Antibiotikakoncentrationsmätningar som vägledning till individanpassad dosering

Transkript

1 Infektionsläkarföreningen Antibiotikakoncentrationsmätningar som vägledning till individanpassad dosering Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala

2 Definitioner TDM = therapeutic drug monitoring Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser som ett verktyg för individanpassad dosering. PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden.

3 Definitioner TDM = therapeutic drug monitoring Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser som ett verktyg för individanpassad dosering. PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden. Mikrobiologisk expertis

4 Dosbehov och PKPD exempel på otillräckligt studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande Intensivvård, ffa svår sepsis Hemodialys, o rationell dosregim vid intermittent HD o dosbehov under perioder med IVA-dialys Leversvikt, framskriden cirros o ascites o shuntar Fetma o dosbehov vid högt BMI o absorption efter fetmakirurgi Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden

5 Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven

6 6 Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus Risk för leverpåverkan eller neurotoxicitet Målområde Risk för otillräcklig effekt! Daglig dos (mg)

7 Eliminering av läkemedel Lever Huvudsakligen metabolism Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera Genetik och läkemedelsinteraktioner Njure Huvudsakligen filtration Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda Vanliga njurfunktionsmått är osäkra

8 Plasmakoncentration Plasmakoncentration Plasmakoncentration Illustration hur nedsatt clearance med förlängd halveringstid påverkar total exponeringsnivå 3 tim 15 tim Tid Tid (dagar) Tid Tid (dagar)

9 Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen av aciklovir och dess metabolit CMMG Helldén et al., 2017

10 Antal analyser per år (decenniesnitt) 1 0 Ökande efterfrågan på TDM Imm.suppr. Epilepsy Infection Psychiatry Cardiovasc. Other 's 1980's 1990's 2000's 2010's

11 TDM infektionsläkemedel Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

12 TDM infektionsläkemedel Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

13 TDM infektionsläkemedel Anti-mykotika Beta-laktamer Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

14 TDM infektionsläkemedel Tuberkulostatika Anti-mykotika Anti-mykotika Beta-laktamer Beta-laktamer Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

15 Antiepileptics Antibiotics Antidepressants Antipsycotics Cardiology Carbamazepine Amikacin Rifampicin Amitriptyline Aripiprazole Apixaban Clonazepam Cefotaxim Sulfamethoxazole Citalopram Flupentixole Dabigatran Eslicarbazepine Ceftazidim Teicoplanin Clomipramine Haloperidol Digoxin Etosuximide Ciprofloxacin Tobramycin Escitalopram Clozapine Disopyramid Fenobarbital Cloxacillin Trimethoprim Fluoxetine Olanzapine Edoxaban Fenytoin Ethambutol Vancomycin Mirtazapine Paliperidone Rivaroxaban Free plasma conc. Flucloxacillin Voriconazole Nortriptyline Perphenazine Oncology Gabapentin Fluconazole Antivirals Paroxetine Quetiapine Fluorouracil Lacosamide Flucytosine Acyclovir Sertraline Risperidone Methotrexate Lamotrigin Gentamicin Atazanavir Venlafaxine Zuclopenthixol Imatinib Levetiracetam Isoniazid Darunavir Vortioxetine Immunosuppr Tamoxifen Oxcarbazepine Itraconazole Dolutegravir Opioids Ciclosporine Others Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorphine Everolimus Atomoxetin Pregabalin Meropenem Ganciclovir Codeine Mycophenolate Bensodiazepines Rufinamide Piperacillin Lopinavir Methadone Sirolimus Caffeine Topiramate Posaconazole Oseltamivir Morphine Tacrolimus Methylphenidate Valproate Pyrazinamide Ribavirin Oxicodone Teriflunomide Theophylline Zonisamide Klinisk farmakokinetik, Rifabutin antibiotika Ritonavir och antivirala Tramadole Thiopurine-met Thiopental

16 Klin Farm, 2017 topp-13 TDM-infektion antal/år Läkemedel Vankomycin Amikacin Ganciklovir Meropenem Rifampicin Linezolid Aciklovir Vorikonazol Gentamicin Tobramycin Sulfametoxazol Teikoplanin Isoniazid

17 Klin Farm, 2017 topp-13 TDM-infektion antal/år Läkemedel Vankomycin Amikacin Ganciklovir Meropenem Rifampicin Linezolid Aciklovir Vorikonazol Gentamicin Tobramycin Sulfametoxazol Teikoplanin Isoniazid

18 Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika MIC Dosintervall (tim)

19 Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika Cmax Cmax/MIC-ratio länge ansetts viktigast för aminoglykosider MIC Dosintervall (tim)

20 Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika MIC T>MIC tex betalaktamer Dosintervall (tim)

21 Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika AUC AUC:MIC ratio tex triazoler, vankomycin MIC Dosintervall (tim)

22 Koncentration Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt (men Cmax korrelerar till AUC) Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål MIC 24 tim Vid normal njurfunktion dosintervall 24 tim

23 Koncentration Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt (men Cmax korrelerar till AUC) Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål När hela dygnsdosen ges vid ett och samma tillfälle god chans nå antimikrobiella koncentrationer. MIC 24 tim Vid normal njurfunktion dosintervall 24 tim

24 Serumkoncentration mg/l Aminoglykosiders Cmax mäts alltmer sällan Klin Farmakol Karolinska

25 Koncentration Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att minska biverkningsrisk Cmax Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall tim Cmin MIC 48 tim

26 Koncentration Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att minska biverkningsrisk Cmax Adekvat dosintervall för säkert dalvärde bör bekräftas med koncentrationsmätning. Cmin MIC 48 tim Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall tim

27 Koncentration Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att minska biverkningsrisk Cmax Dalvärde ger minimal information om total exponering och utrymmet för dosjustering. Matematisk modellering inklusive AUCskattningar mär vägledande för prediktion Cmin av optimal, individuell dos och dosintervall. MIC Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall tim 48 tim

28 Aminoglykosiddosering vid intermittent hemodialysis Nuvarande regim har ifrågasatts från ett PKPD-perspektiv (pga suboptimala toppkoncar och oklar förekomst ototoxicitet) 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg - 48 h h h - HD HD HD Nya insikter om betydelsen av AUC/MIC även för aminoglykosider talar mot förändrad rutin (liksom att många patienter är hemodynamiskt instabila och kanske avbryter HD)

29 Aminoglykosiddosering vid intermittent hemodialysis Nuvarande regim har ifrågasatts från ett PKPD-perspektiv (pga suboptimala toppkoncar och oklar förekomst ototoxicitet) 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg - 48 h h h - HD HD HD Nya insikter om betydelsen av AUC/MIC även för aminoglykosider talar mot förändrad rutin (liksom att många patienter är hemodynamiskt instabila och kanske avbryter HD)

30 Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika AUC AUC:MIC ratio tex triazoler, vankomycin MIC Dosintervall (tim)

31 Vankomycin In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MICberoende antibakteriell och klinisk effekt, där AUC24/MIC 400 gav bättre utläkning bla vid pneumoni respektive MRSA septikemi Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40 mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för nå AUC24/MIC 400 mot en ordinär stafylokock. Detta AUC motsvarar ungefär dalvärden på µg/ml Men vid MIC 2 µg/ml är det svårt att nå AUC24/MIC 400 även på denna högre dos.

32 Vankomycin In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MICberoende antibakteriell och klinisk effekt, där AUC24/MIC 400 gav bättre utläkning bla vid pneumoni respektive MRSA septikemi Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40 mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå AUC24/MIC 400 mot en ordinär stafylokock. Detta AUC motsvaras av dalvärden (2-3 doser per dag) på ca µg/ml Men vid MIC 2 µg/ml är det mycket svårt att nå AUC24/MIC 400 utan mega-doser

33 Koncentration (mg/l) Vankomycin dos vid lågt och högt clearance mg 1500 mg 1500 mg 500 mg 500 mg 24 tim

34 Koncentration (mg/l) Vankomycin-dosering med kontinuerlig infusion förbättrar kontroll på AUC vid högt clearance mg 1500 mg 1500 mg 24 tim

35 Relativt osäker prediktion av vanko AUC från dalvärde Kamel et al Ther Drug Monitor Elderly patients AUC-skattningar baserat på poppk = mer komplext men bättre utfall

36

37 Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013

38 Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet 1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/ml 2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare TDM än andra Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel Underliggande njursjukdom IVA-vård 3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC om dalvärdet fortsätter styras till µg/ml 4. Vid dygnsdosbehov 4 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas för bättre terapikontroll 5. Vid kontinuerlig infusion är koncentrationsmålet µg/ml rimligt men ännu ofullständigt studerat TDM Klinisk infektionsläkemedel farmakokinetik, antibiotika och antivirala

39 Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet 1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/ml 2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare TDM än andra Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel Underliggande njursjukdom IVA-vård 3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance kommer intermittent dosering ge höga Cmax och med stor osäkerhet kring resulterande AUC 4. Vid dygnsdosbehov 4,5 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas för bättre koll på AUC och utan höga toppar, alternativt annat antibiotikum TDM Klinisk infektionsläkemedel farmakokinetik, antibiotika och antivirala

40 Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika Cmax MIC T>MIC tex betalaktamer Dosintervall (tim)

41 4 1 Acta Anaesthesiol Scand 2016

42 4 2 Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering? - Krävs i så fall fyrdos per dag, eller ännu tätare? Betalaktam Andel pat med konc >MIC vid halva dosintervallet Andel pat med konc >MIC inför nästa dos, dvs som dalvärde Piperacillin 80% 40% Meropenem 89% 42% Petersson, Giske, Eliasson, 2016

43 Se även: Vardakas et al. Lancet Infect Dis 2018

44 Intensivvårdspatienter stor farmakokinetisk variabilitet Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och njurfunktion Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för läkemedel Ibland hemodialys Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid behandling av livshotande sepsis på IVA

45 Koncentration (mg/l) Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt 45,0 Linezolid, 600 mg x2 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0-5,0 Kroppsvikt (kg)

46 Akutanalyser antibiotika karolinska.se/lab Aminoglykosider och vanko svar inom 2 tim om prover till Farmlab senast kl 16 vardagar, (kl lö, kl 13 sö) Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit innan kl 15, (helger kl 11) Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom 24 tim Klin Farm labläkare eller via OBS akuta analyser utanför akutsortimentet måste förbeställas (ring ovan nummer för diskussion med labläk) Externa beställare viktigt utveckla lämpliga beställningsoch svarsrutiner (men helst även lokala analyser)!

47 Sammanfattning TDM infektionsläkemedel Ett verktyg för individuell dosanpassning Ökande efterfrågan på alltfler läkemedel men då sällan TDM för alla som behandlas Terapisvikt pga för låg exponering sannolikt en allt viktigare indikation för TDM Skilj mellan patienter som är stabila och normalstora från patienter med mer svårvärderat dosbehov och/eller instabila map på cirkulation och njurfunktion Doseringsverktyg baserade på populations-pk kommer bli användbara i särskilda problemfall, men kräver korrekt patientdata liksom klinisk validering