Behandling av multiresistenta gramnegativa bakterier

Transkript

1 Behandling av multiresistenta gramnegativa bakterier Thomas Tängdén Malin Vading Infektionsveckan i Karlskrona

2 Handläggning av infektioner orsakade av ESBL-producerande Enterobacteriaceae och karba-r gramnegativa bakterier

3 Arbetsgrupp Thomas Tängdén, Akademiska Sjukhuset, Uppsala Daniel Bremell, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Christian Giske, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Charlotta Hellbacher, Universitetssjukhuset Örebro Gisela Otto, Skånes Universitetssjukhus, Lund Malin Vading, Danderyds sjukhus, Stockholm Andreas Winroth, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå

4 Arbetsgrupp Thomas Tängdén, Akademiska Sjukhuset, Uppsala Daniel Bremell, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Christian Giske, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Charlotta Hellbacher, Universitetssjukhuset Örebro Gisela Otto, Skånes Universitetssjukhus, Lund Malin Vading, Danderyds sjukhus, Stockholm Andreas Winroth, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå

5 Kliniska isolat av ESBL E. coli och känslighet för antibiotika Antibiotikum S% Nitrofurantoin >90 Mecillinam >90 Ciprofloxacin 30 Trimetoprim 35 Amoxi-klav 50 Fosfomycin >90 Källa: FoHM

6 ESBL-cystit Pivmecillinam 400mg x 3 Nitrofurantoin 50mg x 3 i 5-7d (kvinnor), 7d (män) ELLER Amoxicillin/klavulansyra 875mg/125mg x 3 i 5-7 d Fosfomycin 3g x 1 (okomplicerad hos kvinnor), 3 doser för övriga

7 När beakta resistenta bakterier vid empirisk behandling? Hög Risk för MDR gramnegativa bakterier Låg Standardterapi oftast tillräcklig Välj preparat beroende på trolig infektionslokal, patogen och resistensläge Överväg behandling som täcker MDR gramnegativa bakterier Välj preparat beroende på trolig infektionslokal, patogen och resistensläge Låg Allvarlighetsgrad Hög

8 Bärarskap : virulens - duration Bärarskap - lågvirulenta stammar Vanligen kort bärarskapstid (<några månader) Ruppé et al, CID High Rate of Acquisition but Short Duration of Carriage of Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae After Travel to the Tropics

9 Terapisvikt mecillinam och ESBL trots känslig stam Kan vara kopplat till MIC-värden nära brytpunkten Byt behandling om p.o. alternativ finns Sammanställning av nationell multicenterstudie pågår

10 ESBL-pyelonefrit Behandling utifrån resistensbesked Ciprofloxacin Trimetoprim-sulfa god effekt om känslig stam Kliniska studier saknas Ceftibuten? 400 mg x 2 Pivmecillinam 400mg x 3 i d? Amoxicillin/klav 850/125mg x 3 i d? Ertapenem Amikacin

11 Kliniska isolat av ESBL E. coli och känslighet för antibiotika Källa: FoHM Antibiotikum S% Nitrofurantoin >90 Mecillinam >90 Ceftibuten 10? Ciprofloxacin 30 Amoxi-klav Trimetoprim 35 Meropenem 99,9 Piperacillin-tazobaktam 70 Gentamicin 60 Amikacin >90 OBS! Detta med brytpunkt för låg UVI Beroende på brytpunkt

12 Mecillinam och pyelonefrit? Brytpunkten för S (MIC 8 mg/l) gäller enbart låg urinvägsinfektion Vid hög urinvägsinfektion behövs lägre brytpunkt, 1 mg/l? Studier saknas Eftersläckning kontra behandlingsstart följ upp patienterna

13 Mecillinam + amoxi/klav vid ESBL E. coli Mecillinam Amoxicillin MIC MIC strain (mg/l) SIR (mg/l) SIR β-lactamase genes ARU752 > 256 R > 256 R bla TEM-1D, bla CTX-M-1, bla OXA-1 ARU R > 256 R bla TEM-1B, bla CTX-M-15 ARU652 4 S > 256 R bla CTX-M-15, bla OXA-1 ARU654 2 S > 256 R bla TEM-1B, bla CTX-M-15 ARU660 1 S > 256 R bla TEM-1B, bla CTX-M-15 ARU S > 256 R bla CTX-M-15, bla OXA-1 ARU S > 256 R bla CTX-M-3 ARU S > 256 R bla CTX-M-14 Kombinationen av alla tre substanser bättre än enskilda preparat och kombinationer av två preparat Baktericid effekt även vid höggradig resistens Skarp, ECCMID 2017

14 Behandlingsalternativ ESBL A Nedre UVI nitrofurantoin, mecillinam amoxicillin/klavulansyra, fosfomycin Pyelonefrit Pneumoni ciprofloxacin, trimetoprim, ceftibuten, amoxi-klav amikacin piperacillin/tazobactam (4g x 4) karbapenem Utmaning ffa peroral behandling vid hög UVI karbapenem piperacillin/tazobactam (4g x 4) Bukinfektioner Svår sepsis/septisk chock karbapenem karbapenem Vid ev aminoglykosid - amikacin

15 Antibiotika vid behandling av karba-r Enterobacteriaceae Kolistin Tigecyklin Fosfomycin Aminoglykosider Karbapenemer Ceftazidim-avibactam Kinoloner, trim/sulfa m fl standardpreparat om känslig stam

16 Känslighet CPE i Sverige Antibiotikum E. coli K. pneumoniae S (%) I (%) R (%) S (%) I (%) R (%) Cefotaxim Ceftazidim Mecillinam Trimetoprim Nitrofurantoin Data saknas Meropenem Gentamicin Tobramycin Amikacin Piperacillintazobactam Temocillin Imipenem Ciprofloxacin Fosfomycin Källa: FoHM

17 Kolistin Har endast en plats vid karba-r gramnegativer Baktericid effekt, öppnar upp cellmembranet Proteinbindning ca 50%, halveringstid ca 14 h Optimal dosering fortfarande oklar Monoterapi diskuteras fortfarande men har i flera studier har visat mycket dålig effekt Biverkningar: njurtoxicitet, kramper Tekniska svårigheter med koncentrationsbestämning - finns inte i rutin

18 Dosering kolistin Laddningsdos 9 milj IE, 1 dos eller uppdelat på 3 med 3 h intervall Underhållsdos (startas efter 8-12 h) 9 milj IE uppdelat på 2-3 doser Dosreduktion enligt FASS vid nedsatt njurfunktion CRRT: normal dos Hemodialys: 2-3 milj IE fördelat på 2 doser Barn IE/kg/d fördelat på 3 doser Inhalation 1-2 milj IU x 3 Intraventrikulär administrering IE x 1

19 Konklusion kolistin Man kan inte lita på kolistin för monoterapi Ges alltid i kombination vid allvarliga infektioner Ge så höga doser ni vågar och väg risk mot nytta Följ Krea och undvik andra njurtoxiska preparat Överväg tillägg av inhalation vid pneumoni eller intraventrikulär behandling vid CNS-infektion

20 Räcker det, och lönar det sig ens att gå upp i dos? 1. Dygnsdos milj behövs vid clearance >80-90 ml/min hos kritiskt sjuka patienter för att uppnå målkonc på 2 mg/l och ännu högre doser (13 milj IE/d) om CRRT 2. Högdos (9 milj IE/d) inte bättre än lågdos (median 4 milj IE/d) vid invasiva infektioner med karba-r gramnegativer men högre risk för njurtoxicitet 25% och kramper 5% Nation CID 2017, Banattar CID 2016

21 Tigecyklin Proteinsyntes, bakteriostatisk effekt Ofta aktivt in vitro mot karba-r Enterobacteriaceae och Acinetobacter, otillräklig effekt mot Pseudomonas (efflux) Endast i situationer då andra alternativ konstaterats eller misstänks vara olämpliga Överväg framförallt vid buk-, eller hud/mjukdelsinfektioner Låga koncentrationer i serum och urin Normal dosering 100 mg, sedan 50 mg x 2 Högre dosering (200 mg, sedan 100 mg x 2) rekommenderas till kritiskt sjuka särskilt vid pneumoni

22 Fosfomycin (iv) Registrerat i Sverige men tillhandahålls ej Cellväggshämmare med baktericid effekt Ofta aktivt mot MDR Enterobacteriaceae, otillräcklig effekt mot Pseudomonas och Acinetobacter God vävnadspenetration, höga koncentrationer i urin Dosering g fördelat på 3-4 doser, reducerad dos vid nedsatt njurfunktion och hemodialys, ej nödvändigt vid CRRT GI biverkningar och hypokalemi (bör monitoreras) I kombination med annat preparat vid allvarliga infektioner när alternativ saknas, monoterapi för cuti studeras

23 Algoritm för behandling av CPE Fynd av CPE Kontakta vårdhygien/smittskydd, tillämpa adekvata vårdhygieniska rutiner ja Klinisk infektion nej ja Karbapenem MIC 8 mg/l? Använd kombination med karbapenem, t ex meropenem nej Troligen ingen effekt av karbapenem Om möjligt kombination med minst 2 antibiotika med in vitro aktivitet mot bakterien, t ex kolistin + meropenem, kolistin + meropenem + tigecyklin, kolistin + tigecyklin, meropenem + aminoglykosid eller kolistin + aminoglykosid. Överväg ceftazidim/avibaktam om känslig stam Endast bärarskap Behandla inte. Undvik onödig antibiotikabehandling som kan selektera fram resistenta bakterier

24 Ceftazidim/avibactam Registrerat i Sverige 2016 Enzymet hämmar ESBL CARBA typ KPC och OXA-48 men inte metallobetalaktamaser, Acinetobacter i regel resistenta Godkänt för behandling av komplicerade bukinfektioner (i kombination med metronidazol) och komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit Normal dos 2g x 3 Kliniska data för ESBL CARBA -producerande stammar ännu mycket begränsade Resistensutveckling har beskrivits under pågående behandling

25 Ceftolozan/tazobactam Registrerat i Sverige 2016 Hög aktivitet mot MDR Pseudomonas även mot stammar som är resistenta mot karbapenemer Tazobactam skyddas mot ESBL, vissa AmpC men inte ESBL CARBA Ej aktivt mot ESBL CARBA -producerande Enterobacteriaceae eller Acinetobacter Godkänt för bukinfektioner och komplicerad UVI inklusive pyelonefrit Normal dos 1g x 3 Ett alternativ framförallt vid karba-r Pseudomonas, fler studier behövs

26 Amikacin dosering Laddningsdos 15 alt mg/kg Den lägre dosen vid pyelonefrit hos stabil patient, den högre vid sepsis/septisk chock (IVA-patienter) Underhållsdos styrs av TDM Cmax ska vara > 8 x MIC dvs >32-64 mg/l Dalvärdet ska vara <5 mg/l och kontrolleras normalt första gången efter 24 h Normalt dosering var h Obs! Vid övervikt används korrigerad kroppsvikt. De högsta doserna baseras på PK/PD beräkningar och inte kliniska data. Försiktighet vid njursvikt och dehydrering.

27 Synergitestning Avdödningsförsök Time-lapse microscopy Checkerboards Kan ge viss vägledning Ingen metod finns validerat för kliniskt bruk

28 Ortopediska infektioner Kombinationsbehandling: inkludera meropenem om MIC 8 mg/l Fosfomycin iv - God penetrans - Hög risk spontanmutation - Ökar bakteriens permeabilitet synergi vid kombinationsbehandling - In vitro aktivt även vid biofilmsbildning - Begränsat med kliniska data

29 Ortopediska infektioner Kolistin: ofta suboptimal konc i skelett. Synergi med andra preparat. Alltid i kombinationsbehandling och höga doser Aminoglykosider Ceftazidim/avibactam vid CPE? Kan troligen fungera om känslig stam Rifampicin i kombination med kolistin?

30 CNS-infektioner Kombinationsbehandling med minst 2 antibiotika Kolistin och AG: Dålig penetrans överväg tillägg intraventrikulärt eller intrathekalt

31 CNS-infektioner Kombinationsbehandling med minst 2 antibiotika Tigecyklin?

32 CNS-infektioner Kombinationsbehandling med minst 2 antibiotika Ceftazidim/avibactam? Fosfomycin Kinoloner Trimetoprim-sulfa

33 CNS-infektioner Kombinationsbehandling med minst 2 antibiotika TDM Nya likvorodlingar - behandingseffekt

34 Framtiden? Mer dynamisk värdering av känslighet för antibiotika Olika kliniska brytpunkter beroende på infektionsfokus, dosering etc Individualiserad dosering som styrs av koncentrationsbestämningar för meropenem, aminoglykosider, andra antibiotika? Nya preparat med betalaktam + enzymhämmare, snabb resistensutveckling Fortsatt brist framförallt på orala antibiotika vid behandling av pyelonefrit

35 Till sist Multiresistenta bakterier är inte mer patogena än känsliga isolat sjukdomens allvarlighetsgrad styr bredd av empirisk behandling!