Forskningsprojekt: DIAGNOSTIK AV BARRETT S ESOFAGUS. Projektledare: Anders Edebo, SU-S

Transkript

1 1. Barrett's esofagus VGR-Edebo Forskningsprojekt: DIAGNOSTIK AV BARRETT S ESOFAGUS Projektledare: Anders Edebo, SU-S Medsökande: Lars Fändriks, SU/S & GU Claes Jönson, SU-S Srdjan Kostic, SÄS Borås Lars Rydberg, SkaS Skövde

2 2. Barrett's esofagus VGR-Edebo Sammanfattning Bakgrund: Gastroesofageal reflux sjukdom är mycket prevalent och kan hos en del utlösa en omvandling av den esofageala slemhinnan från plattepitel till körtelepitel av intestinal typ; s k Barrett's metaplasi. Långvarig reflux-exposition gör att den körtelomvandlade slemhinnan kan transformera via dysplasier till adenocarcinom. Denna cancerform är fortfarande relativt sällsynt men frekvensen ökar av okända skäl snabbast av alla cancerformer. Nyligen uppdaterades internationella riktlinjer för hantering av patienter med Barrett-omvandlad esofagus-slemhinna där fynd av premaligna förändringar (dysplasier) är en kritisk faktor för val av fortsatt handläggning, särskilt tidig kirurgisk intervention (mukosaresektion eller esofagektomi). Projekt: Barrettdiagnostiken baseras på endoskopisk biopsitagning och histopatologi. Fynd av fokala dysplastiska förändringar kan lätt missas och biopsiering är därför omständlig. Målet med programmet är att öka precisionen vid biopsitagning och förenkla hanteringen av vävnadsdiagnostiken. Projektet innebär 1./ att validera om högupplösande endoskopi (som ger en nära nog mikroskopisk inspektion av slemhinnan) eller infärgning av slemhinnan, s k kromoendoskopi, förbättrar diagnostik och biopsi-träffsäkerhet. 2. att mot gold standard (PAD) validera ett antal molekylära vävnadsuttryck (s k biomarkörer) som anses indikera utveckling mot malignitet. Detta gäller dels "konventionella" markörer (telomeras, p53, cyclin D1, Cox2), dels av oss själva nyligen funna uttryck på aktivitet i angiotensin-systemet (ACE och angiotensinreceptorer) med potential att diskriminera Barrett's dysplasi från cardia-cancer. Arbetsplan: Det regionala samarbetet är en förutsättning för att säkra inklusion av ett kritiskt antal patientfall. Tre endoskopi-centra (SU-Sahlgrenska, SÄS Borås, SkaS Skövde) och ett specialistlab (Gastroenterologlab, SU) samverkar. Varje enhet har övre GI-specialist med kompetens i esofageal forskning. Konventionell endoskopisk undersökning med PAD genomföres på resp. endoskopi-enhet och patienter remitteras sedan till specialistlab för kompletterande högupplösande och kromo-endoskopi med förnyad biopsitagning inklusive biomarköranalys. Patientdata samlas i avkodad form i en gemensam forskningsdatabas. Målet är att inkludera patienter/år under 2 år (antalet inklusioner begränsas av tillgången på att högupplösande endoskopi endast kan utföras på G-lab, SU-S). Anslagsbehov: Forskningsdelen måste genomföras på frivillig basis, dvs patienterna måste godkänna deltagande, och ekonomisk ersättning för transport och förlorad arbetsinkomst ersättas enligt schablon. Anslag söks för täckande av dessa merkostnader samt drift av projektet och merkostnader för inblandad personal.

3 3. Barrett's esofagus VGR-Edebo Allmänt om magtarmsymptom Mag-tarm symptom är extremt prevalenta i populationen och står för cirka fem procent av besöken hos primärvården. Den höga förekomsten av mag-tarmproblem i populationen och det faktum att livshotande malign sjukdom döljs i floran av triviala åkommor har föranlett framtagandet av vårdprogram, som på ett någorlunda strukturerat sätt skall hjälpa primärvårdande läkare att navigera patienten rätt. Principen är att primärt bedöma om det föreligger "alarm-symptom" tydande på blödning eller malignitet vilket föranleder akut utredning/omhämdertagande. Om inte så är fallet grovindelas symptomen enligt de kvaliteter som bäst motsvarar ett organisk ursprung, t ex esofagussymptom (refluxliknande eller dysfagisymptom), magsymptom (dyspepsi), tarmsymptom (smärt-, diarré-, obstipations- eller blandbild). Subjektiva symptom har emellertid mycket dåligt överensstämmelse med underliggande orsak och ofta hittar man ingen organisk genes. Endast cirka 20 % av vårdsökande med mag-tarmsymptom får efter utredning en organisk diagnos (t ex ulcussjukdom, celiaki, ulcerös kolit, neoplasm) medan det för övriga, trots utredning enligt gängse diagnostik, saknas organisk förklaring. De senare benämnes i allmänhet funktionella magtarmbesvär och utgör således en mycket stor grupp individer för vilka det inte finns en fullgod patofysiologisk förklaring och därmed ej heller terapi-alternativ. Esofagela symptom Symptom från matstrupen domineras av refluxsymptom (hals-bröstbränna) och dysfagi (sväljsvårigheter) och utmärker sig med att vara tämligen distinkta jämfört med övriga magtarmsymptom. Emellertid kan refluxsymptom sammanblandas med hjärtutlösta bröstsmärtor och för att markera att man uteslutit hjärtsjukdom brukar man beskriva besvären som "non-cardiac chest pain". Prevalensen esofageala symptom i populationen är mycket hög; % med en dominans av refluxliknande besvär (diet- och lägesberoende halsbränna). Utredningen av esofageala symptom riktar i första hand in sig på att verifiera förekomst av sur gastroesofageal reflux. Hos en ung och f ö frisk individ görs numera ofta ett s k PPI test, dvs man provbehandlar med en potent protonpumpshämmare och om detta ger en prompt symptomlindring tas detta till stöd för diagnosen GERD ('gastro esofageal reflux disease'). Symptomrecidiv efter utsatt PPI, oklara fall och inslag av dysfagi skall föranleda utredning med endoskopi och/eller intraesofageal 24-timmars ph-metri (ev. motorikutredning med esofageal manometri). Barretts's esofagus Vid endoskopi-undersökning av esofagus pga kronisk refluxsjukdom finner man hos cirka 4-5% av fallen en bild där distala esofagus normala plattepitel har omvandlats till kolumnärt körtelepitel. (Vid refluxsjukdom som varat >10 år är denna endoskopibild ännu vanligare, ca 20%). Denna slemhinneomvandling beskrevs för cirka 50 år sedan av kirurgen Norman Barrett och kallas sedan dess för Barrett s metaplasi eller Barrett s esofagus. Riskfaktor för adenocarcinom Patienter med denna Barrett's esofagus har cirka 40 gånger större risk att utveckla esofagealt adenocarcinom, vilket är den cancerform som för närvarande ökar snabbast i västvärlden. Tillkommande riskfaktorer är framför allt manligt kön, vit ras, ålder över 45 år, kroniska refluxsymptom och hiatusbråck. Barrett s esofagus är således "rödflaggad", eftersom det finns ett känt samband med esofagealt adenocarcinom. Men endast cirka 0,5% av fallen med Barrett s esofagus bedöms transformera till cancer. Man anser att detta sker stegvis över tid där den högt differentierade körtelslemhinnan under inverkan av kronisk reflux av okända skäl blir allt mer dysplastisk och där grad av dysplasi och utbredning förebådar canceromvandling.

4 4. Barrett's esofagus VGR-Edebo Diagnostik Diagnosen ställs histologiskt på biopsimaterial där typ och grad av slemhinneförändring bedöms. Screening och surveillance program Mot bakgrund av den ökade risken för adenocarcinom vid Barrett's esofagus har värdet av populationsscreening diskuterats, men hälsoekonomiska beräkningar har visat att detta ej är försvarbart. Däremot är uppföljning av de refluxpatienter där man funnit Barrett s esofagus mer attraktivt, särskilt mot bakgrund av att långvariga refluxsymptom (riskfaktor) är skälet till varför patienten utreds. Riskpatienterna fångas alltså med viss automatik eftersom endoskopi ingår i utredningen. Fynd av Barrett s esofagus har sedan många år inneburet att patienten återtagits för kontrollskopier med jämna mellanrum. Tanken är att när en cancer utvecklats och identifierats så skall patienten remitteras till kirurgi, förhoppningsvis i ett tidigare skede än om patienten sökt för tumörutlöst dysfagi. Femårsöverlevnaden är också bättre hos surveillancepatienter än hos patienter som sökt själva. Dock har senare utredningar visat att oselekterad surveillance av Barrett's esofagus inte är ekonomiskt försvarbart mot bakgrund av den låga frekvensen adenocarcinom som utvecklas. Förutom höga kostnader är en överdriven slemhinnebevakning också en onödig psykosocial belastning för de fall där detta inte är av nöden (dvs flertalet som inte uppvisar dysplastiska förändringar). Utvecklingen har gått mot att identifiera och åtgärda högrisk-individer med dysplastiska förändringar där livstidsincidensen för esofagealt adenocarcinom är 10-11%. Uppdaterade riktlinjer för uppföljning av Barrett s esofagus har nyligen publicerats (viktigaste dokument: Practice guidlines från American College of Gastroenterology 2002). Riktlinjerna går ut på att Barrett s esofagus utan dysplasi kan kontrolleras glest t ex var tredje, var fjärde år, medan dysplasi utlöser en tätare kontroll och vid multifocal/diffus utbredning en tidig kirurgisk intervention (se fig nedan):

5 5. Barrett's esofagus VGR-Edebo Komplicerande faktorer - diagnostik Barrett versus cardia slemhinna Körtelomvandlad esofagus-slemhinna måste skiljas från magsäcks-slemhinna och intestinal metaplasi som utsprungit från cardia. Inte minst är detta viktigt eftersom cancer i cardiaområdet har en annan etiologi och behandling än Barrett-associerad cancer. Man försöker i de nya riktlinjerna avskaffa beteckningen kort resp långsegmentig Barrett's esofagus och istället basera diagnostiken på biopsiveriferad metaplasi i tubulära esofagus. Endoskopistens problem är att identifiera den anatomiska övergången mellan esofagus och magsäck, särskilt vid samtidigt hiatusbråck. Kromoendoskopi (dvs indikator infärgning av slemhinnan) kan vara en vägledning under endoskopin men används inte rutinmässigt. Konsensus idag är att tubulära esofagus slutar där magsäckens slemhinneveck startar. Fokala förändringar Ett grundläggande problem vid diagnostik av Barrett s esofagus är att endoskopisk bild inte diskriminerar underliggande histopatologiska förändringar. Undersökningen måste därför kompletteras med generös biopsitagning för PAD. Komplicerande är att dysplasier ofta förekommer fokalt, varför biopserandet måste genomföras extensivt och systematiskt över slemhinnan. T ex bör man använda en speciell biopsitång och ta biopsier från varje kvadrant längs circumferensen på esofagus och på nivåer med 1-2 cm avstånd i axial-led över hela

6 6. Barrett's esofagus VGR-Edebo Barrett-området. Normalt skall förstagångsbiopsieringen upprepas efter några månader för att försäkra sig om att man inte missat någon fokal dysplastisk förändring. Höggradig dysplasi versus adenocarcinom En höggradig dysplasi kan vara svår att skilja från cancer och kräver profilerad histopatologisk kompetens. Komplicerande faktorer - behandling Reflux-riktade åtgärder Barrett's esofagus orsakas av gastroesofageal reflux. En kraftfull farmakologisk syrahämning (till akyli) kan troligen normalisera BE eller bromsa en dysplasiutveckling, emellertid är litteraturdata härvidlag inte helt konklusiva. Data avseende antireflux kirurgi talar för en förbättrad histologisk status, men det finns idag inga belägg för att man förhindrar cancerutveckling. Esofagus resektion Esofagealt adenocarcinom skall om möjligt åtgärdas med esofagektomi. Detta är emellertid ett stympande ingrepp som innebär en stor kirurgisk belastning på drabbad individ. Ju tidigare i förloppet desto större chans för resektabel tumör. Med tanke på patogenesen förefaller det rationellt att operera redan i dysplasi-stadiet. Ett flertal studier har genomförts med esofagusresektioner på basen av höggradig dysplasi (HGD). Poolade resultat från dessa studier visar att i 43% avfallen hittade man carcinom i resektatet. Detta talar således för värdet av en tidig kirurgisk intervention. Dock, resektion av esofagus är som nämnts ett stort kirurgiskt ingrepp med rapporterad mortalitet mellan 8 till 20% (den lägre siffran gäller operationsenheter med hög opfrekvens; dvs >5-6 opfall/år). Denna operationsmortalitet drabbar således även de patienter som inte hade något adenocarcinom. Strategin idag är därför att genomföra en 'aggressiv' surveillance hos HGD-patienterna innebärande endoskopi var tredje månad. Operationsindikation föreligger när man funnit ett carcinom som då kan antas vara resektabel (efter 4 fria skopier tar man tillbaka patienten på årsbas). Slemhinneablation/endoskopisk slemhinneresektion Ett attraktivt alternativ till resektion av tubulära esofagus är ablation av affekterad slemhinna för att tillåta regeneration av normalt plattepitel. Detta kan t ex göras med fotodynamisk terapi eller argon plasma koagulation. Strikturbildning är emellertid en förhållandevis vanlig komplikation. Endoskopisk slemhinneresektion är också ett möjligt alternativ (även för intramukosal cancer) men kräver specialiserad operatör. Strikturbildning är mindre vanligt jämfört med exv. fotodynamisk terapi. Dessa ingrepp har mycket låg operationsmortalitet men kontrollerade studier saknas varför man inte kan rekommendera dessa som rutin. Ett regionalt vårdprogram Implementeringen av de nya riktlinjerna för omhändertagande av Barrett s esofagus går trögt. Man kan allmänt säga att det råder viss förvirring på regionens endoskopienheter om hur att hantera Barrett s esofagus och vem som skall genomföra kurativa åtgärder. Många patienter (således även utan dysplasi) tas tillbaka "för säkerhets skull". För att konsekvent implementera riktlinjer utarbetas för närvarande ett regionalt vårdprogram över Onkologiskt Centrum. Detta vårdprogram och kopplat registersystem kommer i framtiden att bli ett viktigt instrument för regional validering och forskning avseende diagnostik och minimalinvasiv kirurgisk terapi. Det föreliggande forskningsprogrammet är ett pilotprojekt som är tänkt att expandera allteftersom de regionala förutsättningarna tillåter.

7 7. Barrett's esofagus VGR-Edebo Övergripande målsättning: Barrettdiagnostiken baseras på endoskopisk biopsitagning och histopatologi. Fokala dysplastiska förändringar kan lätt missas och biopsiering är därför omständlig. Målet med programmet är att öka precisionen vid biopsitagning och förenkla hanteringen av vävnadsdiagnostiken. Specifika målsättningar: 1./ att validera om högupplösande endoskopi (som ger en nära nog mikroskopisk inspektion av slemhinnan) eller kromoendoskopi (infärgning av slemhinnan) förbättrar diagnostik och biopsi-träffsäkerhet. 2. att mot gold standard (PAD) validera ett antal molekylära vävnadsuttryck (s k biomarkörer) som anses indikera utveckling mot malignitet. Detta gäller dels "konventionella" markörer (telomeras, p53, cyclin D1, Cox2), dels av oss själva nyligen funna uttryck på aktivitet i angiotensin-systemet (ACE och angiotensinreceptorer) med potential att diskriminera Barrett's dysplasi från cardia-cancer. Arbetsplan - Metodik Det regionala samarbetet är en förutsättning för att säkra inklusion av ett kritiskt antal patientfall. Tre endoskopi-centra (SU-Sahlgrenska, SÄS Borås, SkaS Skövde) och ett specialistlab (Gastroenterologlab, SU) samverkar. Enheternas företrädare är övre GIspecialister med kompetens i esofageal forskning. Konventionell endoskopisk undersökning med PAD genomföres på resp. endoskopi-enhet och patienter remitteras sedan till specialistlab för kompletterande högupplösande och kromo-endoskopi med förnyad biopsitagning inklusive biomarköranalys. Klinisk handläggning utföres på på hemsjukhus. Endoskopibilder och PAD journalföres. Specialendoskopi videodokumenteras och expressionsanalyser utföres enligt särskilt utvecklade protokoll för att med realtidspcr påvisa förekomst av gen-transkript för relevanta faktorer i transformeringsprocessen. Proteinuttryck och deras lokalisering konfirmeras med immunohistokemi (utvalda faktorer). Personadata kodas innan resultat ur endoskopijournal och PAD resp. specialendoskopi och vävnadsanalyser sammanförs i en speciell forskningsdatabas. En namngiven koordinator sköter datainsamling och ansvarar för kodnyckel som förvaras inlåst. Målet är att inkludera patienter/år under 2 år (antalet inklusioner begränsas av tillgången på att högupplösande endoskopi endast kan utföras på G-lab, SU-S). Utgångspunkten är att gruppera patienterna enligt gold standard (förekomst och typ av dysplasi enlig rutin-pad). Anslagsbehov Forskningsdelen måste genomföras på frivillig basis, dvs patienterna måste godkänna deltagande, och ekonomisk ersättning för transport och förlorad arbetsinkomst ersättas. Anslag söks för täckande av dessa merkostnader samt drift av projektets forskningsmotiverade skopi- och vävnadsanalys-verksamhet samt merkostnader för forskningskoordinator.

8 8. Barrett's esofagus VGR-Edebo Nyckelreferenser Jankowski JA, Harrison RF, Perry I, Balkwill F, Tselepis C. Barrett's metaplasia. Lancet Dec 16;356(9247): Katz PO. Management of the patient with Barrett's esophagus: a continuing dilemma for the clinician. Rev Gastroenterol Disord Spring;4(2):49-59 Keighley MR. Gastrointestinal cancers in Europe. Aliment Pharmacol Ther Nov;18 Suppl 3:7-30 McManus DT, Olaru A, Meltzer SJ. Biomarkers of esophageal adenocarcinoma and Barrett's esophagus. Cancer Res Mar 1;64(5): Sharma, P., K. McQuaid, J. Dent, M.B. Fennerty, R. Sampliner, S. Spechler, A. Cameron, D. Corley, G. Falk, J. Goldblum, J. Hunter, J. Jankowski, L. Lundell, B. Reid, N.J. Shaheen, A. Sonnenberg, K. Wang, and W. Weinstein, A critical review of the diagnosis and management of Barrett's esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology, (1): p Wild CP, Hardie LJ. Reflux, Barrett's oesophagus and adenocarcinoma: burning questions. Nat Rev Cancer Sep;3(9):