Bronkialprovokation med metakolin

Transkript

1 Bronkialprovokation med metakolin SAMMANFATTNING Astma är en obstruktiv lungsjukdom som karakteriseras av att luftvägsobstruktionen varierar över tid. Vid astmadiagnostik är det således centralt att visa att det föreligger en varierande luftvägsobstruktion. Detta kan påvisas på tre olika sätt; genom bronkdilatation efter inhalation av luftrörsvidgande läkemedel, ett så kallat reversibilitetstest, genom att patienten själv mäter och antecknar lungfunktion, oftast PEF en eller flera gånger per dygn, för att avslöja om graden av luftvägsobstruktion varierar och genom att stimulera luftvägarna med ett luftvägssammandragande stimulus, till exempel metakolin för att undersöka luftvägskänslighetene (reaktiviteten). Den bronkiella reaktiviteten speglar luftvägarnas benägenhet att reagera med sammandragning på ett givet stimulus, direkt eller indirekt. Med direkta stimuli menas substanser som direkt påverkar den glatta bronkialmuskulaturen att kontraheras. Det mest använda är metakolin. Vid bedömningen av utfallet vid en metakolinprovokation är det viktigt att metoden för provokationen är väl standardiserad. Bronkiell hyperreaktivitet fastställs med bronkialprovokation och är därmed en rent operationell diagnos. Symtom har ett lågt prediktivt värde när det gäller att förutsäga bronkiell hyperreaktivitet vilken således inte kan bedömas baserat på symtom som uppkommer i samband med provokationen utan måste definieras operationellt genom fysiologiskt svar, till exempel bestämning av FEV 1, på ett givet stimulus. KJELL LARSSON 1 Astma är en obstruktiv lungsjukdom som karakteriseras av att luftvägsobstruktionen varierar över tid. Detta innebär att personer med astma under långa perioder kan vara helt fria från symtom och luftvägsobstruktion medan andra perioder präglas av andnöd och andra astmasymtom åtföljda av mer eller mindre grav luftvägsobstruktion. Vid astmadiagnostik är det således centralt att man visar att det föreligger en varierande luftvägsobstruktion. Anamnestiskt fastställs detta genom att patienten uppger symtom som kommer och går och som ofta utlöses av viss typ av exponering, till exempel ansträngning, kyla, luftvägsinfektioner och/eller exponering för luftburna irritanter och allergen för den som har allergi och astma. Påvisande av luftvägsobstruktion Varierande luftvägsobstruktion kan påvisas i princip på tre olika sätt (FIGUR 1): 1. Genom att påvisa bronkdilatation efter inhalation av luftrörsvidgande läkemedel, ett så kallat reversibilitetstest. 2. Genom att patienten själv mäter och antecknar lungfunktion, oftast 1 MD, PhD, professor emeritus i lungmedicin, Karolinska Institutet kontaktadress: Kjell Larsson Institutet för miljömedicin (IMM), Arbetsmiljötoxikologi Karolinska Institutet, SE Stockholm kjell.larsson@ki.se PEF en eller flera gånger per dygn, för att avslöja om graden av luftvägsobstruktion varierar. 3. Genom att stimulera luftvägarna med ett luftvägssammandragande stimulus, till exempel metakolin för att undersöka hur benägna luftvägarna är att dra sig samman. Reversibilitetstestet är negativt hos astmatiker om den undersökte befinner sig i symtomfritt intervall utan att ha luftvägsobstruktion före inhalation av luftrörsvidgande läkemedel vid undersökningstillfället. Varierande luftvägsobstruktion med hjälp av upprepade dagliga PEF-mätningar observeras inte hos astmapatienter som har god astmakontroll. Om astman är väl inställd utfaller således PEF-variabilitetstestet negativt. Bronkiell hyperreaktivitet brukar dock vara ett fynd som även kan påvisas även om den undersökte är i ett symtomfritt intervall med god astmakontroll. Bronkiell reaktivitet Den bronkiella reaktiviteten speglar luftvägarnas benägenhet att reagera med sammandragning på ett givet stimulus. Dessa stimuli kan vara direkta eller indirekta (1, 2). Med direkta stimuli menas substanser 12 ALLERGI I PRAKXSIS 3/2018

2 Bronkiell reaktivitet testas genom att luftvägarna provoceras med ett stimulus varefter grad av luftvägssammandragning mäts. Det mest använda direkta stimulus är metakolin. FOTO: ISTOCK som direkt påverkar den glatta bronkialmuskulaturen att kontraheras. Exempel på direkta stimuli är metakolin, histamin och vissa andra inflammatoriska mediatorer. Det mest använda direkta stimulus vid bronkialprovokationer är metakolin. Exempel på indirekta stimuli är fysisk ansträngning, hyperventilation, inhalation av hyperton koksaltlösning och inhalation av mannitol. Dessa stimuli verkar genom att aktivera inflammatoriska och eventuellt neurologiska processer i luftvägarna vilket leder till luftvägsobstruktion. En viktig mekanism bakom effekten av flera av dessa indirekta stimuli torde vara att givet stimulus innebär en uttorkning av slemhinnan och en osmotisk påverkan på luftvägsslemhinnans periciliära vätskeskikt vilket aktiverar inflammatoriska mekanismer. Bronkiell reaktivitet testas genom att luftvägarna provoceras med ett av ovan nämnda stimuli varefter grad av luftvägssammandragning mäts. A FIGUR 1. Tre sätt att påvisa astma med fysiologisk teknik. A Reversibilitetstest. Om FEV 1 ökar med mer än 12 % av utgångsvärdet efter inhalation av luftrörsvidgande läkemedel betraktas testet som positivt vilket är ett tecken på att luftvägsobstruktion förelåg innan bronkdilatation. B Upprepade dagliga mätningar av lungfunktion (oftast PEF) kan avslöja en variabilitet i luftvägsobstruktion. Vanligen är lungfunktionen sämre på natten morgonen och bättre under dagtid. En variation överstigande 10 % av medelvärdet för det högsta och lägsta lungfunktionsvärdet under en dag visar på variabel luftvägsobstruktion vilket är typiskt för astma. C Bronkialprovokation med metakolin (eller annat direkt stimulus) fastställer vid vilken koncentration/dos av den bronksammandragande substansen som luftvägarna drar sig samman. Här bedöms således luftvägskänsligheten genom den koncentration/dos av ett ämne som ger en viss luftvägssammandragande effekt. Astmatiker som har känsligare luftvägar (=bronkiell hyperreaktivitet) reagerar vid lägre koncentraioner/doser än friska personer. ALLERGI I PRAKXSIS 3/

3 Genom att mäta lungfunktionen, oftast i form av FEV 1, före och efter provokationen fastställs graden av lungfunktionssänkning. Vid bronkiell hyperreaktivitet reagerar luftvägarna kraftigare och vid lägre grad av stimulering än hos dem som har normal bronkreaktivitet. Bronkiell hyperreaktivitet kan inte bedömas baserat på symtom som uppkommer i samband med provokationen utan måste definieras operationellt genom fysiologisk bedömning, till exempel bestämning av FEV 1. Det är inte alltid så god överensstämmelse med luftvägssammandragning vid ett provokationstest och symtom, till exempel hosta, slembildning och dyspné, som uppkommer i samband med testet. Det föreligger inte heller en god korrelation mellan positiva svar på direkta och indirekt stimuli. Reaktionen på indirekta stimuli torde vara mer relaterad till pågående luftvägsinflammation medan reaktion på direkta stimuli mer speglar funktion i glatt muskulatur och luftvägarnas förmåga att motstå en viss muskelkontraktion (som i viss mån kan vara relaterad till pågående inflammation). Reaktion mot direkta stimuli är även relaterad till grad av slemhinnesvullnad vilket kan vara en följd av pågående luftvägsinflammation. Bronkiell reaktivitet vid test med direkta stimuli har hög sensitivitet men inte så hög specificitet vid astmadiagnostik. Innebörden av detta är att de flesta astmatiker uppvisar bronkiell hyperreaktivitet mot ett direkt stimulus som metakolin men att även många friska individer har ett positivt test. Vid provokation med indirekta stimuli är förhållandet det motsatta, testerna har låg sensitivitet men hög specificitet. Med detta menas att testerna inte sällan utfaller negativt hos personer med astma men att testerna nästan aldrig utfaller positivt hos friska individer. Ett positivt test mot ett indirekt stimulus är nästan alltid liktydigt med astma. Av detta framgår att direkta och indirekta bronkialprovokationer är kompletterande utredningar och att tillgång till båda typer av tester bör finnas tillgängliga vid en klinik där man utreder astma. Metakolin I praktiken används idag nästan uteslutande metakolin vid bronkialprovokation med ett direkt stimulus. Metakolin verkar, liksom acetylkolin, på kolinerga receptorer som finns i olika vävnader i luftvägarna. Kolinerga receptorer delas in i muskarinlika (M-receptorer) och nikotinlika (Nreceptorer) beroende på att stimulering av dessa receptorer ger upphov till effekter som liknar de man observerar vid tillförsel av alkaloiderna muskarin och nikotin. I luftvägarna hos människa finns tre subtyper av M-receptorer, M1-, M2- och M3-receptorer. Vid inhalation av metakolin är det stimuleringen av M3-receptorer belägna i den glatta bronkialmuskulaturen som ger upphov till muskelkontraktionen och därmed luftvägsobstruktionen. Tidigare användes ofta inhalation av histamin som, genom bindning till FIGUR 2. Fördelning av bronkiell reaktivitet (definierad som PC 20 eller PD 20 för FEV 1 ) mot metakolin bland personer med astma och friska kontrollpersoner. Som framgår av figuren så fördelar sig personer med astma kring ett lägre värde vilket innebär att flertalet reagerar vid en lägre koncentration/dos av metakolin än de friska kontrollpersonerna. Det finns dock en tydlig överlappning mellan grupperna och ett fåtal astmatiker uppvisar normal bronkreaktivitet och ett lite större antal friska kontrollpersoner uppvisar bronkiell hyperreaktivitet om gränsen för hyperreaktivitet sätts enligt figuren. I figuren har även gränsen för bronkiell hyperreaktivitet satts ut vid 100 % sensitivitet och 100 % specificitet för att illustrerar hur antal falskt positiva och falskt negativa utfall förändras beroende på hur man definierar referensvärdet. MODIFIERAD EFTER REFERENS 3 14 ALLERGI I PRAKXSIS 3/2018

4 histaminreceptorer (H1-receptorer) på den glatta muskulaturen, ger upphov till muskelkontraktion. Bedömning av bronkiell reaktivitet vid provokation med metakolin Vid bedömningen av utfallet vid en metakolinprovokation är det viktigt att metoden för provokationen är väl standardiserad. För att kunna jämföra bronkiell reaktivitet mellan olika personer och inom en och samma individ vid olika tillfällen krävs att metod och utrustning är identiskt lika vid de olika undersökningstillfällena. Om man använder normalvärden för bronkiell reaktivitet så krävs att provokationerna utförs identiskt med de som gjordes i samband med att referensvärdena fastställdes. Om man avviker från dessa metoder så behöver man skapa egna referensvärden vid det laboratorium där testerna utförs. Faktorer som nebulisatorflöde, nebulisatorval, inhalationens duration, inhalationsflöden, andningsdjup och val av utfallsvariabel påverkar utfallet av en bronkialprovokation. Vid upprepade metakolinprovokationer hos en och samma individ avviker resultatet vid den andra undersökningen med upp till drygt ±1,5 koncentrations-/dossteg jämfört med den första undersökningen. Utfallet av bronkialprovokation med metakolin varierar mycket i en frisk normalpopulation och det finns ingen tydlig gräns mellan personer med och utan astma. Som nämnts ovan har metakolinprovokationen en tämligen hög sensitivitet vid astma. Med detta avses att testet oftast är positivt hos en person som har astma. Samtidigt är specificiteten tämligen låg vilket innebär att många friska, icke-astmatiker uppvisar ett positivt resultat vid en metakolinprovokation (FIGUR 2). Detta medför svårigheter när man ska definiera vad som är bronkiell hyperreaktivitet vid diagnos av astma. En hög gräns som identifierar många personer med astma innebär samtidigt att många individer som inte har astma kommer att få ett positivt test. Referensvärdet för bronkiell reaktivitet mot metakolin bör definieras som den koncentration/dos av metakolin som ger högst sensitivitet och specificitet (3) (FIGUR 2). Bronkialprovokation med metakolin praktiska aspekter Nebulisatorn Det är viktigt att känna till nebulisatorns prestanda och att ha kontroll på den mängd nebuliserad vätska och därmed mängden agens som genereras av nebulisatorn. Regelbundna kontroller av den mängd lösning som lämnar nebulisatorn («output») ska genomföras och kan utföras genom vägning av nebulisatorn före och efter en tids nebulisering. Temperaturen i nebulisatorsystemet påverkar grad av förångning av vatten vilket i sin tur kan påverka koncentrationen av det inhalerade metakolinet. Under nebulisering sjunker temperaturen något vilket minskar «output» något. I vanliga fall utförs metakolinprovokationer vid rumstemperatur och med en metakolinlösning vars temperatur inte varierar från undersökning till undersökning. Detta tillsammans med att det praktiska utförandet av provokationerna utförs lika gör att nebuliseringens beroende av temperatur normalt inte utgör något större problem som kräver särskild uppmärksamhet av undersökaren. Praktiskt utförande Vid inhalation av metakolinlösningen är det viktigt att tiden från start av nebulisering till start av inhalationerna alltid är densamma. Systemet ska således vara «mättat» med nebuliserad lösning redan vid start av inandning (irrelevant vid användning av dosimeter). Om detta inte är fallet kan dosen inhalerad substans bli lägre i början av provokationen. Detta undviks bäst genom att man producerar ett överskott av nebulisat som inhaleras med konstant flöde. Den mängd av nebulisatet som lämnar utrustningen kommer i viss utsträckning att deponeras på olika nivåer under sin passage från nebulisator till de nedre luftvägarna. Deposition av nebulisatet kommer således att äga rum i nebulisator, i svalget, i trakea, i bronker och i mer perifera luftvägar. Målsättningen är ju att den nebuliserade lösningen ska nå de nedre luftvägarna (nedanför larynx) men en stor del (hälften eller mer än hälften av nebulisatet) kommer att deponeras i svalget. Svalgdepositionen avgörs av faktorer som inandningsflöde, svalganatomi och partiklarnas (dropparnas) storlek. Det är därför viktigt att dropparna i nebulisatet inte är för stora. Droppstorleken minskar om man låter torka nebulisatet, till exempel i en inhalationskammare, innan det inhaleras. På grund av hygroskopicitet kommer dock de torkade små partiklarna att ta upp en del vatten under passagen genom övre luftvägarna och därmed öka något i storlek men ändå behålla en mindre storlek vilket underlättar deposition i nedre luftvägarna. Inandningsflödet ska vara lågt och konstant under inandningen. Detta kan lösas genom att man samlar nebulisatet i en behållare från vilken man andas in med en konstant hastighet. Konstant inhalationsflöde kan uppnås genom att den undersökte andas in från en behållare som innehåller överskott av nebulisat och till vilken en backventil är ansluten. Om inandningen då sker så att backventilen stänger så vet man att inandningsflödet är konstant. Ett inhalationsflöde på cirka 0,4 liter per sekund är lämpligt (4). Genom att den undersökte andas med en viss frekvens i takt med en metronom så erhålls god kontroll av mängden inhalerad substans. Detta kan även uppnås genom inhalation med hjälp av en dosimeter där en kortvarig nebulisering initieras när den undersökte andas in. Dosimetern doserar nebulisatet under en kort tid vilket garanterar att samma dos lämnar nebulisatorn i varje andetag. Vid denna teknik måste man införa en rutin där den undersökte instrueras att genomföra upprepade lugna och långsamma inandningar så att inhalationsflödet inte varierar mellan olika inandningar. En bronkialprovokation med metakolin inleds med inhalation av saltlösning utan metakolin (diluent) varefter lungfunktion (FEV 1 och FVC) mäts. Därefter inhaleras metakolinlösning i stigande koncentrationer och lungfunktionen mäts efter varje koncentration. Dosökning görs oftast med dubbleringar av metakolinkoncentrationen på varje steg. Provokationen avbryts när en viss grad av lungfunktionssänkning uppnåtts eller då högsta koncentration (ofta 32 eller 64 mg/ml) har inhalerats. Provoka- A ALLERGI I PRAKXSIS 3/

5 tionsprotokollet ska även här standardiseras vad gäller ökningen av koncentrationen på varje dossteg. Det finns undersökningar som visat att reaktionen på inhalerat metakolin vid en metakolinprovokation utfaller olika vid samma kumulativa metakolindos om man dubblar eller ger 4 gånger högre metakolinkoncentration på varje dossteg (5). Tolkning av metakolinprovokation Vanligtvis mäts FEV 1 efter inhalation av varje koncentrationssteg i syfte att definiera den koncentration eller dos av metakolin som ger en FEV 1 -sänkning på 20 % jämfört med värdet efter inhalation av diluenten. Den koncentration (mg/ml) eller dos (mg) av metakolin som ger 20 % sänkning av FEV 1 brukar betecknas PC 20 FEV 1 respektive PD 20 FEV 1 (FIGUR 3). I ett öppet nebulisatorsystem där man inte har full kontroll över tillfört metakolin anges PC, det vill säga den koncentration av metakolin som ger en viss effekt på lungfunktionen. I slutna system med kontroll över hur stora mängder nebulisat som verkligen når den undersökte kan dosen givet metakolin beräknas, det vill säga PD. Frånsett olika PC/PD 20 FEV 1 skiljer FIGUR 3. FEV 1 efter inhalation av diluenten sätts till 100 % varefter FEV1 mäts efter inhalation av ökande metakolinkoncentrationer. Den koncentration/dos metakolin som ger upphov till 20 % sänkning av FEV 1 beräknas. Astmatiker med bronkiell hyperreaktivitet reagerar med 20 % FEV 1 -sänkning vid lägre metakolinkoncentration än friska individer. Notera att dos-responskurvan planar ut hos den friske medan ökade koncentrationer vid astma (hyperreaktivitet) fortfarande ger ett positivt lungfunktionssvar med högre metakolinkoncentrationer FIGUR 4. Procentuell FEV 1 -sänkning uttryckt som funktion av kumulativ metakolindos. Så länge FEV 1 sjunker är relationen mellan sänkningen och kumulativ metakolindos linjär. Regressionslinjens lutning uttrycker grad av bronkiell reaktivitet/hyperreaktivitet. sig dos-responskurvans form på inhalerat metakolin mellan individer med astma och friska personer. Dos-responskurvan planar ofta ut hos den friske och ökande metakolinkoncentrationer ger ingen ytterligare effekt på lungfunktionen mätt som FEV 1 (FIGUR 3). Avsaknad av avplaning av dos-responskurvan tyder på en kraftigare bronkiell hyperreaktivitet men försök att relatera detta fenomen till astmans svårighetsgrad har inte gett entydiga resultat. Sänkningen av FEV 1 kan även uttryckas som funktion av den inhalerade kumulativa metakolindosen. Lutningen på denna dos-responskurva ger besked om grad av bronkiell hyperreaktivitet (FIGUR 4). Under den fas då metakolininhalationer ger upphov till ytterligare sänkning av FEV 1 är den procentuella FEV 1 -sänkningen linjär i förhållande till den kumulativa metakolindosen. Detta dos-responsuttryck kan definieras hos alla, det vill säga även hos dem som inte uppnår en sänkning av FEV 1 på 20 % av utgångsvärdet (det vill säga hos dem hos vilka PC 20 / PD 20 inte kan fastställas). Djupa andetag leder till relaxation av den glatta bronkialmuskulaturen. Djupa andetag kan därmed leda till relaxation av bronkialmuskulatur som kontraherats av till exempel metakolin. Detta kan observeras om man mäter FEV 1 (som innebär att man utför en maximal inandning före utandningen) två gånger i följd efter varje metakolinkoncentration. Man finner då att den andra FEV 1 -mätningen konsekvent ger ett något högre värde än den första FEV 1 - mätningen. Några minuter efter den djupa andningen återkommer kontraktionen av den glatta muskulaturen. Konsekvensen av detta är att man inte ska upprepa de olika koncentrationsstegen vid en metakolinprovokation med alltför korta tidsintervall. Till exempel är det visat att ett protokoll som föreskriver 3 minuter mellan de olika koncentrationsstegen ger en tredjedel mindre respons än om man väntar 10 minuter mellan inhalation av de olika koncentrationsstegen. En vanlig medelväg är att öka metakolinkoncentrationen med ett tidsintervall på 6 minuter (6). 16 ALLERGI I PRAKXSIS 3/2018

6 Bronkialprovokation med metakolin är en relativt enkel test som också barn och unga kan utföra. FOTO: LEIF BJERMER Luftvägsinflammation och bronkiell hyperreaktivitet Astma karakteriseras av luftvägsinflammation och bronkiell hyperreaktivitet. Den inflammatoriska profilen vid astma skiljer sig mellan olika individer. Relationen mellan luftvägsinflammation och bronkiell hyperreaktivitet är komplicerad. Det finns ett flertal sjukdomstillstånd som är förknippade med luftvägsinflammation men där den bronkiella reaktiviteten inte är ökad. Behandling med inhalationssteroider dämpar inflammationen vid astma och minskar även påtagligt den bronkiella hyperreaktiviteten mot indirekta stimuli. Även om bronkiell reaktivitet mot metakolin påverkas av behandling med inhalationssteroider vid astma så är effekten inte lika god som mot indirekta stimuli som till exempel fysisk ansträngning och isokapnisk hyperventilation. Det finns dock en samvariation mellan luftvägsinflammation vid astma och bronkiell reaktivitet mot metakolin. Detta observeras till exempel vid allergisk astma där metakolinkänslighet ökar i samband med den allergiska reaktionen i luftvägarna. Vidare är det visat att friska personer utvecklar en kraftig inflammation i luftvägarna parallellt med en kraftigt ökad känslighet för metakolin efter några timmars exponering för damm i lantbruksmiljö, företrädesvis i svinstallar (7). Vid inhalation av metakolin kontraheras den glatta bronkialmuskulaturen vilket leder till luftvägssammandragning. Inflammation i luftvägarna innebär att slemhinnan svullnar vilket medför en volymsinskränkning av luftvägslumen. En och samma grad av muskelkontraktion kommer då att leda till högre grad av luftvägsobstruktion än om slemhinnan är intakt, det vill säga inte är säte för inflammation. Relationen mellan inflammation och reaktivitet mot metakolin kan således ha en rent geometrisk förklaring. En annan tänkbar förklaring är att luftvägsinflammationen medför en minskad förmåga hos luftvägarna att förbli öppna vid ett givet muskelsammandragande stimulus. Det är viktigt att läkemedel som påverkar utfallet vid bronkialprovokation sätts ut innan undersökningen. Kortverkande b2-agonister skall inte inhaleras under de senaste 8 timmarna före provokationen. Långverkande b2-agonister liksom montelukast och antihistamin ska sättas ut två dygn före provokationen. Den undersökte ska inte dricka kaffe eller te under dagen före undersökningen. När ska man utföra bronkialprovokation med metakolin? Som ovan nämnts så är bronkiell hyperreaktivitet ett typiskt fenomen vid astma och det är inom astmadiagnostiken som bronkialprovokationer används. Som också nämnts har bronkialprovokation med metakolin en hög sensitivitet vilket innebär att en normal luftvägsreaktivitet mot metakolin talar mot astma. Personer med andra sjukdomstillstånd som till exempel sensorisk hyperreaktivitet kan uppvisa en symtombild som liknar astma men skiljer sig från astma genom en ofta normal metakolinkänslighet och uteblivet behandlingssvar på inhalationssteroider. Däremot är det inte helt ovanligt att personer som inte har astma har en ökad luftvägsreaktivitet mot metakolin. Här kommer luftvägsreaktionen mot indirekta stimuli in som ett mycket värdefullt komplement. Visserligen är dessa provokationer inte sällan negativa vid astma, men om reaktionen är positiv är det i stort sett liktydigt med astma. Bronkiell hyperreaktivitet fastställs med bronkialprovokation och är därmed en rent operationell diagnos. Symtom har ett lågt prediktivt värde när det gäller att förutsäga bronkiell hyperreaktivitet mot såväl direkta som indirekta stimuli. Symtom som hosta, dyspné och slembildning i luftvägarna förutsäger således inte bronkiell hyperreaktivitet särskilt väl. Detta synes särskilt vanligt bland elitidrottare och i synnerhet längdskidåkare som utvecklar en sjukdomsbild som i väsentliga delar liknar astma (8, 9). Bronkialprovokation är förknippad med en risk för allvarlig obstruktion om den utförs hos personer som redan har luftvägsobstruktion innan undersökningen. Hos dessa patienter är reversibilitetstest indicerad. Som en tumregel kan anföras att bronkialprovokation endast ska utföras på personer som har en normal eller näst intill normal spirometri. Gravida kvinnor samt personer som haft en hjärtinfarkt eller stroke under det senaste halvåret ska inte genomgå en bronkialprovokation. Man bör även undvika att utföra bronkialprovokation på personer som har okontrollerad hypertoni, epilepsi eller om de har haft en luftvägsinfektion under de senaste 2 veckorna före undersökningen. REFERENSER 1. Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest 2010; 138(2 Suppl): 18S 24S. 2. Joos GF, O Connor B, Anderson SD, Chung F, Cockcroft DW, Dahlen B, et al. Indirect airway challenges. Eur Respir J 2003; 21(6): Ehrs PO, Sundblad BM, Larsson K. Quality of life and inflammatory markers in mild asthma. Chest 2006; 129(3): Malmberg P, Larsson K, Thunberg S. Increased lung deposition and biological effect of methacholine by use of a drying device for bronchial provocation tests. Eur Respir J 1991; 4(7): Sundblad B-M, Malmberg P, Larsson K. Different response to doubling and fourfold dose incrreases in methacholine provocation tests in healthy subjects. Chest 2000; 118: Malmberg P, Larsson K, Sundblad B-M, Wang Z. Importance of the the time interval between FEV1 measurements in a methacholine provocation test. Eur Respir J 1993; 6(5): Sundblad BM, von Scheele I, Palmberg L, Olsson M, Larsson K. Repeated exposure to organic material alters inflammatory and physiological airway responses. Eur Respir J 2009; 34: Bougault V, Turmel J, St-Laurent J, Bertrand M, Boulet LP. Asthma, airway inflammation and epithelial damage in swimmers and cold-air athletes. Eur Respir J 2009; 33(4): Holzer K, Anderson SD, Douglass J. Exercise in elite summer athletes: Challenges for diagnosis. J Allergy Clin Immunol 2002; 110(3): ALLERGI I PRAKXSIS 3/