59% 27% 23% 4% 5% Figur 6: Adjuvant cytostatikabehandling efter primärtumöroperationen hos de som senare genomgått lungmetastaskirurgi Bara 1 av de 22 patienter som gemongick kirurgi hade fått någon forma av cytostatika direkt före operationen och hen fick 4 kurer av capecitabine/irinotekan (FOLFIRI) med SD som respons Laboratorievärden Vad gäller de labbvärden som även ingick i UCAN-blanketten så fanns det bara information hos de patienter som opererats från 2012 och framåt. Det fanns således värden från 14 av 22 patienter (64 %) och av dessa 14 saknades CEA hos 10 patienter. Cystatin-C var inte analyserat hos någon av patienterna. Dessa värden är tagna 1-3 veckor innan lungoperationen Carcinoembryonalt antigen Denna tumörmarkör, som jag nämnde tidigare, fanns bara i totalt 4 av de patienter som fanns i min studiepopulation med ingen som avvek från det normala. CEA (< 5,0 ug/l) Antal Uppmätta värden 4 st > 5,0 ug/l 0 st

23 Högsta värde Medianvärde 1,9 ug/l 1,6 ug/l C-reaktivt protein CRP, som är en markör för inflammtion och kan användas som prognostik faktor, kunde jag hitta information om hos 14 av patienterna där 5 (36%) hade ett värde utanför referensintervallet. CRP (< 5,0 mg/l) Antal Uppmätta värden 14 st > 5,0 mg/l 5 st Högsta värde 35 mg/l Medianvärd 1, Hemoglobin Hb, som används dels som prognostisk faktor och som indikator för hur patienten mår i allmänhet, fanns det information om hos 14 av patienterna. Totalt 7 kvinnor och 7 män och de har delats upp i två olika tabeller eftersom att referensvärdena skiljer sig mellan könen. Det var enbart två värden som föll utanför referensintervallet och bägge dess var män. Hb män ( g/l) Antal Uppmätta värden 7 st < 130 g/l 2 st Lägsta värde 124 g/l Medianvärde 147 g/l Hb kvinnor ( g/l) Antal Uppmätta värden 7 st <120 g/l 0 st Lägsta värde 130 g/l Medianvärde 141 g/l

24 Leukocyter Leukocyter kan som CRP bli förhöjt av tumörer och kan därför också användas som prognostisk faktor. Av de 14 patienter där det fanns information var det 1 värde som inte vara innanför referensvärdet, dock precis utanför. LPK (3,5 9,0 x10^9/l) Antal Uppmätta värden 14 st > 9,0 x 10^9/L 1 st Högsta värde 9,2 x 10^9/L Medianvärd 5,7 x 10^9/L Trombocyter Även trombocytantalet kan stimuleras av cancerceller och på så sätt också användas som prognostisk faktor. 2 patienter hamnade utanför referensvärdet av de 14 patientern där information angående trombocytantal hade registrerats. TPK ( x10^9/l) Antal Uppmätta värden 14 st <150 x 10^9/L 0 st > 350 x 10^9/L 2 st Högsta värde 435 x 10^9/L Medianvärd 239,5 x 10^9/L Alkalistiskt fosfatas ALP finns lite överallt i kroppen och är en viktig prognostisk faktor för att bedöma recedivrisk och överlevnad hos metastaserad CRC (26). Av de värden som kunde finnas var 7 µkat/l det högsta individuella värdet och sammanlagt 4 värden som var högre än referensvärdet.

25 ALP (0,6 1,8 µkat/l) Antal Uppmätta värden 14 st < 0,6 µkat/l 0 st > 1,8 µkat/l 4 st Högsta värde 7 µkat/l Medianvärd 1,2 µkat/l Mutationer Av de som opererats kunde jag hitta information angående huruvida de hade en mutation i RAS/KRAS eller BRAF i 12 respektive 11 fall. RAS/KRAS var muterad i 7 av de 12 patienterna med registrerad information (58%) och BRAF var muterad i 1 av 11 (9 %). Cirka två tredjedelar av patienterna hade således en mutation i antingen RAS/KRAS eller BRAF Överlevnad Av de 22 patienter som ingick i studien var 18 vid liv (82%) 26 januari För 5 av de som levde hade det gått mer än 5 år sedan operationen. 16 patienter (89 %) levde 24 månader efter operationen (av de totalt 18 som hade hunnit få en uppföljningstid på 24 månader). Det var endast 8 patienter där det hunnit gå 5 år sedan operationen och 5 av dessa levde vid den tidpunkten.

26 7. Diskussion 7.1 Resultat Det resultat som kommit fram i denna studie kring lungkirurgi vid metastaserad kolorektalcancer är att av de 401 patienter som mellan åren i Uppsala län diagnostiserats med CRC och fram till mars 2016 hade fått konstaterade metastaser, synkront eller metakront, hade 138 patienter metastaser i lungorna, dvs drygt var tredje patient. Uppföljningstiden för dessa patienter från primärtumördiagnosen varierade mellan några månader och drygt 5 år, varför denna andel sannolikt kommer att öka då andelen lungmetastaser som diagnostiseras metakront är något högre än den som diagnostiseras synkront. I samklang med hur skillnaden mellan könen ser ut hos CRC, där män är överrepresenterade vad gäller rektalcancer (2), var även hos lungmetastaserna männen något fler än kvinnorna även om det var marginellt. Det är i Sverige varje år drygt 6000 personer som diagnostiseras med CRC varav 4000 (67 %) är från kolon och 2000 (33 %) från rektum (2). Om man jämför det med primärtumörlokalisation hos de med lungmetastaser syns att skillnaden är betydligt mindre. Detta betyder att med denna uppföljningstid finns det en risk på drygt 10 % att få lungmetastaser vid koloncancer och cirka 17 % vid rektumcancer. Resultaten korrelerar med tidigare studier (30) som också visat att det är större risk att få lungmetastaser om man har rektum som primärtumörlokalisation jämfört med kolon. Hos patientkohort 2, som bestod av 22 patienter som opererats för lungmetastaser i Uppsala län åren , hade endast 12 fått sin diagnos och vi kan således inte ställa dem mot patientkohort 1. Ur INCA-registret över de 138 med lungmetastasdiagnos framgick att totalt 11 (8 %) hade genomgått operation någon gång mellan 2010 och mars Att den siffran är lägre än de 12 som faktiskt opererats under perioden beror troligen på en underrapportering. Av de 12 från patientkohort 2 som hade fått diagnos kunde jag hitta 11 stycken i INCAregistret, hos 9 patienter omnämndes lungkirurgin och 2 var med men utan information angående lungkirurgi. Det var 1 patient av de 12 som inte fanns med i registret över huvud taget. För att få en exakt siffra över frekvensen av lungkirurgi hos patientkohort 1 måste man följa dem över en längre period.

27 Anledningen till att det är så få som opereras kan vara många. Vissa patienter kan ha haft så långt gången sjukdom vid metastasdiagnos att det inte var motiverat att operera, de kan ha varit för gamla eller för sjuka för att klara av operationen, det kan ha varit för många metastaser och för stor utbredning eller att deras lungkapacitet var för låg för att en operation skulle kunna genomföras. Frekvensen av operationer kan även påverkas av thoraxkirurgernas inställning; kan de möjligen varit för restriktiva? Det är svårt att avgöra detta då vi inte just nu har en pålitlig överlevnad eller recidivsiffra. Om det visar sig att de flesta lever längre än 5 år kan man argumentera att de varit för restriktiva i sin selektering av patienter. Om det istället visar sig att många dör snabbt kan de varit för frikostiga. Jag har inte heller hittat någon siffra över hur många som bör opereras och därför svårt att säga om dessa 8 % är inom referensintervallet. Av de 22 från patientkohort 2 kunde man som jag tar upp i resultatdelen se en del intressanta skillnader mellan lungmetastasgruppen som helhet och de som opereras för sina lungmetastaser. Det är betydligt fler män än kvinnor som opereras (64 % respektive 34 %). Anledningen till detta kanske kan ha att göra med att män har större lungkapacitet och kan således i större utsträckning klara av ett ingrepp på lungorna. Det är även en betydlig skillnad mellan hur många som har rektum som primärtumör av de med lungmetastaser (47%) jämfört med de som har rektum som primärtumör och opereras för sina lungmetastaser (77%). Man kan alltså spekulera i att de metastaser som kommer till lungorna från rektum, som oftare ger metastaser till lungorna, är också metastaser som antingen är hos patienter som är operabla i större uträckning eller lägger sig på fördelaktiga ställen och med en mindre aggressiv tillväxt vilket gör de mer lättopererade. Denna majoritet av rektalcancer kan också förklara att de som opererats i majoritet är män, eftersom män i större omfattning drabbas av rektalcancer. I resultatet framgick även att av de 22 patienter som genomgått lungoperation hade en klar majoritet (86 %) metakrona metastaser. Detta går inte riktigt ihop med den statistik jag fick fram på den sammanlagda gruppen med lungmetastaser på 138

28 patienter där enbart 64 stycken, eller 46%, hade fått sina lungmetastaser metakront. Detta kan möjligen förklaras av att om man vid diagnos hittar lungmetastaser synkront tyder det på att sjukdomen är relativt långt gången och man i det läget bedömer att kirurgi inte gagnar patienten. Det är då mer troligt att man ställer in sig på en palliativ behandling och då är det inte alltid rimligt med lungoperation om inte metastaserna påverkar patientens livskvalité. Som nämndes tidigare är studiepopulationen endast tagen över en period på 5 år är det möjligt att de som fått sin diagnos sent inte hunnit fått metakrona metastaser ännu. Synkrona metastaser och metakrona metastaser ska enligt litteraturen vara lika vanliga (11) och den trenden ser vi inte i resultatet. Detta gör resultatet kring att metakrona metastaser är kraftigt överrepresenterade hos de som genomgått lungkirurgi ännu märkvärdigare. Detta skulle kunna förklaras av en varierande biologi hos metakrona metastaser jämfört med synkrona och kirurgers inställning gentemot synkrona respektive metakrona metastaser vad gäller operation. Medianåldern hos de som opererats för lungmetastaser är 69 år vilket är något lägre än medianåldern för insjuknande av CRC (72 år) (15). Lungoperationerna sker dessutom vanligtvis ett tag efter man fått den initiala diagnosen då de flesta patienter i studiepopulationen hade metakrona metastaser. Att de som opereras för lungmetastaser är yngre än de som opereras för en primär CRC är inte förvånande då man sannolikt har större förmåga att klara av en större operation om man är något yngre och kanske har mer av sin lungkapacitet kvar. Det var bara 1 av de 22 patienterna i studien som erhöll neoadjuvant cytostatika i anslutning till operationen. Det talas en del om en ökad entusiasm för lungkirurgi i samband med att bättre medikamentell behandling tagits fram (2), men denna ökade iver syns inte vad gäller neoadjuvant behandling då det inte verkar vara särskilt vanligt inför lungmetastaskirurgi. Den låga siffran kan möjligen förklaras av att de som bedömts kunna genomgå operationen direkt också varit de som opererats. Laboratorievärdena har jag inte analyserat särskilt ingående då de dels bara fanns att tillgå hos 14 av 22 patienter och dels har de flesta av de proverna mer ett prognostiskt syfte med överlevnad och recidivrisk i åtanke. Eftersom jag varken analyserar min

29 patientkohorts överlevnad eller recidivrisk så kan jag inte använda den informationen till att dra några slutsatser. Thoraxkirurgen har sparat blod för forskning innan samtliga av dessa operationer så det går att göra ett mer omfattande arbete i framtiden. 7.2 Brister Det finns ett flertal större brister och frågetecken kring denna studie och den främsta är nog storleken på patientkohort 2 och bristen på viss information från INCAregistret. I patientkohort 1 var det främsta problemet att jag inte kunde få fram en trovärdig siffra över hur många av de som diagnostiserats som sedermera blivit opererade. Att 2 patienter som opererades var med men där inte lungkirurgi omnämndes och att 1 patient inte var med alls tyder på en viss underrapportering. Eftersom min uppföljningstid på patientkohort 1 var till mars 2016 borde alla som opererades varit rapporterade och således beskrivit minst 12 patienter istället för 11. Något som kunde förbättrat kohorten ytterligare hade varit om jag haft ett utdrag från INCA som var uppdaterat längre än i mars 2016 och på så sätt inkluderat mer patienter med recidiv och metakrona metastaser. Om vi tittar på studiepopulationen med de 22 patienter som erhållit lungmetastaskirurgi mellan i C-län är den för liten för att man ska kunna dra några egentliga slutsatser från resultatet. För att öka denna population hade man behövt bredda inklusionskriterierna genom att antingen gå längre bak än 2010 eller inkludera patienter från fler län än Uppsala län. Detta skulle i sin tur leda till ökad problematik då det inte finns lika väldokumenterat i datajournaler innan 2010 och journaler från andra län kan vara vanskliga att få tag på. Problemet med lungmetastaskirurgi är också att det inte är så vanligt att det är svårt att få fram en ordentlig population med grundlig dokumentering. Sedan uppstår även problemet att om man skulle öka populationens storlek på något plan hade man inte längre kunnat ställa den mot det utdrag från INCA-registret som utgör patientkohort 1 som sträcker sig från och inom C-län. Eftersom det inte gått särskilt lång tid sedan populationen opererades är det även svårt att dra några slutsatser angående gruppens överlevnad. För många av de som

30 opererats har det inte gått 5 år sedan operationen. Vid 24 månader var överlevnaden 89 % vilket är lovande och vid 60 månader var den 63 %. Den sista siffran är baserad på de 8 patienter där det hunnit gå 5 år sen operationen och är därför svår att bedöma. För att få en bättre bild av överlevnad och recidivrisk hade man antingen behövt titta på patienter som opererades längre bak i tiden, och som jag tidigare gått igenom hade en sådan utökning varit problematisk, eller följt de nuvarande patienterna under en längre tid. Angående min metod för insamling av data finns även där rum för misstag och felaktigheter. Jag gick själv igenom listan med de 400 patienter som opererats för lungmetastaser och sållade bort patienter utifrån inklusionskriterierna. Här kan jag ha missat någon patient som skulle ha varit med i studien och möjligen även inkluderat någon som inte borde varit med. Jag gick sedan även själv igenom journalerna och här finns det ytterligare rum för den mänskliga faktorn där jag kan förbisett viktig fakta eller relevanta uppgifter. Även när jag tagit fram statistik ur utdraget från INCAregistret kan det ha skett oavsiktligt fel. Laboratorievärdena saknar också större relevans då jag bara kunde samla in laboratorievärden från lite över hälften av studiepopulationen. Jag hade även svårt att hitta information angående mutationer i hos flera patienter. För att öka mängden insamlad laboratoriedata hade man kunnat söka rätt på laboratorievärden från de patienter som opererades innan 2012, och därmed inte finns i Cosmic, från möjliga pappersjournaler. Jag har i efterhand förstått att det går att utöka laboratorievärden bakåt i tiden även i Cosmic. Insamling av detta kommer i framtiden bli betydlig enklare då det finns mer tillgängligt i de datoriserade journalsystemen. Sammanfattningsvis skulle jag säga att studiens främsta brist är storleken på studiekohort 2 och bristen på relevant information i journalerna på de patienter som inkluderades, samt den troliga underrapporteringen av lungkirurgi i patientkohort Konklusion

31 De konklusioner man kan dra är att om patienten har rektumcancer är risken högre att få lungmetastaser jämfört med vid koloncancer. Lungmetastaser från rektum har också större sannolikhet bli opererade. Detta kan möjligen förklaras av de som insjuknar med rektalcancer har en något lägre medianålder. Chansen att bli opererad är också höge hos män, men detta kan eventuellt förklaras av att män i större utsträckning får rektalcancer som i sin tur oftare blir opererade. Något som också blir tydligt är att trots att den anti-tumoral behandlingens framsteg uppges som anledningen till det ökade intresset hade bara 1 av 22 patienter fått neoadjuvant behandling inför sin operation. Det skulle vara intressant att göra denna studie på en större population och med längre uppföljningstid.

32 8. Referenser 1. Pasadena Cyberknife center, Radiotherapy could benefit pancreatic cancer 2. RCC, Nationellt vårdprogram för Tjock- och ändtarmscancer 3. Socialstyrelsen, Cancer i siffror 2013 patients Guerrera, F., Falcoz, P., Renaud, S. and Massard, G. (2017). Does perioperative chemotherapy improve survival in patients with resectable lung metastases of colorectal cancer?. Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, 24(5), pp Pfannschmidt, J., Dienemann, H. and Hoffmann, H. (2007). Surgical Resection of Pulmonary Metastases From Colorectal Cancer: A Systematic Review of Published Series. The Annals of Thoracic Surgery, 84(1), pp World Cancer Research Fund International, Colorectal cancer statistics 7. Arbman, G., Påhlman, L. and Glimelius, B. (2013). The rise and fall of a longed for clinical trial in patients with generalized colorectal cancer. Acta Oncologica, 52(8), pp Guerrera, F., Mossetti, C., Ceccarelli, M., Bruna, M., Bora, G., Olivetti, S., Lausi, P., Solidoro, P., Ciccone, G., Ruffini, E., Oliaro, A. and Filosso, P.

33 (2016). Surgery of colorectal cancer lung metastases: analysis of survival, recurrence and re-surgery. Journal of Thoracic Disease, 8(7), pp World Cancer Research Fund International, Continuous update project (CUP) Paschos, K., & Bird, N. (2008). Current diagnostic and therapeutic approaches for colorectal cancer liver metastasis. Hippokratia, 12(3), Van Cutsem, E., Cervantes, A., Nordlinger, B. and Arnold, D. (2014). Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 25(suppl 3), pp.iii1- iii Eadens, M. and Grothey, A. (2011). Curable Metastatic Colorectal Cancer. Current Oncology Reports, 13(3), pp Gastrointestinal Onkologisk Förening, Användning av Targeted Drugs vid gastrointestinal cancer: värdering och rekommendationer från Gastrointestinal Onkologisk Förening (GOF) Hutchins, G., Southward, K., Handley, K., Magill, L., Beaumont, C., Stahlschmidt, J., Richman, S., Chambers, P., Seymour, M., Kerr, D., Gray, R. and Quirke, P. (2011). Value of Mismatch Repair, KRAS, and BRAF Mutations in Predicting Recurrence and Benefits From Chemotherapy in Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, 29(10), pp Internetmedicin, Kolorektalcancer American cancer society, Colorectal cancer: Facts and figures

34 17. RCC, U-CAN RCC, INCA Haggar, F. A., & Boushey, R. P. (2009). Colorectal Cancer Epidemiology: Incidence, Mortality, Survival, and Risk Factors. Clinics in Colon and Rectal Surgery, 22(4), Treanor, D. and Quirke, P. (2007). Pathology of Colorectal Cancer. Clinical Oncology, 19(10), pp Levin, B., Lieberman, D., McFarland, B., Smith, R., Brooks, D., Andrews, K., Dash, C., Giardiello, F., Glick, S., Levin, T., Pickhardt, P., Rex, D., Thorson, A. and Winawer, S. (2008). Screening and Surveillance for the Early Detection of Colorectal Cancer and Adenomatous Polyps, 2008: A Joint Guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 58(3), pp Krishnakumar, R., Vijayalakshmi, K., Rangarajan, G. K., Vinodkumar, M. C., & Krishnamurthy, A. (2011). Prediction of postoperative pulmonary reserve in lung resection patients. Polish Journal of Radiology, 76(1), Carballo, M., Maish, M., Jaroszewski, D. and Holmes, C. (2009). Videoassisted thoracic surgery (VATS) as a safe alternative for the resection of pulmonary metastases: a retrospective cohort study. Journal of Cardiothoracic Surgery, 4(1). 24. Rosenberg, C., Puls, R., Hegenscheid, K., Kuehn, J., Bollman, T., Westerholt, A., Weigel, C. and Hosten, N. (2009). Laser Ablation of Metastatic Lesions of the Lung: Long-Term Outcome. American Journal of Roentgenology, 192(3), pp

35 25. National cancer institute, Cancer stat facts: Colon and rectum cancer Maisano R., Azzarello D., Del Medico P. et al., (2011), Alkaline phosphatase levels as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer treated with the FOLFOX 4 regimen: a monoinstitutional retrospective study, Tumori Journal 2011, 97:1, Glimelius, B. and Cavalli-Björkman, N. (2012). Metastatic colorectal cancer: Current treatment and future options for improved survivalmedical approach present status. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 47(3), pp International agency for research on cancer, GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, Mortality and Prevalence worldwide in Di Nicolantonio, F., Martini, M., Molinari, F., Sartore-Bianchi, A., Arena, S., Saletti, P., De Dosso, S., Mazzucchelli, L., Frattini, M., Siena, S. and Bardelli, A. (2008). Wild-TypeBRAFIs Required for Response to Panitumumab or Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, 26(35), pp Riihimäki, M., Hemminki, A., Sundquist, J. and Hemminki, K. (2016). Patterns of metastasis in colon and rectal cancer. Scientific Reports, 6(1). 31. Ridge, Carole A., and Stephen B. Solomon. Percutaneous Ablation of Colorectal Lung Metastases. Journal of Gastrointestinal Oncology 6.6 (2015): PMC. Web. 24 Aug Al-Hajeili, Marwan, John L. Marshall, and Brandon G. Smaglo. "Neoadjuvant treatment for surgically resectable metastatic colorectal cancer." Oncology 30.1 (2016): DiSario, J., Burt, R., Kendrick, M. and McWhorter, W. (1994). Colorectal cancers of rare histologic types compared with adenocarcinomas. Diseases of the Colon & Rectum, 37(12), pp

36 34. Van Cutsem, E., Cervantes, A., Adam, R., Sobrero, A., Van Krieken, J., Aderka, D., Aranda Aguilar, E., Bardelli, A., Benson, A., Bodoky, G., Ciardiello, F., D'Hoore, A., Diaz-Rubio, E., Douillard, J., Ducreux, M., Falcone, A., Grothey, A., Gruenberger, T., Haustermans, K., Heinemann, V., Hoff, P., Köhne, C., Labianca, R., Laurent-Puig, P., Ma, B., Maughan, T., Muro, K., Normanno, N., Österlund, P., Oyen, W., Papamichael, D., Pentheroudakis, G., Pfeiffer, P., Price, T., Punt, C., Ricke, J., Roth, A., Salazar, R., Scheithauer, W., Schmoll, H., Tabernero, J., Taïeb, J., Tejpar, S., Wasan, H., Yoshino, T., Zaanan, A. and Arnold, D. (2016). ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology, 27(8), pp