Hjärtmarkörer Kemisk infarktdiagnostik Aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom

Transkript

1 Hjärtmarkörer Kemisk infarktdiagnostik Markörer för myokardskada Markörer för ateroscleros Elvar Theodorsson Aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom Hjärta Kronisk hjärtsvikt Akut smärta Perifera kärl Hjärna Nedre extremiteter Njurar GI-kanalen 1

2 2

3 Vad önskar man sig av en bra kemisk hjärtinfarktmarkör? Hög sensitivitet Hög specificitet Ökar tidig efter infarktdebuten Kvarstår i circulationen länge efter infarktdebuten Kan mätas snabbt, säkert och billigt EKG vid akut hjärtinfarkt Hälften av de patienter som kommer till akuten med bröstsmärtor förenliga med härtinfarkt och som senare visar sig ha hjärtinfarkt, har EKG som inte entydigt visar hjärtinfarkt Smärta och hjärtinfarkt En tredjedel av de patienter som visar sig ha haft hjärtinfarkt, har inte haft bröstsmärtor som vanligen förknippas med hjärtinfarkt Mindre än 20% av de patienter som kommer till akuten med smärtor förenliga med hjärtinfarkt kommer senare att ha visat sig ha verifierbar hjärtinfarkt 3

4 Kemiska infarktmarkörer guldstandard med vissa problem Guldstandard p.g.a. hög specificitet och sensitivitet Vissa problem eftersom det tar mellan 1 och 12 timmar från symptomdebuten tills det att markörerna blir positiva Potentiella hjärtinfarktmarkörer Troponiner (I och T) Myoglobin Kreatininkinas (CK, CK-MB) Markörens koncentration i circulationen beror på Frisättningshastigheten Molekylstorleken Intracellulära lokalisationen Transportvägen till plasma Eliminationshastigtehen från plasma Kreatininkinas total CK Halveringstid i plasma: timmar Börjar stiga 4-6 timmar efter infarktdebut Maxvärde efter ca timmar Normaliseras inom 2-3 dygn efter infarktdebuten Finns både i skelettmuskel och i hjärtmuskel Ospecifik som hjärtinfarktmarkör Används inte längre i hjärtinfarktdiagnostiken 4

5 Isoenzymer av kreatininkinas Mätmetoder för CK-MB Organ Hjärna Hjärta Skelettmuskel Isoenzym CK-BB CK-MM CK-MB CK-MM CK-MB Procentandel 100% 80% 20% 96% 4% Enzymatisk mätmetod mäter den katalytiska aktiviteten CK-B CK-Mbkat Immunokemisk mätmetod CK-Mbmass Kan mäta lägre koncentrationer Störs inte av CK-BB eller av sk makroformer av enzymet Specificiteten för CK-MB CK-MB finns i små mängder I Tunntarm Tunga Diafragma Uterus Prostata [CK-MB] ökar vid kraftig ansträngning hos professionella atleter Användning av CK-MB Använd alltid multipla mätningar över tid som kan ge information om sjukdomsutvecklingen Frisättning av CK-MB från skelettmuskler varar vanligen i flera dagar i motsats till CK-MB ökningen vis hjärtinfarkt som varar i någon dag Andra skador på myokardiet än CK-MB kan också leda till ökningar, t ex. myokardit, trauma, kateteriseringar, hjärtkirurgi och shock Myoglobin Hög senstitivitet Specificiteten inte optimal finns även i skelettmuskel Koncentrationsökningar redan 1-4 timmar infarktdebuten Maxkoncentrationer redan efter 6-12 timmar Normalisering efter timmar Komplementanalys i det tidiga infarktförloppet Troponiner Det tunna myofilamentet i tvärstrimmig muskulatur Reglerar muskelkontraktionen Består av tre subenheter: TnT binder till tropomyosin TnI binder aktin och hämmar aktin-myosin interaktioner TnC binder calcium TnT och TnI är olika i skelett- och hjärtmuskulatur, och kan därför användas som infarktmarkörer 5

6 Troponiner Förekommer inte i plasma under normala förhållanden. Koncentrationer strax över lägsta mätbara koncentrationerna för mätmetoden kan därför betraktas som sjukliga Koncentrationerna ökar vanligen mer än 20 gången vid hjärtinfarkt medan CK-MB mindre än 20 gånger Troponiner Plasmakoncentrationerna börjar stiga 4-6 timmar efter infarktdebuten speciellt från en cytoplasmapool Maximala koncentrationer ca timmar efter infarktdebuten Fortsatt frisättning från myofilamenten gör att koncentrationerna förblir förhöjda upp till 2 veckor efter infarktdebuten Troponiner Mycket sensitiv analys som kan användas för infarktriskbedömning av patienter med instabil angina pectoris Många studier har visat att patienter med instabil angina och lätt ökade koncentrationer TnT (under tidigare definierad infarkgräns) är lika mycket i riskzonen som infarkpatienter Kriterierna för hjärtinfarkt avseende troponiner har sänkts betydligt Vilken/vilka infarktmarkörer är optimala? Hjärtspecifik markör kombinerat med en snabb markör (troponiner kombinerade med myoglobin) CKMB som tidigare har använts som standardmarkör håller på att ersättas Vilken av de två troponin T och I är bäst? Mycket omdebatterad fråga Finns en mätmetod för troponin T i marknaden p.g.a. ett patent. Flera olika mätmetoder för troponin I som ger delvis olika koncentrationer i vid mätningar i samma patientprov Immunokemiska orsaker Mäter fritt och/eller bundet TnI Vilken av de två troponin T och I är bäst? Studier visar att troponin T kan vara förhöjt vid skelettmuskelsjukdomar och hjärtinsufficiens uppfattas av vissa som tecken på bristande specificitet Andra tolkar studieresultaten så att de höjda koncentrationerna troponin T visar faktisk hjärtpåverkan och därmed sämre prognos, en uppfattning som får allt starkare stöd i litteraturen 6

7 Ändringar i infarktkriterierna Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction redefined a consensus document of the joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2000;21: Nya infarktkriterier Maximal koncentration P-Troponin I/T som överstiger 99 percentilen i en frisk population vid minst ett tillfälle under det första dygnet Maximal CK-MB masskoncentration som överstiget 99 percentilen i en frisk population vid minst två konsekutiva provtagningstillfällen eller dubbla koncentrationerna för 99 percentilen under första dygnet Nya infarktkriterier CKMB koncentrationerna måste öka och sjunka för att kunna tas till intäkt för hjärtinfarkt Riks-HIA diagnoskriterier för hjärtinfarkt 2001 Minst två koncentrationer Troponin-I > 2 µg/l eller Troponin-T > 0,05 µg/l alternativt typisk stegring och fall av CK-MB med minst en koncentration > 10 µg/l eller två koncentrationer i följd > 5 µg/l tillsammans med minst ett av följande Typiska hjärtinfarktsymptom Utveckling av patologisk Q-våg i minst två avledningar EKG-förändringar tydande på ischemi (ST-höjning/STsänkning/T-vågsinversion) Riks-HIA diagnoskriterier för hjärtinfarkt 2001 Typiska symptom och ST-höjning och avsaknad av möjligheter till fortsatt diagnostik Myocardnecros eller coronartrombos vid obduktion med en ålder motsvarande symptomen 7

8 Hur skall man tolka ökade plasmakoncentrationer av troponiner? Ökade plasmakoncentrationer av troponiner tyder på myokardskada, men är inte synonyma med myokardinfarkt eller med ischemisk mekanism Ökade plasmakoncentrationer av troponiner tyder på irreversibla skador i myokardiet (det finns dock fortfarande betydande debatt i denna fråga) Hur skall man tolka ökade plasmakoncentrationer av troponiner? Ökade plasmakoncentrationer av troponiner hos patienter med ischemi-inducerade skador har samband med prognosen Patienter som genomgår interventionella åtgärder i hjärtat får ökade koncentrationer. Ökningar efter angioplastik eller stentinsättning bör klassificeras som hjärtinfarkt Ökade plasmakoncentrationer troponiner I/T Betyder myokardskada, men är inte ensbetydande med myokardinfarkt. Om ischemi i hjärtmuskeln betraktas om osannolik orsak, bör andra orsaker till myokardskada undersökas. Betyder irreversibel snarare än reversibel myokardskada. Ökningen i plasmakoncentrationerna troponin I/T i samband med ischemiska hjärtskador har klart samband med prognosen. Ökade plasmakoncentrationer troponiner I/T Ökningar i plasmakoncentrationerna troponin I/T i samband med intervensionella undersökningar, operationer eller andra behandlingar av hjärtat betyder att mindre eller större delar av hjärtmuskeln har tagit skada. Ingen undersökningsmetod har egenskapen att kunna skilja mellan effekten av hjärtinfarkt och effekten av invasiv behandling på hjärtmuskeln. Akut koronärt syndom Ca 30% av patienter med akut koronärt syndrom har inga klara EKG förändringar men tydliga ökningar i plasmakoncentrationen av troponiner Akut koronärt syndrom och hjärtinfarkt diagnostiken är i dag primärt en biokemisk diagnos Framtidsutveckling - hjärtinfarktsmarkörer Att kunna mäta lägre koncentrationer Standardisering att se till att mätmetoder från olika tillverkare ger samma koncentrationer i samma patientprov. 8

9 Markörer för atheroscleros Skumceller Aktiverade trombocyter Atheroscleros i kranskärl börjar redan i tonåren Män i års åldern Kvinnor i års åldern Kolesterol, triglycerider och lipoproteiner Förutsäger bara ca hälften av hjärtinfarkterna Hjärtinfarkt och inflammation Monocyter Aktiverade T-celler T-celler Aktiverat endotel Intima Media Glatta muskelceller Ateroscleros Lipoproteiner ackumulerer i intima Oxidering och glykering av lipoproteiner Oxidativ stress leder till produktion av cytokiner Cytokinerna inducerar produktion av adhesionsmolekyler - (monocyte chemoattractant protein 1 [MCP-1] och makrofag kolonistimulerande faktor [M-CSF]) - som lockar monocyter/makrofager in i intima EXAMPLES OF ENDOTHELIAL-LEUKOCYTE ADHESION MOLECULES NAME Vascular cell adhesion molecule-1 VCAM-1 ABBREVIATION COGNATE LIGAND Intercellular adhesion molecule-1 ICAM-1 CD11a integrin (LFA- 1) CD11b integrin (Mac- 1) E-selectin P-selectin L-selectin Formerly ELAM- 1 Formerly GMP- 140 VLA-4 integrin Monocytes Lymphocytes Sialyl-Lewis x PSGL-1 PSGL-1; mucosal vascular addressin (MAdCAM-1) LEUKOCYTES BOUND Many classes Granulocytes>monocytes>memory T cells Monocytes; lymphocytes; granulocytes Expressed on the leukocytes 9

10 Ateroscleros Ökat uttryck av scanvengerreceptorer på makrofagerna leder till ökat upptag av modifierade lipoproteiner och bildandet av skumceller Skumcellerna bildar cytokiner och bidrar ytterligare till den ökade koncentrationen cytokiner i blod och därmed till ökad produktion av akutfasreaktanter (t ex CRP) Skumcellerna bildar även superoxider och metalloproteinaser Ateroscleros Glatta muskelceller i media börjar dela sig och migrera in i intima Glatta muskelceller bildar extracellulärt matrix, går i apoptos och leder till kalkinlagring som permanentar lesionen i kärlväggen CRP Återspeglar inflammation och cytokinerna Interleukin 1 Interleukin 6 TNFα Förutsäger ateroscleotiska lesionens stabilitet En högkänslig CRP metod krävs CRP en riskmarkör CRP förutsäger risk för hjärtinfarkt bättre än klassiska markörer som Kolesterol Triglycerider HDL-kolesterol LDL-kolesterol Lipoprotein(a) Homocystein Minska CRP och riskerna Acatylsalicylsyra minskar risken för hjärtinfarkt med 60% hos de med ökat CRP och med 14% hos de med normalt CRP Pravastatin minskar risken för hjärtinfarkt med 54% hos de med ökat CRP och med 25% hos de med normalt CRP 10

11 CRP och fetma Fetma ökar CRP i plasma Fettceller bildar interleukin 6 CRP och rökning Cigarettrökning ökar koncentrationen av CRP Interleukin 6 Adhesionsmolekyler Ateroscleros och infektion 11