Utredning av patologiska leverprover

Transkript

1 Hur upptäcks leversjukdomar? 2 Utredning av patologiska leverprover Stergios Kechagias Institutionen för Medicin och Hälsa, Linköpings universitet Mag-tarmmedicinska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping Analys av leverprover Oftast har analys utförts utan att egentlig misstanke om leversjukdom har förelegat Symtom Ospecifika: Trötthet, illamående, anorexi, dyspepsi, led- och muskelvärk, klåda, feber Specifika: Icterus, ascites, encefalopati Leverprover 3 Fyra frågor att fundera över vid avvikande leverprover 4 Bilirubin ALAT ASAT ALP GT 1. Härrör leverproverna verkligen från levern? 2. Kan grundsjukdomen vara extrahepatisk trots att leverproverna härrör från levern? 3. Vilken är leversjukdomen? 4. Hur allvarlig är leversjukdomen (cirros, leversvikt)? 1

2 6 ASAT/ALAT >3 hemolys? - Hb, retikulocyter, haptoglobin 1. Härrör leverproverna verkligen från levern? ASAT/ALAT >3 rhabdomyolys? - CK, myoglobin ASAT/ALAT >3 makro-asat? - PEG-fällning ALP förhöjt men GT normalt ALP >5 x ULN men transaminaser normala - Överväg extrahepatisk orsak till ALP-stegring: skelett, placenta, tumör, tunntarm 8 Vanliga extrahepatiska sjukdomar som kan orsaka förhöjda leverprover 2. Kan grundsjukdomen vara extrahepatisk trots att de förhöjda leverproverna härrör från levern? Hjärtsvikt Massiv blödning/dehydrering Sepsis Extrahepatisk infektion Hypertyreos/hypotyreos Celiaki 2

3 Anamnes och status kan ofta bidra till att identifiera orsaken Vilken är leversjukdomen? Graviditet överväg hyperemesis gravidarum, ICP, preeklampsi, HELLP, AFLP Nya läkemedel vanligen debuterar levertoxicitet inom 3 mån Uttalade buksmärtor gallvägsocklusion, ruptur av levercysta, leverinfarkt, Budd- Chiari, graviditetsrelaterad leversjukdom Obehag under hö arcus - akut hepatit (virus, alkohol eller läkemedelsorsakad), tumör, abscess eller cystor i levern. Feber - kolangit, abscess, alkoholhepatit eller aktiv autoimmun/viral hepatit Klåda kolestatisk sjukdom, avancerad cirros, ibland vid tidig PBC Diarré inflammatorisk tarmsjukdom? celiaki? pankreasinsufficiens (alkohol)? Anamnes och status kan ofta bidra till att identifiera orsaken Alkoholanamnes Har patienten fått blodtransfusion före början av 1990 talet? (hepatit C?) Finns tidigare (även enstaka injektioner) intravenöst missbruk? (hepatit B? hepatit C?) Tatueringar? (hepatit B? hepatit C?) Utlandsresor och vaccineringar? (hepatit A-E?) Har patienten tidigare varit övergående ikterisk? (gallstenssjukdom? viral hepatit? ) Har patienten intagit partydroger? Paracetamol? Aktuella och tidigare naturläkemedel/kosttillskott? Tidigare maligniteter eller autoimmuna sjukdomar? 11 Mönstret av de förhöjda leverproverna 12 Beroende på om stegringen av ALAT eller ALP är mest uttalad (i multipler av övre referensvärdet, inte det absoluta värdet) talar man om hepatocellulärt respektive kolestatiskt mönster. Nivån av transaminaser återspeglar vanligen relativt väl graden av inflammation och/eller nekros i leverparenkymet och kan ge etiologiska ledtrådar. GT har låg specificitet för hepatobiliär sjukdom varför utredning av isolerad GTstegring inte rekommenderas. Isolerad hyperbilirubinemi (förhöjt bilirubin men i övrigt normala leverprover) är vanligt förekommande. Handläggningen skiljer sig från vid misstänkt leversjukdom i övrigt. 3

4 Nationella riktlinjer för utredning av patologiska leverprover 13 Nationella riktlinjer för utredning av patologiska leverprover 14 Fem algoritmer Isolerad hyperbilirubinemi Fem algoritmer Isolerad hyperbilirubinemi Kolestatiskt mönster Kolestatiskt mönster Hepatocellulärt mönster - Lätta transaminasstegringar ( ALAT <5 x ULN) - Måttliga transaminasstegringar (ALAT 5-10 x ULN) - Uttalade transaminasstegringar (ALAT >10 x ULN) Hepatocellulärt mönster - Lätta transaminasstegringar ( ALAT <5 x ULN) - Måttliga transaminasstegringar (ALAT 5-10 x ULN) - Uttalade transaminasstegringar (ALAT >10 x ULN) Man, 20 år, som söker vårdcentralen pga. halsont och feber 39 0 C. Vid undersökning ses fynd som vid tonsillit. Strep A snabbtest itivt. I status noteras också gulfärgade sclerae varför kompletterande blodprover analyseras. Isolerad hyperbilirubinemi Patientfall P-Albumin g/l P-Bilirubin 82 <26 µmol/l P-Bilirubin (konjugerat) 18 <4 µmol/l P-ASAT 0,53 <0,76 kat/l P-ALAT 0,65 <1,2 kat/l P-ALP 1,7 0,6-1,9 kat/l P-GT P-CRP Diagnos? Fortsatt utredning? 0,72 97 <1,3 kat/l <5 mg/l 4

5 18 11/16/2018 Hyperbilirubinemi och samtidigt ALP, GT, ASAT, ALAT inom referensområdena Omkontroll: Fortsatt isolerad hyperbilirubinemi Konjugerad vs. okonjugerad bilirubinstegring Okonjugerad hyperbilirubinemi (dvs okonjugerat bilirubin > ca 70 % av totalt bilirubin). Inget stort hematom. Konjugerad hyperbilirubinemi Uteslut hemolys: Hb, MCV, LD, retikulocyter, haptoglobin Normal leverbiopsi och kolegrafi. Förhöjt U-koproporfyrin Mörk leverbiopsi och patologisk kolegrafi. Normalt U-koproporfyrin Bilirubin Bilirubin (konj) Bilirubin (okonj) - = <100 µmol/l Gilberts syndrom. Ev. genetisk analys µmol/l Crigler-Najjar typ 2 eller uttalad form av Gilberts syndrom Rotors syndrom >450 µmol/l hos spädbarn Crigler-Najjar typ 1 Dubin-Johnsons syndrom Bilirubin (okonj) Bilirubin > 0,70 = Okonjugerad hyperbilirubinemi Hyperbilirubinemi och samtidigt ALP, GT, ASAT, ALAT inom referensområdena Hyperbilirubinemi och samtidigt ALP, GT, ASAT, ALAT inom referensområdena Omkontroll: Fortsatt isolerad hyperbilirubinemi Omkontroll: Fortsatt isolerad hyperbilirubinemi Okonjugerad hyperbilirubinemi (dvs okonjugerat bilirubin > ca 70 % av totalt bilirubin). Inget stort hematom. Konjugerad hyperbilirubinemi Okonjugerad hyperbilirubinemi (dvs okonjugerat bilirubin > ca 70 % av totalt bilirubin). Inget stort hematom. Konjugerad hyperbilirubinemi Uteslut hemolys: Hb, MCV, LD, retikulocyter, haptoglobin Normal leverbiopsi och kolegrafi. Förhöjt U-koproporfyrin Mörk leverbiopsi och patologisk kolegrafi. Normalt U-koproporfyrin Uteslut hemolys: Hb, MCV, LD, retikulocyter, haptoglobin Normal leverbiopsi och kolegrafi. Förhöjt U-koproporfyrin Mörk leverbiopsi och patologisk kolegrafi. Normalt U-koproporfyrin Rotors syndrom Dubin-Johnsons syndrom Rotors syndrom Dubin-Johnsons syndrom <100 µmol/l Gilberts syndrom. Ev. genetisk analys µmol/l Crigler-Najjar typ 2 eller uttalad form av Gilberts syndrom >450 µmol/l hos spädbarn Crigler-Najjar typ 1 <100 µmol/l Gilberts syndrom. Ev. genetisk analys µmol/l Crigler-Najjar typ 2 eller uttalad form av Gilberts syndrom >450 µmol/l hos spädbarn Crigler-Najjar typ 1 5

6 Hyperbilirubinemi och samtidigt ALP, GT, ASAT, ALAT inom referensområdena Hyperbilirubinemi och samtidigt ALP, GT, ASAT, ALAT inom referensområdena Omkontroll: Fortsatt isolerad hyperbilirubinemi Omkontroll: Fortsatt isolerad hyperbilirubinemi Okonjugerad hyperbilirubinemi (dvs okonjugerat bilirubin > ca 70 % av totalt bilirubin). Inget stort hematom. Konjugerad hyperbilirubinemi Okonjugerad hyperbilirubinemi (dvs okonjugerat bilirubin > ca 70 % av totalt bilirubin). Inget stort hematom. Konjugerad hyperbilirubinemi Uteslut hemolys: Hb, MCV, LD, retikulocyter, haptoglobin Normal leverbiopsi och kolegrafi. Förhöjt U-koproporfyrin Mörk leverbiopsi och patologisk kolegrafi. Normalt U-koproporfyrin Uteslut hemolys: Hb, MCV, LD, retikulocyter, haptoglobin Normal leverbiopsi och kolegrafi. Förhöjt U-koproporfyrin Mörk leverbiopsi och patologisk kolegrafi. Normalt U- koproporfyrin Rotors syndrom Dubin-Johnsons syndrom Rotors syndrom Dubin-Johnsons syndrom <100 µmol/l µmol/l >450 µmol/l hos spädbarn <100 µmol/l µmol/l >450 µmol/l hos spädbarn Gilberts syndrom. Ev. genetisk analys Crigler-Najjar typ 2 eller uttalad form av Gilberts syndrom Crigler-Najjar typ 1 Gilberts syndrom. Ev. genetisk analys Crigler-Najjar typ 2 eller uttalad form av Gilberts syndrom Crigler-Najjar typ 1 Lätta transaminasstegringar Patientfall Patientfall Kvinna, 34 år, arkitekt. För två år sedan haft övergående trötthet och blivit insatt på Levaxin då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt (inom nedre referensområdet). Mår nu bra. Via privat försäkring genomgått hälsokontroll. I samband med detta togs diverse prover. Analys Resultat Referens B-Hemoglobin g/l B-Trombocyter x10 9 /L B-Leukocyter 6,2 3,5-8,8 x10 9 /L P-Natrium mmol/l P-Kalium 3,7 3,5-4,4 mmol/l P-Kreatinin mol/l P-CRP <10 <10 mg/l fp-glukos 4,3 4,2-6,0 mmol/l SR mm S-TSH 1,9 0,2-4,0 mie/l S-T4, fritt pmol/l P-ALP 1,2 0,6-1,8 kat/l P-ALAT 0,97 <0,76 kat/l 6

7 Strategi Ta om proverna? Utreda? Inget göra? det är ju bara lite förhöjt och hon mår bra Stopp Överväg Mb Wilson Inom referensområdet Förhöjt S-ALAT <5 x ULN Anamnes och status Misstanke om läkemedelsorsakad ja Om fynd/anamnes tydande på specifik genes: leverskada (DILI) eller aktuellt/tidigare Utredning mot specifik misstanke (miss)bruk av alkohol, droger, naturläkemedel, kosttillskott, växtbaserade läkemedel? Upprepa provtagning inkl. fullständigt leverstatus Patologiskt Riktad utredning/behandling Se separat ALP Fortsatt patologiskt ALP Lab: Kolestatiskt mönster algoritm ALP inom referensområdet Ingen förklaring Lab: Ej kolestatiskt mönster Ceruloplasmin TPK, albumin, PK, anti-hcv, HBsAg, ANA, SMA, normala Extrahepatisk genes?** ferritin, tranferrinmättnad, elfores, ceruloplasmin, PEth/(CDT), fp-glukos, lipidstatus Bilirubin*, Tfn-mättnad > 45 och HBsAg PEth Antitrypsin ANA, SMA? Steatos Ej steatos PK, TPK Ferritin >200 /300 anti-hcv (CDT) IgG Cirros? HFE-mutation Kronisk viral Alkoholleversjukdom Pi-typning LKM-1, SLA/LP hepatit? C282Y/C282Y PiMZ PiZZ C282Y/H63D PiSZ, Hemokromatos Antitrypsinbrist med AIH En eller flera av: gastroskopi leverpåverkan BMI >25 Ökat bukomfång ev. biopsi Nedsatt glukostolerans Diabetes *Vid okonjugerad hyperbilirubinemi är Gilberts syndrom eller hemolys den mest sannolika orsaken till hyperbilirubinemin **Vanligaste orsakerna är extrahepatiska infektioner, tyreoidearubbningar och celiaki Dyslipidemi Överväg biopsi Patientfall - ny provtagning Kvinna, 34 år, arkitekt. För två år sedan haft övergående trötthet och blivit insatt på Levaxin då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt (inom nedre referensområdet). Mår nu bra. Förhöjt S-ALAT <5 x ULN Anamnes och status Misstanke om läkemedelsorsakad leverskada (DILI) eller aktuellt/tidigare (miss)bruk av alkohol, droger, naturläkemedel, kosttillskott, växtbaserade läkemedel? ja Om fynd/anamnes tydande på specifik genes: Utredning mot specifik misstanke Via privat försäkring genomgått hälsokontroll. I samband med detta togs diverse prover. Stopp Inom referensområdet Upprepa provtagning inkl. fullständigt leverstatus Patologiskt Riktad utredning/behandling Analys Resultat Referens Överväg Mb Wilson ALP Fortsatt patologiskt ALP Lab: Kolestatiskt mönster Se separat algoritm P-Albumin g/l P-Bilirubin 19 <26 mol/l P-ALP 0,92 0,60-1,8 kat/l P-ASAT 0,79 <0.61 kat/l P-ALAT 1,0 <0.76 kat/l Ceruloplasmin Bilirubin*, PK, TPK ALP inom referensområdet Ingen förklaring Lab: Ej kolestatiskt mönster TPK, albumin, PK, anti-hcv, HBsAg, ANA, SMA, normala Extrahepatisk genes?** ferritin, tranferrinmättnad, elfores, ceruloplasmin, PEth/(CDT), fp-glukos, lipidstatus Tfn-mättnad > 45 och HBsAg PEth Antitrypsin ANA, SMA? Steatos Ej steatos Ferritin >200 /300 anti-hcv (CDT) IgG P-LD 3,4 <3,5 kat/l P-GT 0,29 <0,80 kat/l Cirros? HFE-mutation Kronisk viral hepatit? C282Y/C282Y C282Y/H63D Alkoholleversjukdom Pi-typning PiMZ PiZZ PiSZ LKM-1, SLA/LP Överväg biopsi, gastroskopi Hemokromatos Antitrypsinbrist med leverpåverkan AIH En eller flera av: BMI >25 Ökat bukomfång ev. biopsi *Vid okonjugerad hyperbilirubinemi är Gilberts syndrom eller hemolys den mest sannolika orsaken till hyperbilirubinemin **Vanligaste orsakerna är extrahepatiska infektioner, tyreoidearubbningar och celiaki Nedsatt glukostolerans Diabetes Dyslipidemi 7

8 31 11/16/2018 Förhöjt S-ALAT <5 x ULN Anamnes och status Misstanke om läkemedelsorsakad leverskada ja Om fynd/anamnes tydande på specifik genes: (DILI) eller aktuellt/tidigare (miss)bruk av alkohol, Utredning mot specifik misstanke droger, naturläkemedel, kosttillskott, växtbaserade läkemedel? Stopp Inom referensområdet Upprepa provtagning inkl. fullständigt leverstatus Patologiskt Riktad utredning/behandling ALP Se separat Överväg Mb Wilson ALP Fortsatt patologiskt Lab: Kolestatiskt mönster algoritm ALP inom referensområdet Ingen förklaring Lab: Ej kolestatiskt mönster normala Ceruloplasmin TPK, albumin, PK, anti-hcv, HBsAg, ANA, SMA, Extrahepatisk genes?** ferritin, tranferrinmättnad, elfores, ceruloplasmin, PEth/(CDT), fp-glukos, lipidstatus Bilirubin*, Tfn-mättnad > 45 och HBsAg PEth Antitrypsin ANA, SMA? Steatos Ej steatos PK, TPK Ferritin >200 /300 anti-hcv (CDT) IgG Cirros? HFE-mutation Kronisk viral Alkoholleversjukdom biopsi Pi-typning LKM-1, SLA/LP Överväg hepatit? C282Y/C282Y PiMZ PiZZ C282Y/H63D PiSZ, Hemokromatos Antitrypsinbrist med AIH En eller flera av: gastroskopi leverpåverkan BMI >25 Ökat bukomfång ev. biopsi Nedsatt glukostolerans Diabetes *Vid okonjugerad hyperbilirubinemi är Gilberts syndrom eller hemolys den mest sannolika orsaken till hyperbilirubinemin **Vanligaste orsakerna är extrahepatiska infektioner, tyreoidearubbningar och celiaki Dyslipidemi Diagnos (n = 256) % Steatos 26 NASH 20 Alkoholleversjukdom 14 Autoimmun hepatit 4 Hepatit C 12 Hepatit B 3 Hepatit B + Hepatit C 1,5 Hemokromatos 1 AAT-brist 2 Övrigt 5 Normal st (9 %) hade cirros Söderberg et al. Hepatology 2010;51: Förhöjt S-ALAT <5 x ULN Överväg HG, ICP, PE, HELLP graviditet Anamnes och status Misstanke om läkemedelsorsakad leverskada ja Om fynd/anamnes tydande på specifik genes: (DILI) eller aktuellt/tidigare (miss)bruk av alkohol, Utredning mot specifik misstanke droger, naturläkemedel, kosttillskott, växtbaserade läkemedel? Stopp Inom referensområdet Upprepa provtagning inkl. fullständigt leverstatus Patologiskt Riktad utredning/behandling Överväg Mb Wilson ALP Fortsatt patologiskt ALP Lab: Kolestatiskt mönster Se separat algoritm ALP inom referensområdet Ingen förklaring Lab: Ej kolestatiskt mönster Ceruloplasmin normala TPK, albumin, PK, anti-hcv, HBsAg, ANA, SMA, Extrahepatisk genes?** ferritin, tranferrinmättnad, elfores, ceruloplasmin, PEth/(CDT), fp-glukos, lipidstatus Bilirubin*, Tfn-mättnad > 45 och HBsAg PEth Antitrypsin ANA, SMA? Steatos Ej steatos PK, TPK Ferritin >200 /300 anti-hcv (CDT) IgG Cirros? HFE-mutation Kronisk viral Alkohol- Pi-typning LKM-1, SLA/LP Överväg C282Y/C282Y C282Y/H63D hepatit? leversjukdom PiMZ PiSZ PiZZ biopsi, gastroskopi Hemokromatos Antitrypsinbrist med leverpåverkan AIH En eller flera av: BMI >25 Ökat bukomfång ev. biopsi *Vid okonjugerad hyperbilirubinemi är Gilberts syndrom eller hemolys den mest sannolika orsaken till hyperbilirubinemin **Vanligaste orsakerna är extrahepatiska infektioner, tyreoidearubbningar och celiaki Nedsatt glukostolerans Diabetes Dyslipidemi 8

9 Förhöjt S-ALAT <5 x ULN Förhöjt S-ALAT <5 x ULN Överväg HG, ICP, PE, HELLP graviditet Anamnes och status Misstanke om läkemedelsorsakad leverskada ja Om fynd/anamnes tydande på specifik genes: (DILI) eller aktuellt/tidigare (miss)bruk av alkohol, Utredning mot specifik misstanke droger, naturläkemedel, kosttillskott, växtbaserade läkemedel? Överväg HG, ICP, PE, HELLP graviditet Anamnes och status Misstanke om läkemedelsorsakad leverskada ja Om fynd/anamnes tydande på specifik genes: (DILI) eller aktuellt/tidigare (miss)bruk av alkohol, Utredning mot specifik misstanke droger, naturläkemedel, kosttillskott, växtbaserade läkemedel? Stopp Inom referensområdet Upprepa provtagning inkl. fullständigt leverstatus Patologiskt Riktad utredning/behandling Stopp Inom referensområdet Upprepa provtagning inkl. fullständigt leverstatus Patologiskt Riktad utredning/behandling Överväg Mb Wilson ALP Fortsatt patologiskt ALP Lab: Kolestatiskt mönster Se separat algoritm Överväg Mb Wilson ALP Fortsatt patologiskt ALP Lab: Kolestatiskt mönster Se separat algoritm ALP inom referensområdet Ingen förklaring Lab: Ej kolestatiskt mönster ALP inom referensområdet Ingen förklaring Lab: Ej kolestatiskt mönster Ceruloplasmin TPK, albumin, PK, anti-hcv, HBsAg, ANA, SMA, normala Extrahepatisk genes?** ferritin, tranferrinmättnad, elfores, ceruloplasmin, PEth/(CDT), fp-glukos, lipidstatus Ceruloplasmin TPK, albumin, PK, anti-hcv, HBsAg, ANA, SMA, ferritin, tranferrinmättnad, elfores, ceruloplasmin, PEth/(CDT), fp-glukos, lipidstatus normala Ej steatos Bilirubin*, Tfn-mättnad > 45 och HBsAg PEth Antitrypsin ANA, SMA? Steatos Ej steatos Bilirubin*, Tfn-mättnad > 45 och HBsAg PEth Antitrypsin ANA, SMA? Steatos Steatos Ej steatos PK, TPK Ferritin >200 /300 anti-hcv (CDT) IgG PK, TPK Ferritin >200 /300 anti-hcv (CDT) IgG Cirros? HFE-mutation Kronisk viral Alkohol- Pi-typning LKM-1, SLA/LP Överväg Cirros? HFE-mutation Kronisk viral Alkohol- Pi-typning LKM-1, SLA/LP Överväg C282Y/C282Y C282Y/H63D hepatit? leversjukdom PiMZ PiSZ PiZZ biopsi C282Y/C282Y C282Y/H63D hepatit? leversjukdom PiMZ PiSZ PiZZ biopsi, gastroskopi Hemokromatos Antitrypsinbrist med leverpåverkan AIH En eller flera av: BMI >25, gastroskopi Hemokromatos Antitrypsinbrist med leverpåverkan AIH En eller flera av: BMI >25 Överväg biopsi Ökat bukomfång Ökat bukomfång ev. biopsi Nedsatt glukostolerans Diabetes Dyslipidemi ev. biopsi Nedsatt glukostolerans Diabetes Dyslipidemi anti-hcv HBsAg Järn, transferrinmättnad, ferritin ANA, SMA, AMA Proteinstatus Ceruloplasmin fp-glukos, HbA1c, lipidstatus PEth Kompletterande blodprover u a, u a, u a,, IgG 16, IgM u a, AAT u a u a u a, u a, u a Diagnos (n = 256) % Steatos 26 NASH 20 Alkoholleversjukdom 14 Autoimmun hepatit 4 Hepatit C 12 Hepatit B 3 Hepatit B + Hepatit C 1,5 Hemokromatos 1 Antitrypsinbrist 2 Övrigt 5 Normal 11 Söderberg et al. Hepatology 2010;51:

10 Reviderade kriterier för diagnostik av AIH (Hennes et al, Hepatology 2008;48:169-76) Variabel Gränser Poäng ANA eller SMA >1/40 1 ANA eller SMA >1/80 2 Anti-LKM1 >1/40 Anti-SLA Positiv IgG >övre gräns 1 >1.10 övre gräns 2 Leverhistologi* Förenlig med AIH 1 Typisk för AIH 2 Frånvaro av HBV och HCV 2 * För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller plasmaceller) och rosetting. För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration > 7 p: Definitiv AIH (sens: 81% spec: 99%) > 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%) 10

11 42 11/16/2018 Fynd som kan tala för cirros 4. Hur allvarlig är leversjukdomen? (cirros? leversvikt?) Spider naevi Caput medusae Ascites Splenomegali Palmarerytem Mental påverkan Spider nevi Palmarerytem 11

12 /16/2018 Ascites Caput medusae Fynd som kan tala för cirros Undersökningsmetoder för att värdera svårighetsgraden Spider naevi Caput medusae Ascites Splenomegali Palmarerytem Mental påverkan PK Bilirubin Albumin TPK ASAT/ALAT >1 MCV /DT Elastografi (Fibroscan) Gastroskopi Leverbiopsi 12

13 13