Transtyretin familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP) och VYNDAQEL

Transtyretin familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP) och VYNDAQEL Transtyretin familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP) är en ovanlig och dödlig neurodegenerativ sjukdom som primärt orsakas av en mutation i genen för transtyretin. [1,2] Sjukdomen kallas även transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) med polyneuropati, ATTR, Skelleftesjukan eller i dagligt tal FAP. Vid FAP sker en destabilisering och dissociation av transtyretinproteinet som initierar en kaskad av händelser, vilken i slutänden leder till bildning av amyloidfibriller. [3] Den därpå följande deponeringen av amyloid sker främst i perifer och autonom nervvävnad, vilket leder till en progressiv neurodegeneration och en irreversibel successiv försämring av den neurologiska funktionen. [4] 1

Innehåll Om TTR-FAP Genmutationer ger upphov till variantformer av transtyretin 4 Destabiliseringen av transtyretintetrameren leder till felveckade proteiner som bildar amyloidfibriller 5 Amyloid deponeras i perifera och autonoma nerver 6 Sjukdomsprogression vid FAP 8 Differentialdiagnostik: När ska man överväga FAP? 1 Om VYNDAQEL Verkningsmekanism 12 Indikation och dosering 13 Effekt 14 23 Fx-5 en 18-månaders pivotal studie på V3M-patienter 14 19 Fx-6 en 12-månaders öppen fortsättningsstudie på V3M-patienter 2 21 Fx1A-21 Effekt på TTR-stabilisering och kliniskt utfall hos patienter med andra mutationer än V3M 22 23 Säkerhetsprofil 24 VYNDAQEL: Övergripande klinisk profil 25 Förskrivningsinformation 26 Referenser 26 Appendix 27 3

Genmutationer ger upphov till variantformer av transtyretin Muterad TTR-gen Det finns över 1 olika mutationer av TTR-genen [4 6] Varianta TTR-proteiner V3M* är den vanligaste mutationen som är associerad med TTR-FAP [7] *Valin är ersatt med metionin i position 3 4

Destabiliseringen av transtyretintetrameren leder till felveckade proteiner som bildar amyloidfibriller Patogena transtyretinmutationer förändrar dissociationshastigheten för tetramererna, eftersom mutationen påverkar tetramerens stabilitet. [3,8] Om TTR-FAP TETRAMER VECKADE PROTEINER FELVECKADE PROTEINER AMYLOID- FIBRILLER Hastighetsbegränsande steg [3] Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden I patogena transtyretintetramerer sker dissociationen till veckade proteiner snabbt, eftersom tetrameren är instabil och lätt dissocierar. Så småningom dissocierar transtyretintetramererna till enskilda monomerer, som sedan kan felveckas och aggregera till amyloidfibriller. Amyloidfibrillerna kan deponeras i perifera och autonoma nerver och i organ som magtarmkanalen, njurarna och hjärtat. [3,4] 5

Amyloid deponeras i perifera PERIFERT NERVKNIPPE När ett snitt av nervus tibialis posterior från en patient med transtyretinamyloidos färgas med kongorött uppvisar det en karakteristisk grön färg under polariserat ljus. [4] Amylóid Med tack till M. Benson, Indiana University School of Medicine, för bilden 6

och autonoma nerver Neurodegeneration SYMPTOM Autonoma symptom Om TTR-FAP Progression till övre extremiteterna [9] Ortostatisk hypotoni [1] Muskelatrofi, svaghet och gångsvårigheter [9] Erektil dysfunktion kan förekomma hos män [1] Degenerationen progredierar till större myeliniserade fibrer [2] Omväxlande förstoppning och diarré [1] Sensoriskt bortfall eller smärta i nedre extremiteterna [7] Sensomotorisk axonal degeneration av små, myeliniserade och omyeliniserade nervfibrer [7] 7

Sjukdomsprogression Patienten är sängbunden eller i rullstol med generaliserad svaghet, malnutrition, kakexi och inkontinens [9,1] Försämring av sjukdomen Smärt- och temperatursinne saknas bortsett från huvud/hals [9] Motorisk dysfunktion i nedre extremiteterna och förlust av beröringssinne [9] Bibehållen mobilitet men behöver kryckor eller käpp för att gå [9,1] Symptomen är begränsade till fötter och ben med smärta och nedsatt temperatursinne [9] Beröringssinnet är intakt [9] Går utan hjälp [9] Ökad börda för patienten I typfallet avlider patienten cirka 1 år efter första symptomdebut, till följd av: [4,7,11] Autonom dysfunktion Njursvikt Hjärtsjukdom Infektion 8

vid FAP Tecken och symptom Stadium 3 Motoriska Svåra Extremitetspåverkan Nedre/övre Autonoma Svåra Allmän daglig livsföring (ADL) Genomgripande Gångförmåga Bunden till rullstol/säng Om TTR-FAP Tecken och symptom Stadium 2 Motoriska Lindriga/måttliga Extremitetspåverkan Nedre/övre Autonoma Måttliga Allmän daglig livsföring (ADL) Avsevärda Gångförmåga Hjälp krävs Tecken och symptom Stadium 1 Motoriska Lindriga Extremitetspåverkan Nedre Autonoma Lindriga Allmän daglig livsföring (ADL) Inga/minimala Gångförmåga Utan hjälp Anpassad från Coutinho, 198. [9] Sjukdomens försämring under i genomsnitt 1 år [7,9] Det finns endast begränsade publicerade data om stadieindelning [9,12] och de är ej validerade eller generaliserbara för alla patienter med FAP. Sjukdomen är heterogen (d.v.s. det finns över 7 olika beskrivna genotyper, med varierande klinisk symptombild och olika progressionstakt). [5] Följden blir att ingen enskild stadieindelning kan täcka in de otaliga manifestationerna av FAP. [9,1] En patient i stadium 1 är en som inte rutinmässigt behöver hjälp för att gå. Vid mer avancerad sjukdom däremot behöver patienten rutinmässigt hjälp av vårdare eller ett gånghjälpmedel (käpp eller rullstol) tills han/hon helt förlorar förmågan att förflytta sig och blir sängbunden till följd av sjukdomsprogression. [9] 9

Differentialdiagnostik: När bör du misstänka FAP? Överväg FAP vid påtaglig neurologisk nedsättning (t.ex. smärta och nedsatt temperatursinne) i de nedre extremiteterna hos en patient med känd hereditet för sjukdomen [11] Överväg FAP hos patienter med progressiv sensorisk eller sensomotorisk neuropati av okänt ursprung, speciellt om det finns någon hjärtpåverkan (intrakardiellt retledningshinder), autonom dysfunktion eller karpaltunnelsyndrom [11] Patienter som du misstänker kan ha FAP bör remitteras till en expert för neuromuskulär utvärdering [13] 1

När ska man överväga FAP? Tecken och symptom som väcker misstanke om FAP Sensomotoriska symptom (ofta de tidiga symptomen) [6,1] Sensoriskt bortfall Muskelsvaghet Smärta Om TTR-FAP Autonoma symptom [6,1] Ortostatisk hypotoni Urogenitala symptom såsom erektil dysfunktion Omväxlande förstoppning och diarré Oavsiktlig viktnedgång För patienter som söker med progredierande perifer och/eller autonom neuropati bör FAP övervägas [5] 11

VYNDAQEL: Verkningsmekanism VYNDAQEL är en selektiv stabilisator av transtyretin som hämmar dissociationen av transtyretintetrameren. [14] Bindningsställe Bindningsställe Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden VYNDAQEL binds selektivt till de tyroxinbindande ställena på transtyretintetrameren. Därigenom förhindrar VYNDAQEL dissociationen av tetrameren till monomerer, vilket utgör det hastighetsbestämmande steget i amyloidbildningen. [14] 12

VYNDAQEL: Ett läkemedel specifikt utvecklat mot FAP VYNDAQEL är indicerat för behandling av transtyretinamyloidos hos vuxna patienter med symptomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring. [14] VYNDAQEL är en oral mjuk kapsel som tas en gång dagligen. [14] Om VYNDAQEL 13

Fx-5 en 18-månaders pivotal Fx-5 Säkerhets population N=128 VYNDAQEL N=65 Placebo N=63 Orsaker till att ej inkluderas i ITT-populationen: Utsättning p.g.a. oönskad händelse (AE) (ingen utvärdering efter baseline) 1 Orsaker till att ej inkluderas i ITT-populationen: Utsättning p.g.a. oönskad händelse (AE) (ingen utvärdering efter baseline) 1 ITT-population N=125 VYNDAQEL N=64 Placebo N=61 Orsaker till utsättning: Levertransplantation 13 Oönskad händelse (AE)/graviditet 3 Återkallat samtycke 1 Orsaker till utsättning: Levertransplantation 13 Oönskad händelse (AE) 2 Återkallat samtycke 2 Fullföljde 18 månader N=91 VYNDAQEL N=47 Placebo N=44 Orsaker till att ej inkluderas i den effektevaluerbara populationen: Viktig avvikelse från protokollet 2 Orsaker till att ej inkluderas i den effektevaluerbara populationen: Viktig avvikelse från protokollet 2 AE = oönskade händelser Effektevaluerbar population N=87 Figur 1. Patientfördelning i den pivotala studien Fx-5. Studien var en 18 månader lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som utvärderade effekt och säkerhet av tafamidis 2 mg en gång dagligen hos 128 patienter med TTR-amyloidos med polyneuropati med V3M-mutation och huvudsakligen sjukdom i stadium 1 (som inte rutinmässigt behöver hjälp med förflyttning). [15,16] 14

studie på V3M-patienter Effekt: Co-primära effektmått: Behandlingssvar efter 18 månader, definierat som en förändring från baseline <2 poäng i Neurologic Impairment Score-Lower Limb (NIS-LL) [15] Förändring av poängen för total livskvalitet (TQOL), mätt enligt Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy-skalan (QOL-DN), från baseline till 18 månader [15] NIS-LL- och Norfolk QOL-DN-skalorna (se appendix för beskrivningar av NIS-LL och Norfolk QOL-DN) är publicerade och validerade skalor med sensitivitet och relevans för att påvisa neuropatisk sjukdomsprogression vid andra neuropatier med axonal degeneration. [16,17] En observationsstudie genomfördes för att ta fram ett stödjande underlag för studiedesign och val av endpoints. Resultaten från observationsstudien visade att dessa skalor korrelerade väl med sjukdomsutvecklingen vid FAP och var relevanta mått för studier på FAP. [15] Effekt: Huvudsakliga sekundära effektmått Förändring av NIS-LL-poäng från baseline till månad 6, 12 och 18 [15] Förändring av modifierat kroppsmasseindex (mbmi) från baseline till och med månad 18 [15] Statistiska mått Följande analyspopulationer fördefinierades i protokollet för studien Fx-5: [16,19] Intent-to-Treat-populationen (ITT-populationen) definierades som alla randomiserade patienter som fick minst en dos av studieläkemedlet (VYNDAQEL eller placebo) och som genomgick minst en effektbedömning efter baseline med både NIS-LL-skalan och Norfolk QOL-DN-skalan eller som avbröt studien på grund av dödsfall eller levertransplantation. Om VYNDAQEL Den effektevaluerbara populationen (EE-populationen) fördefinierades för att kunna ta hänsyn till potentiell inverkan av patientbortfall till följd av levertransplantation, eftersom studien var dubbelblind det förväntades att många patienter som rekryterades till den pivotala studien skulle stå på väntelista för levertransplantation. EE-populationen omfattade alla ITT-patienter som hade fullständiga NIS-LL- och TQOL-resultat vid månad 18, som tog minst 8 % av det ordinerade studieläkemedlet och som saknade väsentliga brott mot protokollet som kunde påverka utvärderingen av effekten. Säkerhetspopulationen omfattade alla randomiserade patienter som fick minst en dos av studieläkemedlet (VYNDAQEL eller placebo). Alla säkerhetsanalyser genomfördes på säkerhetspopulationen. 15

VYNDAQEL: Effektanalys: ITT-populationen Efter 18 månaders behandling uppvisade 45 % av patienterna i ITT-populationen ej någon sjukdomsprogression, definierat som en NIS-LL-förändring från baseline <2 poäng, jämfört med 3 % av patienterna på placebo p=,7; Figur 2a). För TQOL var försämringen efter 18 månader mindre hos VYNDAQEL-behandlade patienter än patienter som fick placebo (p=,1; Figur 2b). [15] NIS-LL Responder Rate 2a. Responderfrekvenser (%) 7 6 5 4 3 2 Procent av patienterna med en ökning på <2 poäng av NIS-LL (ITT-analys) 3 VYNDAQEL (n=64) Placebo (n=61) p=,7 45 1 Efter 18 månader 2c. 2b. Förändring Responderfrekvenser från baseline av TQOL (%) 7 6 2 5 4 4 3 6 2 8 1 1 12 FÖRSÄMRING AV TQOL Procent av patienterna med en ökning på <2 Medelförändring poäng av NIS-LL av TQOL (EE-analys) från baseline (ITT-analys) VYNDAQEL (n=45) Placebo (n=42) p=,4 38 7,2 Efter 18 månader Efter 18 månader 6 2, VYNDAQEL (n=64) Placebo (n=61) p=,12 16 2d. Medelförändring av TQOL från baseline Figur 2a och 2b. Effekt av VYNDAQEL (EE-analys) mätt med NIS-LL och Norfolk QOL-DN jämfört med placebo (ITT-analys). [15],1 ng från baseline av TQOL 2 4 6 8 ÖRSÄMRINGav TQOL

NIS-LL Responder Rate 2a. Effekt Responderfrekvenser (%) 2b. 2c. Förändring Responderfrekvenser från baseline (%) av TQOL 7 6 5 4 Effektanalys: EE-populationen 3 Efter 18 månader hade 6 % av VYNDAQEL-behandlade patienter i EE-populationen ingen 3 sjukdomsprogression, definierat som en NIS-LL-förändring från baseline <2 poäng, jämfört med 2 38 % av patienterna på placebo p=,4; Figur 2c). VYNDAQEL-behandlade patienter hade efter 18 månader 1 mindre sänkning av TQOL än patienter som fick placebo, hos vilka man såg en försämring under studien (p=,5; Figur 2d). [15] 7 6 5 4 3 2 2 4 6 8 1 1 12 FÖRSÄMRING AV TQOL Procent av patienterna med en ökning på <2 poäng av NIS-LL (ITT-analys) Efter 18 månader Procent Medelförändring av patienterna av TQOL med en från ökning baseline på <2 poäng av (ITT-analys) NIS-LL (EE-analys) VYNDAQEL (n=45) Placebo 2, (n=42) p=,4 7,2 38 Efter 18 månader Efter 18 månader VYNDAQEL (n=64) Placebo (n=61) p=,7 45 6 VYNDAQEL (n=64) Placebo (n=61) p=,12 Om VYNDAQEL 2d. Medelförändring av TQOL från baseline (EE-analys),1 Förändring från baseline av TQOL 2 4 6 8 1 12 FÖRSÄMRINGav TQOL 8,9 Efter 18 månader VYNDAQEL (n=45) Placebo (n=42) p=,5 Figur 2c och 2d. Effekt av VYNDAQEL mätt med NIS-LL och Norfolk QOL-DN jämfört med placebo (EE-analys). [15] 17

Effekt: Andra huvudsakliga Sekundära endpoints visade att VYNDAQEL-behandling ledde till mindre försämring av neurologisk funktion jämfört med placebo: [14] Förändring från baseline av NIS-LL jämfört med placebo: -51 % (p=,3) Förändring från baseline av funktionen i tjocka nervfibrer jämfört med placebo: -53 % (p=,7) Förändring från baseline av funktionen i tunna nervfibrer jämfört med placebo: -81 % (p=,5) 3a. Förändring från baseline av NIS-LL 1 2 3 4 5 6 7 8 FÖRSÄMRING AV NEUROLOGISK FUNKTION Genomsnittlig förändring av NIS-LL under 18 månader * VYNDAQEL Placebo *p=,377 p=,4 **p=,27 6 12 18 Månader ** 3b. Figur 3a. Medelförändring av NIS-LL från baseline i ITT-populationen, observerade fall. [15] 7 6 VYNDAQEL * 5 Placebo (n=49) 4 *P<.1 P=.1 3 * 18 månader (n=6) mätt med NIS-LL [15] 2 (n=49) 1-1 -2 (n=56) (n=5) -3 (n=46) -4-5 -6-7 6 12 18 Months Change From Baseline [LSMEAN (SE)] Patienter som fått placebo uppvisade dubbelt så stor försämring av neurologisk funktion jämfört med VYNDAQEL-behandlade patienter efter WORSENING mbmi IMPROVING mbmi 18

sekundära endpoints VYNDAQEL-behandlade patienter uppvisade förbättrad mbmi medan placebopatienterna försämrades (Figur 3b). [15] 3b. 5 Förändring av mbmi från baseline Förändring av mbmi från baseline 4 3 2 1-1 -2-3 -4-5 FÖRSÄMRING AV mbmi FÖRBÄTTRING AV mbmi -33,8 mbmi efter 18 månader (ITT) 39,3 VYNDAQEL Placebo p<,1 Om VYNDAQEL Figur 3b. Medelförändring av mbmi från baseline i ITT-populationen, observerade fall. [15] Patienter som behandlades med VYNDAQEL hade en genomsnittlig ökning av mbmi vid varje besök under behandlingen. Efter 18 månader förelåg en skillnad på 73,1 poäng mellan förändringen från baseline i VYNDAQEL-gruppen (minsta kvadratmedelvärde [± medelfel] på 39,3 ± 11,5) respektive placebogruppen (-33,8 ± 11,8) [15] 19

Fx-6 en 12 månaders på V3M Flödet av patienter från Fx-5 till Fx-6 visas i figur 4. Patienter som tidigare hade behandlats med VYNDAQEL fortsatte på VYNDAQEL och patienter som tidigare behandlats med placebo gick över till att få VYNDAQEL i 12 månader. Pivotal studie Säkerhetspopulation* Öppen studie ITT-population Patienter i ITT som fullföljde VYNDAQEL (n=65) Fullföljde (n=47) VYNDAQEL till VYNDAQEL 2 mg/day (n=44) VYNDAQEL till VYNDAQEL 2 mg/day (n=38) VYNDAQEL till VYNDAQEL Fullföljde (n=33) Fx-5-studien Randomiserade (N=128) Placebo (n=63) Fullföljde (n=44) Placebo till VYNDAQEL 2 mg/day (n=41) Placebo till VYNDAQEL 2 mg/day (n=33) Placebo till VYNDAQEL Fullföljde (n=3) månader 18 månader 3 månader Figur 4. Patientfördelning i den öppna fortsättningsstudien (Fx-6) [15,2] Nittioen patienter i Fx-5-studien fullföljde 18 månaders behandling. Åttiosex patienter från Fx-5 rekryterades till den öppna fortsättningsstudien. En patient rekryterades till studien men fick aldrig behandling, varför säkerhetspopulationen utgjordes av de återstående 85 patienterna. [15,2] ITT-populationen i den öppna fortsättningsstudien utgjordes därmed av 71 patienter (då 14 patienter exkluderats p.g.a. uppehåll i behandlingen på >2 månader mellan studierna, samtliga 14 kom att fullfölja studien). [2] Sextiotre patienter i ITT-populationen fullföljde studien. Av de åtta patienter som avbröt var fem i VYNDAQEL-VYNDAQEL -gruppen (levertransplantation: 4; återkallat samtycke:1) och tre i placebo - VYNDAQEL -gruppen (levertransplantation:1; återkallat samtycke:2). [2] Effekt av VYNDAQEL-behandling efter 3 månader Data samlades in från den 18-månader långa pivotala studien och den 12-månader långa öppna fortsättningsstudien. Under den öppna studien fortsatte de patienter som initialt hade behandlats med VYNDAQEL sin behandling i ytterligare 12 månader, och patienter som initialt hade fått placebo gick nu över till att få VYNDAQEL. Den månatliga förändringstakten av NIS-LL under den 12 månader långa öppna fortsättningsstudien liknade den som sågs hos de patienter som behandlades med VYNDAQEL under den 18-månader långa randomiserade studieperioden (Figur 5). [2] 2

öppen fortsättningsstudie -patienter Genomsnittlig månatlig förändring i NIS-LL enheter/månad.5.4.3.2.1 Förändringstakten i NIS-LL visar effekten av VYNDAQEL i att bromsa sjukdomsförloppet.8 P=.6.11.1 Studien Fx-5 (18-månader placebo) Studien Fx-6 (18-månader Vyndaqel) Placebo-VYNDAQEL (n=33) Studien Fx-5 (18-månader) VYNDAQEL (n=64) Figur 5. Genomsnittlig månatlig förändring av NIS-LL i den 18 månader långa pivotala studien och den 12 månader långa öppna studien. [2] Efter 3 månader hade patienter som behandlats hela tiden med VYNDAQEL 55,9 procent bättre bevarad neurologisk funktion jämfört med patienter som stod på placebo i 18 månader och därefter behandling med VYNDAQEL i 18 månader. Ytterligare en co-primär effektendpoint var förändringen från baseline till 18 månader av livskvalitet, mätt såsom poängen för total livskvalitet (TQOL), enligt Norfolk Quality of Life- Diabetic Neuropathy-skalan. Fram till och med 18 månader, uppvisade den VYNDAQELbehandlade gruppen en bättre livskvalitet jämfört med placebogruppen. Denna skillnad bibehölls till 3 månader, vilket tyder på att tidig insättning av VYNDAQEL kan få långsiktiga positiva effekter på livskvaliteten. Dessutom såg man i perioden från 18 till 3 månader att den tidigare försämringen av TQOL som setts hos placebobehandlade patienter hejdades av VYNDAQEL i fortsättningsstudien. Om VYNDAQEL - VYNDAQEL bromsade neurologisk progression med bibehållen livskvalitet under 3 månader. - Patienter som startade på VYNDAQEL uppvisade bättre resultat än de som startade efter 18 månader på placebo. 21

Fx1A-21 Effekt på kliniskt utfall hos patienter med Primärt syfte [21] Att fastställa transtyretinstabiliseringen hos patienter med andra mutationer än V3M. Sekundära mål [21] Att utvärdera säkerhet och tolerabilitet för VYNDAQEL hos patienter med andra mutationer än V3M Att bestämma plasmakoncentrationerna vid utvalda steady-state-tidpunkter Att utvärdera de kliniska utfallen hos patienter med andra mutationer än V3M Totalt 21 patienter rekryterades och analyserades (ITT-population) i en 2-delad studie: VYNDAQEL en gång dagligen i 6 veckor; patienter som fullföljde 6-veckorsbesöket fick fortsätta med en daglig peroral VYNDAQEL-dos i upp till totalt 12 månader. Samtliga patienter hade bekräftade andra mutationer än V3M: Gly47Ala, Ser77Tyr, Ser77Phe, Ile17Val, Thr6Ala, Phe64Leu eller Asp38Ala. Två post-hoc-analyser genomfördes på grund av den rapporterade höga prevalensen av kardiella manifestationer vid andra TTR-mutationer än Val3Met. Man utvärderade förändringarna av NTpro-BNP-halterna hos patienterna och undersökte förändringarna av ekokardiografiska parametrar från baseline till 12 månader. VYNDAQEL visade sig stabilisera TTR-tetramererna hos patienter med andra mutationer än V3M [21] Efter 6 veckors VYNDAQEL-behandling uppnådde 94,7 % av patienterna [18] transtyretinstabilisering, och 1 % uppnådde stabilisering efter 6 och 12 månader. Effekt på neurologisk funktion [21] Förändring av NIS-poäng från baseline 4 3 2 1-1 -2-3 + Förändring från baseline till 12 månader av NIS, NIS-LL och NIS-UL i ITT-populationen Förändring efter 6 månader NIS + n=17 n=18 + n=19 NIS-LL + n=18 Förändring efter 12 månader + + n=17 n=18 NIS-UL FÖRSÄMRING FÖRBÄTTRING Efter 12 månader var den genomsnittliga ökningen från baseline: NIS 5,3 (95 % CI: -1,; 11,5; medianförändring: 1,6) NIS-LL* 2,7 (95 % CI: -,4; 5,8; medianförändring: 1,) NIS-UL* 2,5 (95 % CI: -1,2; 6,2; medianförändring:,5) *Se appendix på sid. 27 för fullständiga definitioner 22

TTR-stabilisering och andra mutationer än V3M Patienter med en högre baseline-nis (>7) hade en större ökning av NIS (d.v.s. större försämring av funktionsnedsättningarna) efter 12 månader jämfört med patienter med lägre baselinepoäng. Tolv av de 18 patienterna med data efter 12 månader hade en NIS-förändring 4 poäng efter 12 månader. Dessa 12 patienter representerade alla studerade mutationer, vilket tyder på en liknande behandlingseffekt för alla mutationer. Livskvalitet och mbmi [21] Förändring av TQOL från baseline 6 4 2-2 -4-6 TQOL förändring från baseline under 12 månader i ITT-populationen + n=19 6 månader + n=18 12 månader FÖRSÄMRING FÖRBÄTTRING Även om TQOL-poängen vid baseline indikerade en nedsatt livskvalitet, visar dessa data att medel- och medianförändringarna av TQOL från baseline efter 6 och 12 månader var försumbara, vilket indikerar att den övergripande livskvaliteten bibehölls under de 12 månaderna med VYNDAQEL-behandling. Förändring av mbmi från baseline 3 2 1-1 -2-3 mbmi förändring från baseline under 12 månader i ITT-populationen + n=17 6 månader + n=16 12 månader FÖRBÄTTRING FÖRSÄMRING Om VYNDAQEL Patienter som startar på en relativt normal mbmi vid baseline uppvisar en liten minskning från baseline till 6 månader (medelförändring ± medelfel: -22,4±18,7; medianförändring: -26,7). Därefter ökade den till 12 månader, vilket gav en liten positiv totalförändring från baseline till 12 månader**. Detta indikerar att den övergripande näringsstatusen bibehölls efter 12 månaders VYNDAQEL-behandling. Hjärtfunktion [21] Trots en hög andel patienter med elektrokardiografiska och ekokardiografiska avvikelser vid baseline (av vilka några hade flera års duration) såg man ingen kliniskt relevant förändring av morfologiska eller funktionella parametrar under 12 månaders behandling. Fyra av de 12 patienterna uppvisade en ökning av kammarseptums tjocklek på 2 mm. Analys av hjärtfrekvens och mätningar av EKG-intervall visade ingen effekt av VYNDAQEL på hjärtsjukdom. **medelförändring ± medelfel: 16,6 ± 22,3; medianförändring: 8,3 23

VYNDAQEL: Säkerhetsprofil Sammantaget i alla kliniska studier var det 127 FAP-patienter som exponerades för VYNDAQELbehandling under i genomsnitt 538 dagar. [14] Pivotal studie I den pivotala studien var de oönskade händelserna (AE) i båda behandlingsgrupperna i allmänhet lindriga eller måttliga. Fyra av 65 patienter (6,2 %) i VYNDAQEL-armen och 3 av 63 (4,8 %) i placeboarmen avbröt medicineringen på grund av oönskade händelser. [15] Totalt 11 patienter fick allvarliga oönskade händelser (SAE); 6 av 65 (9 %) bland VYNDAQELpatienterna och 5 av 63 (8 %) bland patienterna på placebo. Inga SAE rapporterades såsom livshotande. [19] Läkemedelsbiverkningarna (ADR) * omfattade urinvägsinfektion, vaginal infektion, diarré och övre buksmärta (tabell 1). [15,16] Läkemedelsbiverkningarna i denna studie var i allmänhet lindriga eller måttliga. [15] * ADR (läkemedelsbiverkningar) är oönskade händelser för vilka det finns grund att tro att det föreligger ett orsakssamband mellan läkemedlet och den oönskade händelsen. [19] Läkemedelsbiverkningar Placebo VYNDAQEL Urinvägsinfektion 12,7 % 23,1 % Vaginal infektion 1,6 % 6,2 % Diarré 17,5 % 26,2 % Övre buksmärta 3,2 % 12,3 % Tabell 1. Incidens av läkemedelsbiverkningar i VYNDAQEL-armen respektive placeboarmen. [15] Öppen fortsättningsstudie Under den öppna fortsättningsstudien var de oönskade händelserna av liknande art som de som rapporterades i den 18-månader långa randomiserade studien och var i allmänhet lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Totalt 9 patienter rapporterade allvarliga oönskade händelser; dessa var ej livshotande. Få oönskade händelser visade sig under den öppna fortsättningsstudien och ingen patient avbröt behandlingen på grund av en sådan. [2] Fx1A-21, annan mutation än V3M Sjutton patienter (81 %) fick minst en oönskad händelse; de vanligaste bland dessa (rapporterade hos 1 % av patienterna) var fallolyckor (fem patienter, 24 %), diarré (fem patienter, 24 %), extremitetssmärta (fyra patienter, 19 %) och yrsel, dyspné, kräkningar och förstoppning (tre patienter vardera, 14 %). Det inträffade inga dödsfall i studien på andra mutationer än V3M. Totalt fyra allvarliga oönskade händelser inträffade (fotledsfraktur, sjukdomskänsla, urinretention, och transitorisk ischemisk attack, vilken bedömdes som lindrig). 24

VYNDAQEL: Övergripande klinisk profil Indikation VYNDAQEL är indicerat för behandling av TTR-amyloidos hos vuxna patienter med symptomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring [14] VYNDAQEL bör läggas till standardbehandlingen vid behandling av FAP-patienter [14] Verkningsmekanism Stabilisering av transtyretin förväntas ge en fördröjd neurologisk försämring hos patienter med FAP [3,4] Transtyretinstabilisering observerades hos 98 % av de V3M-patienter som behandlades med VYNDAQEL i 18 månader [15] 1 % av patienterna med en annan mutation än V3M uppnådde transtyretinstabilisering efter 12 månader [15] Effekt VYNDAQEL är det första och enda läkemedlet som ger en fördröjning av den perifera neurologiska försämringen hos vuxna patienter med symptomgivande FAP i stadium 1 [14] Hos patienter behandlade med VYNDAQEL kunde 51%, 53% och 81% bibehållen funktion påvisas i respektive neurologisk funktion (NIS-LL), funktioner medierade av tjocka myeliniserade och tunna omyeliniserade nervfibrer (p=.3,.7 respektive.5). [14,15] VYNDAQEL-behandlade patienter uppvisade en förbättrad mbmi, medan patienter på placebo försämrades under den 18 månader långa dubbelblinda perioden av den pivotala studien (p<,1) [15] Om VYNDAQEL Tolerabilitet och säkerhet I det kliniska programmet exponerades 127 FAP-patienter för VYNDAQEL-behandling under i genomsnitt 538 dagar [14] VYNDAQEL tolererades i allmänhet väl av patienter med FAP [14] Informationsmaterialet för läkare med information om riskhanteringen för Vyndaqel finns tillgängligt för att hjälpa till att guida läkare vid förskrivning av Vyndaqel. Vänligen kontakta Pfizer Medicinsk Information på 8-55 52 för att få en kopia av detta material. 25

Förskrivningsinformation Vyndaqel (tafamidis meglumin) N7XX8. Rx-läkemedel utanför subventionssystemet. 2 mg mjuka kapslar. Godkänd indikation: Vyndaqel är indikerad för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Fertila kvinnor ska använda lämplig preventivmetod under behandling med Vyndaqel. Senaste översyn av produktresumén: 215-3-23. För mer information se www.ema.europa.eu eller www.fass.se tdetta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Referenser 1. Dattilo PB. Familial (ATTR) amyloidosis misdiagnosed as primary (AL) variant: a case report. Cases J 29;2:9295 9298. 2. Ando Y, et al. Transthyretin-related familial amyloidic polyneuropathy. Arch Neurol 25;62:157 162. 3. Hou X, et al. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS 27;274:1637 165. 4. Benson MD, et al. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 27;36:411 423. 5. Zeldenrust SR. ATTR: diagnosis, prognosis, and treatment. In: Gertz MA, Rajkumar V, eds. Amyloidosis: Diagnosis and Treatment. Humana Press;21:191 24. 6. Roberts JR, et al. Amyloidosis, transthyretin-related. MedScape, Sep 15, 29. Available at http://emedicine.medscape.com/ article/33531-overview. Accessed October 213. 7. Planté-Bordeneuve V, et al. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP). Neurology 27;69:693 698. 8. Sekijima Y, et al. Pathogenesis of and therapeutic strategies to ameliorate the transthyretin amyloidosis. Curr Pharm Des 28;4:3219 323. 9. Coutinho P, et al. Forty years of experience with type 1 amyloid neuropathy: review of 483 cases. In: Glenner GG, e Costa PP, de Freitas AF, eds. Amyloid and Amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica;198:88 98. 1. Benson MD, et al. Review: Transthyretin amyloidosis. Amyloid: Int J Exp Clin Invest 1996:3:44 56. 11. Sekijima Y, et al. Familial transthyretin amyloidosis. In: Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993 29. 12. Blom S, et al. Familial amyloidosis with polyneuropathy type 1. A neurophysiological study of peripheral nerve function. Acta Neurol Scand 1981;63:99 11. 13. Ando Y, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet Journal of Rare Diseases 213;8(31):1 18. 14. VYNDAQEL Produktresumé, www.fass.se 15. Coelho T, et al. Tafamdis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: A randomized, controlled trial. Neurology 212;79:785 792. 16. VYNDAQEL Assessment Report. European Medicines Agency (EMA); September 211. 17. Bril V. NIS-LL: the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol 1999;41(suppl1):8 13. 18. Vinik EJ, et al. The Development and Validation of the Norfolk QOL-DN, a New Measure of Patients Perception of the Effects of Diabetes and Diabetic Neuropathy. Diabetes Technol Ther 25;3:497 58. 19. Pfizer Ltd. Data on file (Fx-5). 2. Coelho T, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 213 Aug 22. [Epub ahead of print]. 21. Merlini, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-val3met transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Trans Res 213;6(6):111 2. 26

Appendix Läkemedelsbiverkningar Oönskade händelser för vilka det finns grund att tro att det föreligger ett orsakssamband mellan läkemedlet och den oönskade händelsen. [19] Transtyretinstabilisering Stabiliseringen av transtyretintetrameren mättes med användning av en assay som tagits fram för att bestämma kvoten mellan transtyretinhalten i plasma före och efter denaturering med urea. Kvoten före VYNDAQELbehandling (baseline) och under behandling jämförs för att fastställa veckningsstabiliseringen. Stabiliseringen bedöms som positiv om det föreligger en förändring på >32 % från baseline. [19] NIS-LL NIS-LL är en kvantitativ neurologisk undersökning, som validerats för andra neuropatier, och som utvärderar förändringar i muskelsvaghet, känsel och reflexaktivitet, speciellt i de nedre extremiteterna. Den graderade skalan sträcker sig från normalvärdet på poäng till det maximala värdet på 88 poäng, vilket innebär fullständig funktionsnedsättning i de nedre extremiteterna. [16] Norfolk NQOL-DN NQOL-DN är en validerad skala för att bedöma förändringar i livskvalitet vid diabetesneuropati. Frågeformuläret består av 35 poänggraderade komponenter som täcker in hela skalan. Komponenterna är ordnade tematiskt i fem domäner: fysisk funktion/grovfiberneuropati, ADL-aktiviteter, symptom, tunnfiberneuropati och autonom neuropati. Den totala livskvaliteten (TQOL) är summan av alla fem domänerna och kan sträcka sig från -2 till 135. Observera att högre totalpoäng på NQOL-DN indikerar sämre livskvalitet, och att om det från baseline till en tidpunkt under behandlingen sker en höjning, indikerar detta alltså en försämrad livskvalitet jämfört med före behandling. [19] Grovfiberfunktion Grovfiberfunktionen utvärderades med hjälp av Summated 7 Nerve Tests Normal Deviate Score (7 NTs nds). 7 NTs NDS är en sammansatt score baserad på en kombination av nervledningstest, hjärtfrekvenssvar på djupandning och data från kvantitativ sensorisk testning. Högre poäng indikerar en försämring av grovfiberfunktionen. [19] Tunnfiberfunktion Tunnfiberfunktionen utvärderades med hjälp av Summated 3 Nerve Tests Small fibre Normal Deviate Score (3 NTSF nds). I 3 NTSF nds ingår komponenter som köldtröskel i nedre extremiteterna, värmesmärttröskel i nedre extremiteterna och hjärtfrekvenssvar på djupandning. Högre poäng indikerar en försämring av tunnfiberfunktionen. [19] mbmi Modifierat kroppsmasseindex (mbmi) är ett mått på nutritionsstatus, som kompenserar för den ödembildning till följd av undernäring som är förenad med FAP och således tar hänsyn till den oavsiktliga viktminskningen i samband med denna sjukdom. mbmi speglar nutritionsstatus bättre än BMI, eftersom det korrigerar för effekten på BMI av ödem orsakat av låga serumalbuminnivåer. mbmi beräknas genom att man multiplicerar BMI (kg/m 2 )) med serumalbuminhalten (g/l). [15] Förskrivningsinformation 27

Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden Pfizer Vetenskapsvägen 1 191 9 Sollentuna Tel: 8-55 52 Fax: 8-55 52 1 www.pfizer.se VYN21459PSE5 Publiceringsdatum: september 215