Cellers respons på stress

Transkript

1 Cellpatologi - cellskada, celldöd och adaptiva förändringar Patologi Göran Andersson Cellers respons på stress Olika celltyper varierar i sin förmåga att hantera förändringar i sin närmiljö Akut, intensiv stress resulterar oftast i reversibel eller irreversibel cellskada Kronisk, mild stress leder till adaptation 1

2 Cell stress/skada adaptation Celldöd eller adaptation Tissues sections have been stained with triphenyltetrazolium chloride (an enzyme substrate that colors viable myocardium magenta) 2

3 Faktorer som påverkar stress responsen Dos/koncentration/intensiteten av skadefaktor Expositionstid Mekanismen vid cellskada Akut cellskada förändringar överskrider cellens förmåga att bibehålla normal homeostas Om stressfaktorn bortfaller i tid är cellskadan reversibel Om stressfaktorn persisterar irreversibel skada/celldöd 3

4 Exempel på skadefaktorer Cellens struktur vid cell-skada och -död Infektiösa t.ex mikroorganismer (bakterier, virus, parasiter) Kemiska ämnen (Läkemedel, toxiner) Fysikaliska (värme/kyla, trauma, UV) Näringsämnen Inflammation, antikroppar Hormoner Syrebrist 4

5 Ultrastrukturella förändringar vid reversibel cellskada Reversibel cellskada = degeneration Celler har normal kärna men förändrad cytoplasma. Ansamling av vacuoler och ökad cytoplasma volym Hydrop degeneration ökad vätskemängd i cytoplasman på grund av ökad retention av joner (Na, K, ) (ATP-brist, toxiner, temperatur) Fett degeneration Ansamling av fett i vacuoler lever, njure, skelett- och hjärt- muskel 5

6 Hydrop degeneration Normal och fettlever lever med toxisk skada 6

7 Fett vacuoler i hepatocyter Diabetes Starvation Fatty degeneration increased supply of FFA Hepatocyte Ethanol Hypoxia Toxins Malnutrition increased esterification of FFA to triglycerides decreased oxidation of FFA decreased apoprotein availability impaired export of triglycerides via lipoproteins 7

8 Nekros Nekros - förändringar Cell- eller vävnadsdöd orsakad av externt trauma som t ex mekanisk skada eller syrebrist (hypoxi) Cell och organell svullnad, ATP brist, plasma membran permeabilitet, läckage av makromolecyler från cellen Nuclear changes Irreversible cell swelling, disintegration Respons: akut inflammation 8

9 Irreversibel cellskada = celldöd =nekros Morfologiska förändringar i cellkärnan Pyknosis kondensation av kärnan Karyorrhexis fragmentering av kärnan Karyolysis nucleolys Nekros inducerar ett inflammatoriskt svar på grund av frisättning av nucleära och cytoplasmatiska larmsignaler syftet är att eliminera döda celler och skadad vävnad Nekros normal pyknosis karyorrhexis karyolysis Övriga cellulära förändringar: Dilaterat ER Ribosomer lossnar från ER Svullna och förkalkade mitochondrier Aggregerat cytoskelett 9

10 PYKNOS Karyorrhexis 10

11 Hypoxi Infarkt vävnadsnekos orsakad av hypoxi Reducerat lokalt blodflöde (ischemi) Lågt O 2 partial tryck (hypoxemi) Låg syre-bindande kapacitet (anemi) 11

12 Koagulationsnekros efter ischemi i hjärtmuskel- histologi hr hr Arterioskleros orsak till ischemi 12

13 Arterioskleros från fett infiltration till förkalkning Koagulationsnekros i njurcortex 13

14 Koagulationsnekros Koagulations nekros och inflammation Inflammatorisk cell infiltration Normal njure Koagulations nekros 14

15 Liquefaktions-(förvätsknings-) nekros i hjärnan Liquefactionsnekros vid stroke 15

16 Enzymatisk fett nekros - pancreas Enzymatisk fett nekros - histologi 16

17 Gangränös nekros Caseous (ostig) necrosis vid tuberkulos 17

18 Mekanismer vid letal cellskada low oxygen, mitochondrial dysfunction Hypoxi Oxidativ stress genom ökad bildning av syreradikaler Membranskada genom lipid peroxidation förlust av permeabilitets barriär Calcium-inducerade förändringar i cellkärnan 18

19 Ischaemia Heart infarct, Stroke, etc. Ändrad calcium homeostas Anoxia Mitochondria Ceased ion gradient (inflow of Ca 2+, Na + ) No electron transport Decrease of ATP amount No energy Activation of phospholipases Lost membrane stability Coagulative necrosis O 2 H 2 O ADP ATP Cytochrome c oxidase Ceased membrane potential Damaged phospholipids 19

20 Oxidativ stress Orsaker till oxidativ stress PMNs, macrophages Inflammation Xanthine oxidase Reperfusion Redox reactions and metabolic activation Chemical toxicity ROS Injury Cell death Radiation Ionization 20

21 O 2 O 2 -. ROS Reactive Oxygen Species Superoxide anion Hydrogen peroxide Hydroxyl radical e - e - + 2H + e - + H + e - + H + H 2 O 2 HO. H 2 O H 2 O Försvar mot ROS Enzymer e.g. Superoxide dismutase, catalase, Gluthathione peroxidase Free radical scavengers e.g. vit. E, vit. C, retinoids 21

22 Ischemi-Reperfusion skada Ionizing radiation ATP ADP Ischaemia Calcium Ca-activation of cytosolic proteases AMP Proteolytic conversion of Adenosine xanthine dehydrogenas Hypoxanthine Xanthine oxidase Substrate Enzyme Reperfusion Oxygen Hypoxanthine+xanthine oxidase +O 2 -. Uric acid + H 2 O 2 + O 2 Cellular Fe 3+ (catalyst) O 2 + OH - + HO. Cell injury Secondary cell injury Inflammation Proliferating cells DNA-damage Impaired replication capacity H 2 O HO. Radiolysis Hydroxyl radical Non-proliferating cells Lipid peroxidation of phospholipids in membranes Lost membrane stability Ceased protein synthesis Cell death 22

23 Apoptos Apoptos triggas av extra- och intracellulara stimuli reglerade cellulära signalmekanismer Har betydelse vid organutveckling och fysiologisk celldöd Eliminerar uttjänta celler Eliminerar defekta celler (DNA-skador) Försvar mot spridning av smittämnen (virus) Lever (virus hepatit) Hud (erythema multiforme) 23

24 Cellmorfologi vid apoptos Apoptos-mekanismer Kondensation och fragmenting av cellkärnan Segregering av cytoplasmatiska organeller i distinkta regioner Plasma membran blebs Membran-omslutna cellfragment, som ofta innehåller kärnfragment Leukemic 24

25 Adaptiva förändringar Atrofi Hypertrofi Hyperplasi Metaplasi Dysplasi 25

26 Cellulära adaptationer Orsaker till atrofi Atrofi - minskad cellstorlek Involution/ Hypoplasi - minskat cellantal Hypertrofi - ökad cellstorlek Hyperplasi - ökat cellantal Minskade funktionella krav Minskad syreperfusion Minskad hormonstimulering Denervation Näringsbrist Åldrande 26

27 Minskade funktionella krav Inaktivitetsatrofi - skelettmuskel, ben Ischemi försämrad genomblödning Ischemi orsakad av arteriell occlusion - muskel, hjärna, njurar 27

28 Hormon-beroende atrofi Denervation Förlust av neuromuskulär transmission - selektiv muskelatrofi Uterus från en kvinna i reproduktiv ålder Uterus från en 75 -år gammal kvinna 28

29 Åldersatrofi av hjärnan Involution Fysiologisk mekanism att reducera organstorlek genom apoptos Thymus involution under pubertet Uterus involution efter graviditet Ung vuxen 82-år-gammal man 29

30 Uterus involution Thymus involution Barn Vuxen 30

31 Mekanismer för atrofi Autofagi=cellulär kannibalism Cytoplasmaproteiner ubiquitinmedierad proteasomal nedbrytning Cellorganeller autofagi 31

32 Hypertrofi Hypertrofi av skelettmuskulatur Ökning av storlek och funktionell kapacitet av ett organ (patologiska eller fysiologiska orsaker) Normal Ökad cellstorlek, oförändrat cellantal Organ utan förmåga till cellnybildning, t ex muskulatur Hypertrofi 32

33 Hypertrofi i hjärtmuskel Hyperplasi Ökat cellantal i ett organ eller vävnad Organ/vävnad med förmåga till celldelning Stimulering av celler att gå in i cellcykeln och dela: hormoner, tillväxtfaktorer, läkning/regeneration 33

34 Hyperplasi av endometrium Hyperplasi Tidig menstruationsfas Sen menstruationsfas Normal epidermis Epidermal hyperplasi (psoriasis) 34

35 Benign Prostatahyperplasi Thyroidea hyperplasi (struma) 35

36 Binjurehyperplasi Adipocyter vid fetma ACTH-producerande hypofystumörer Ökat antal kortisonproducerande celler i binjurecortex Hypercortisolism- Mb. Cushing 36

37 Obesitas Metaplasi Vanligen en kombination av hyperplasi och hypertrofi av adipocyter Hypertrofisk fetma är associerad med en mild (subakut) inflammation och insulin- resistens (metabola syndromet) Hyperplastisk fetma färre komplikationer Transformation av en differentierad (epitelial) celltyp till en annan Adaptiv respons till kronisk, persisterande skada Reversibel om skadefaktor elimineras 37

38 Exempel på Metaplasi Barrett s esophagus Skivepital-metaplasi - från respirationsvägsepitel hos rökare - från körtelepitel in cervix uteri efter papillomvirus infektion Intestinal metaplasi från skivepitel i esofagus vid sura uppstötningar (Barret s esophagus) 38

39 Ventrikel metaplasi i duodenum Dysplasi Rubbad proliferation och utmognad av celler i epitelial vävnad Variation i cellers storlek och form Förstorad och irregulär kärna; hyperchromatism Störning i polariseringen av celler inom epitelet Premalign lesion Störd tillväxtkontroll 39

40 Dysplasi Epithelium of the uterine cervix 40

41 Dysplasi cancer in situ invasiv cancer Normal Dysplasia Ca in situ Invasive Observation Operation Op/Kemoter./Stråln. 41