Binjurebarkens farmakologi. Binjurebarken. HPA-axeln. Zona glomerulosa - aldosterone: mineralkortikoid

Transkript

1 Binjurebarkens farmakologi Caroline Wass Institute of Neuroscience and Physiology ection of Pharmacology ahlgrenska Academy University of Göteborg Binjurebarken Zona glomerulosa - aldosterone: mineralkortikoid Zona fasciculata - kortisol & kortison: glukokortikoid Zona reticularis - androgen: könssteroid HPA-axeln Hypothalamus-hypofysbinjurebarks axeln Hypotalamus corticotrophin releasing hormone (CH) Hypofysen corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (AA) 1

2 yntes av kortikosterioder ang, Dale & itter 2003 Kortikosteroider Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon. Verkningsmekanism ang, Dale & itter

3 CBG cellmembran nukleus CBG cellmembran nukleus cellmembran nukleus 3

4 cellmembran nukleus cellmembran nukleus cellmembran protein nukleus 4

5 cellmembran protein nukleus Indiktaioner på GK behandling Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid Astma Infl tarmsjukdomar Allergisk rinit Eksem Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner heumatoid arthrit Organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin s sjukdom, akut lymfatisk leukemi ubstitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens Effekter av GK egulatoriska: negativ feedback p å hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter 5

6 Inflammation Medfödda immunförsvaret - första försvaret Förvärvade immunförsvaret - andra gardet Medfödda reaktionen Antigen presenterade cell Vaskul ära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet NF- KB NF- KB + IKB IK B Toll receptor TNF IL-1 Glukokortikosteroider Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl Medfödda reaktionen: effekter av GK behandling ß Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden: ÿ Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A 2 -inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) ÿ Inducerar Ik-B produktion binder Nf-kB ÿ Minskar cytokinproduktion ÿ Minskar histaminfrisättning 6

7 Förvärvad reaktion Antigen presenterande cell Th2 B-lymfocyt ab antigen IL-2 ThP IL-4 Glukokortikosteroider IL-2 Th1 ensitiserad T- lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler Förvärvad reaktion: effekter av GK behandling Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2, detta leder till lägre proliferation av T-celler. GK hämmar humorala immunsvaret genom att minska B-cellernas uttryck av IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells expansion samt syntes av antikroppar. Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (förvärvad reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (medfödda reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt 7

8 Binjurebarkens sjukdomar Binjurebarksinsufficiens - primär: Addisons sjukdom - sekundär Cushings syndrome: hyperkortisonism Conns syndrome: hyperaldosteronism Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av androgener Primär vs ekundär binjureinsufficiens: Primär: Addisons sjukdom - Incidens 6/10 6 invånare/ år - Debuterar i års åldern - 80% autoimmun process (tex adrenalit) - Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser ekundär: - Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofystumör - Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet Kongenital: - genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzym dysfunktion Binjurebarksinsufficiens: ymptom >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder vaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång Hyperpigmentering Hypotoni och ortostatiska problem GI symptom althunger och hypoglukemi Amenorré Akut binjurebarkssvikt är livshotande! Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom, förvirring och desorientering 8

9 Binjurebarks insufficiens: Diagnostik Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer) ynachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover fö re och efter stimuleringen. erumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage). kilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt: - primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda - sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer. Binjurebarksinsufficiens: Behandling Akut kris: Hydrokortison iv och sedan dropp/ fortssatt iv + koksalt och glukos parenteralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid. Primär och sekundär: ubstitutionsterapi av GK: hydrokortison mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser. Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen. Cushings syndrom Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK behandling - hypofysademon - ektopisk ACTH-produktion - binjurebarkadenom 3-4 individer/10 6 /år ACTH beroende: - Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom - ektopisk ACTH/CH produktion ACTH oberoende: - kortisolproducerande binjurebarkadenom 9

10 Cushings syndrome: ymptom Inga enskilt specifika symptom ymptomen utvecklas och förv ärras successivt Cyklisk aktivitet i grundsjukdmen Hypertoni, stroke, hjärtsvikt Gonaddysfunktion, nedsatt libido Diabetes mellitus hos 10% Osteoporos Hypokalemi & metabolisk alkalos Hirtuism Amenorr é Menatala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos Muskelatrofi Cushing syndrom: Diagnostik creeningtest: kortisol i dygnsmängd urin Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter. Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH nivåer Hypofysadenom: höga halter ACTH Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig hyperkortisolism vid depression, kronisk alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och bulimi. Cushing syndrom: Behandling Operation och strålning av tumörer Bilateral adrenalectomi fö ljd av substitutionsterapi teroidsynteshämmare tex ketakonazol ACTH inhibitorer 10

11 teroidsynteshämmare ex på hämmare av binjurebarksfrisättning: Mitotane: verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid. Aminoglutethimide: inhiberar P450 scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P450 11_ och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter. Ketoconazole: anti-fungal substans men i högre doser hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande effekt på P450 17_ och P450 scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin. yntes av kortikosterioder ang, Dale & itter 2003 teroidsynteshämmare: Metyrapone: hämmar P450 enzym Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone 11

12 yntes av kortikosterioder ang, Dale & itter 2003 Conns syndrome: Primär hyperaldosteronism Ökad aldosterone produktion, vanligaste orsakerna är - Aldosteroneproducerande adenom - Idiopatisk hyperaldosteronism - Primär adrenokortikal hyperplasi Hypertoni Hypokalemi Conns syndrome: ymptom Metabol alkalos Ospecifika symptom: trötthet, svaghet, nokturi, huvudvärk etc Diagnostik: kvotbestämning av aldosterone och renin i plasma, mkt låga renin nivåer. 12

13 Conns syndrom: Behandling Beronde på typ av Conns användes Unilateral adrenalektomi - reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna Kaliumsparande diuretika: spironolakton - vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare vid behov må doser dexametason - hämmar aldosteroneproduktionen Farmakologiska preparat Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GK syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl 13

14 Farmakokinetik Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. nabba höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. m å skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering. Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad. Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad. Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via njurarna. Behandlingsprinciper Administreras IV, IM, eller oralt Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv. Trial and error: individuella variationer Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning. Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning Lokal behandling: - eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption. ystemisk behandling: - antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon. Litteratur Pharmacology 5 th ed, ang, Dale & itter, 2003 sid: The Pharmacological Basis of therapephtics 9 th ed, Goodman & Gillman, Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket 14