Användning av neuroleptika vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd, rekommendationer

Behandlingsrekommendation Användning av neuroleptika vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd, rekommendationer Dessa behandlingsrekommendationer gäller framför allt schizofreni och liknande tillstånd. Dessutom har inkluderats kommentarer om andra tillstånd, framför allt sådana där det finns anledning att begränsa användningen av neuroleptika. Psykiska besvär hos dementa har behandlats ingående i en tidigare workshop, som publicerades i Information från Läkemedelsverket nr 3 1994, och diskuteras därför inte närmare här. Även om termen antipsykotika numera allmänt används istället för neuroleptika har vi valt att hålla fast vid den gamla beteckningen, då denna behandlingsanvisning primärt fokuseras på användning av de klassiska antipsykotiska medlen vid schizofreni. Källmaterialet för denna workshop har huvudsakligen varit en stor utredning från SBU, som publiceras den närmaste tiden. Detta källmaterial har kompletterats med en del manuskript, som framgår av bakgrundsdokumentationen. Klassificering, diagnostik och vårdnivå Schizofreni Schizofreni kan präglas av positiv eller negativ symtomatologi. Vid misstanke om schizofreni bör patienten remitteras till psykiatriker för slutlig diagnos och inledning av behandling. Det är viktigt för prognosen att adekvat behandling startar tidigt i förloppet. Det tar ofta för lång tid (i genomsnitt 2-3 år) innan patienten får riktig diagnos och behandling. Viktiga positiva symtom Hallucinationer Tankeförloppsstörningar Vanföreställningar Viktiga negativa symtom Känsloavflackning Minskad initiativförmåga Tillbakadragenhet Det är i regel förekomst av positiva symtom som leder till kontakt med sjukvården, men bägge typerna av symtom kan i varierande grad föreligga från debuten. Symtombilden har viss betydelse för val av terapi. Man bör skilja mellan primära negativa symtom, som ofta kvarstår som en rest vid kronisk schizofreni, och sekundära negativa symtom. Därtill förekommer en tredje kategori s k falska negativa symtom, som kan förekomma vid samtidig depression eller parkinsonism.

Samhällsekonomi Den totala samhällskostnaden vid schizofreni beräknas till 7 miljarder i Sverige. I Sverige räknar man med att 60% av utgifterna vid schizofreni är direkt relaterade till hälsovården och socialtjänsten, varav sjukhus och institutionsbehandling av schizofreni är den tyngsta utgiftsposten. De resterande 40% är relaterade till indirekta omkostnader som sjukfrånvaro och förtidspension. Kostnader för läkemedel ligger på under 15% av de totala samhällsekonomiska omkostnaderna vid schizofreni. Förbättring i compliance/biverkningsprofil/effekt genom användning av nyare och dyrare neuroleptika kan vara kostnadseffektivt. Schizofreniliknande sjukdomar Schizoaffektiv sjukdom En sjukdom med symtom på både schizofreni och affektiv (manisk-depressiv) psykisk sjukdom. Kortvarig psykotisk sjukdom/akut övergående psykos Omfattar akuta tillstånd med symtom som kan tyda på schizofreni. Det kan också röra sig om andra symtomrika akuta tillstånd (omfattar bland annat det som tidigare kallades reaktiv psykos), där förloppet är kortvarigt och recidivrisken relativt liten. Paranoid sjukdom/kroniska paranoida psykoser Präglas av kroniska vanföreställningar och få andra symtom. Diagnostik Baseras initialt på anamnes (patient och anhöriga) och klinisk intervju. Som hjälpmedel i ställningstagandet av en tentativ diagnos i primärvården med tanke på hänvisning till specialist kan utvärderingsschemata vara lämpliga. Specialisten utnyttjar strukturerad diagnostik med hjälpmedel som till exempel SCID och SCAN. Organisation Det är nödvändigt med ett tätt samarbete mellan primärvård, socialtjänst och den psykiatriska specialistvården för den enskilda patienten med schizofreni. Samarbetet kan med fördel organiseras som en ansvarsgrupp som regelbundet tar kontakt. Ansvarsgruppen kommer i samarbete med patient och anhöriga att styra hur uppföljningen sker och säkra kontinuiteten i uppföljningen. Behandling med neuroleptika Det saknas säker dokumentation för vissa extrapolerade indikationer. Man bör vara uppmärksam på att nya antipsykotika kanske ej kan bli föremål för denna extrapolering.

Indikationer Indikationer för behandling av psykotiska sjukdomar inkluderar: schizofreni schizoaffektiv sjukdom, kortvarig/akut övergående psykos och paranoida syndrom polymorfa psykoser vissa alkohol- och toxiskt utlösta psykoser organiska psykoser med hallucinationer vanföreställningar affektiv sjukdom med vanföreställningar/hallucinationer Effekten av neuroleptika är inte tillfredsställande dokumenterad för patienter med kronisk schizofreni som under lång tid har varit stabila i sin sjukdomsbild. Användningen av neuroleptika bör hos dessa patienter individualiseras och klinisk erfarenhet tyder på att många sedan klarar sig bra med en låg dos eller helt utan neuroleptika. Försiktighet med bruk av neuroleptika gäller särskilt för patienter med psykos som inte i nämnvärd grad är plågade av sina hallucinationer eller vanföreställningar, speciellt äldre patienter med partiella psykoser (paranoia). Vid paranoid sjukdom och bestående paranoida psykoser bör neuroleptika användas med varsamhet. Behandlingsresultatet blir hos några patienter bättre utan neuroleptika. Återhållsamhet i doseringen krävs dessutom vid behandling av organiska psykoser. Långtidsbehandling med neuroleptika av patienter med organiska hjärnsjukdomar och hjärnskador bör om möjligt undvikas, eftersom risken för utveckling av tardiva dyskinesier är ökad. Detsamma gäller äldre patienter och patienter med psykisk utvecklingsstörning. Hos äldre med psykoser bör man undvika neuroleptika med antikolinerga egenskaper pga ökad risk för förvirring. Neuroleptikabehandling bör i regel inte användas vid: ångest och spänningstillstånd vid icke-psykotiska sjukdomar sömnproblem depression agitation, till exempel vid depression psykomotorisk oro, aggressivitet och anpassningssvårigheter utan psykotiska symtom hos psykiskt utvecklingsstörda, hjärnskadade och dementa abstinens hos alkohol- eller läkemedelsmissbrukare pga risk för krampanfall yrsel Val av preparat Den antipsykotiska effekten av de olika neuroleptika (med undantag av klozapin) är väsentligen densamma, medan övriga farmakologiska effekter och biverkningsprofilen varierar. Föreligger behov av sedation och sömnreglering bör detta framför allt ske med bensodiazepiner eller liknande läkemedel alternativt med neuroleptika med sederande effekt istället för större doser lågdosneuroleptika.

Dosering De rekommenderade doserna gäller yngre och somatiskt friska patienter. Hos äldre och hos patienter med samtidig somatisk sjukdom bör lägre dos prövas. Serumkoncentrationsbestämning kan användas för att bedöma eventuell över- eller underdosering. På grund av interaktionsrisken bör lägre dos ofta ges till patienter som får kombinationsbehandling, speciellt med antidepressiva. De flesta svarar på en dygnsdos upp till 6-8 haloperidolekvivalenter (se Tabell), men högre doser kan bli nödvändiga i enskilda fall. Det finns en klinisk erfarenhet att några patienter kan ha nytta av extremt höga doser. Det är dock inte dokumenterat att höga doser ger generellt bättre antipsykotiskt svar än lägre doser. Tabell : Ekvipotens för antipsykotika Flufenazin 2 Flupentizol 1 Haloperidol 1 Klorpromazin 50 Klorprotixen 50 Klozapin 50 Levomepromazin 50 Metylperon 40 Perfenazin 4 Periciazin 5 Pimozid 1 Prokloperazin 10 Risperidon 1 Tioridazin 50 Zuklopentixol 5 Behandling av akut psykos Förstagångspsykos Patienten bör observeras i cirka en vecka om tillståndet tillåter innan farmakologisk akutbehandling sätts in. Detta visar om medikamentell behandling verkligen är indicerad. Några patienter förbättras spontant, medan andra måste motiveras för att acceptera behandlingen. Peroral behandling kan - om patienten inte är psykomotoriskt orolig - börja med till exempel perfenazin 8 mg eller haloperidol 2 mg dagligen eller motsvarande dos av andra lågdospreparat. Vid psykomotorisk oro kan det vara aktuellt med högre doser eller kombination med t ex en bensodiazepin, men värdet av detta är omdiskuterat. Dosen ökas gradvis under en vecka till

förmodad effektiv dos, som vanligtvis bör ligga så lågt att patienten inte upplever extrapyramidala biverkningar. Vid bristande svar efter fyra veckors behandling med vanligen adekvat dosering bör plasmakoncentrationen bestämmas och doseringen justeras därefter. Om nödvändigt kan man överväga att ge zuklopentixolacetat intramuskulärt. Bristande effekt Vid bristande effekt väljer många kliniker att mäta serumkoncentrationen redan efter de initiala fyra veckorna med relativt låg dosering. Andra prövar först upptrappning av dosen. Strategin beror i viss mån på patientkategorin. Det är inte fastställt hur hög dos som kan prövas utan stöd av serumkoncentrationsmätningar, men en nivå på 16 mg haloperidolekvivalenter föreslås som ett maximum. Det bör undersökas om en förmodad effektbrist beror på extrapyramidala biverkningar på grund av för hög dosering, till exempel vid akatisi. Man finner i sådana fall hög serumkoncentration. Oväntat låg koncentration tyder på att patienten inte tagit sina läkemedel eller på snabb metabolism. Vid bristande compliance kan man överväga att ge zuklopentixolacetat intramuskulärt. Behandlingen kan efter gällande lagar och föreskrifter, om nödvändigt, ske mot patientens vilja vid allvarliga psykotiska tillstånd med agitation, psykomotorisk oro och aggression. Om injektionsbehandling är nödvändig bör man välja ett lågdosneuroleptikum (ej depotpreparat). Om patienten inte svarar på behandlingen trots adekvat serumkoncentration bör diagnosen omvärderas. Förutsatt att diagnosen ligger fast och serumkoncentrationen är tillfredsställande kan man välja mellan flera strategier, varav de mest aktuella kommenteras här. Det saknas dokumentation som visar vilken strategi som är bäst. Högre dos av samma medel: Om detta ska prövas beror bland annat på vilken startdos som valts. Vid höga serumkoncentrationer ökar biverkningsrisken markant, men om den terapeutiska effekten ökar i motsvarande grad är otillfredsställande dokumenterat. Byte till ett annat standard neuroleptikum, dvs ej klozapin (från lågdos- till högdosneuroleptikum eller vice versa): Denna strategi är också ofullständigt dokumenterad. Byte till klozapin: Värdet av detta är väldokumenterat. På grund av biverkningsprofilen är klozapin inte lämpligt för alla patienter. Patienter som svarar på klozapin gör detta i allmänhet inom loppet av en månads behandling. Längre behandlingsförsök än tre månader är sällan av värde, såvida man inte observerat någon terapeutisk effekt. Om monoterapi med klozapin inte verkar bör man omvärdera diagnosen för fortsatta behandlingsåtgärder. Kombinationsbehandling med ett neuroleptikum (ej klozapin) och andra medel: Det saknas fullgod dokumentation avseende effekten vid kombinationsbehandling, men det finns enskilda rapporter som tyder på att patienter som inte svarar på monoterapi kan ha glädje av denna typ av behandling, speciellt vid akuta psykoser. Strategin bör i varje enskilt fall utgå från situationen. Affektivitet, aggressivitet eller periodicitet i symtomatologin kan tala för en kombination med litium, eventuellt ett antiepileptikum (karbamazepin eller valproat). Hos patienter med ångest och/eller hallucinationer som framträdande symtom kan tilläggsbehandling med ett bensodiazepin vara av värde för patienten. Det finns viss dokumentation som talar för tilläggseffekt av kognitiv psykoterapi. Akut försämring av känd psykos Utlösande faktorer av psykologisk, somatisk eller social art bör kartläggas. Läkemedelsanamnes och läkemedelsserumkoncentrationsbestämning bör tas för att bedöma om patienten har tagit sina läkemedel enligt ordination. Vanligen bör patienten fortsätta med samma preparat som tidigare, eventuellt i något högre dos initialt. Om patienten tidigare använt depotneuroleptika kan denna

behandling starta på nytt, eventuellt med tillägg av peroral behandling några dagar. Patienter med recidiv som tagit sina läkemedel som ordinerat bör i första hand observeras på samma dos några dagar. Om patienten inte blir bättre föreslås en försiktig dosökning. Underhållsbehandling När samarbetet med patient och anhöriga är gott kan de anhöriga gärna rådfrågas vid dosjusteringen. Förstagångspsykos (positiva symtom) Vid snabbt uppnådd symtomfrihet vid förstagångspsykos bör behandling med samma dos ske i minst tre månader. Om en förstagångsschizofren patient har svarat snabbt och fullständigt på moderat eller låg dos kan det vara rimligt att trappa ned till seponering efter cirka ett års behandling. En patient som reagerar långsamt och ofullständigt på akutbehandlingen eller som har frekventa recidiv bör behandlas i flera år. Livslång behandling kan bli nödvändig. Monoterapi är regel och behandlingen fortsätter vanligen med samma läkemedel. Förstagångsbehandling (negativa symtom) Vid övervägande negativa symtom ges i första hand låg dos av ett vanligt lågdosneuroleptikum. Falska negativa symtom med parkinsonism förekommer vid för höga doser. Om patienten är i mycket gott psykiskt tillstånd kan dosen reduceras försiktigt efter 3-6 månader, medan man noggrant följer symtomatologin. Underhållsbehandling bör fortsätta i minst två år efter den första psykotiska episoden. Vid recidiv rekommenderas underhållsbehandling i minst fem år. Livslång underhållsbehandling kan också här bli nödvändig. Strategi för bestämning av lägsta effektiva dos vid långtids underhållsbehandling Patienten förutsätts vara stabiliserad efter akutbehandlingen. Det kan vara nödvändigt med uppjustering av dosen i krissituationer med motsvarande nedjustering i lugna faser. För att i största möjliga mån undvika biverkningar bör man i underhållsfasen eftersträva behandling med minsta effektiva dos och vanligen med ett icke-sederande medel. Dosen har i en rad studier legat på omkring 6 mg haloperidolekvivalenter. Några behöver mer, andra klarar sig med lägre doser. I de flesta fall kan man uppnå tillfredsställande antipsykotisk effekt utan extrapyramidala biverkningar. Dosreduktion bör ske stegvis och långsamt. Intervallen mellan varje dosreduktion bör i varje fall vara så långt att patientens serumnivå når nytt steady state (upp till en vecka vid peroral behandling). Snabb dosreduktion ökar risken för återfall och i allmänhet kan man rekommendera långa intervall mellan dosreduktionerna, t ex en reduktion på 20% var tredje månad. Om patienten har extrapyramidala biverkningar bör dosen så snabbt som möjligt utifrån den kliniska bilden reduceras till under biverkningsgränsen. I de fall detta inte låter sig göras kan det bli nödvändigt att behandla extrapyramidala biverkningar med läkemedel eller byta till medel som ger lägre frekvens extrapyramidala biverkningar, eventuellt klozapin. Tillfredsställande resultat kan

inte alltid uppnås och långvarigt bruk av antikolinerg tilläggsmedicinering med eventuella ytterligare biverkningar av kognitiva eller annat slag kan bli resultatet. Vid bestämning av minsta effektiva dos bör man vara observant på tidiga tecken på återfall. Dessa är ofta individspecifika. De vanligaste tecknen på hotande återfall är: sömnrubbningar nedstämdhet koncentrationssvårigheter misstänksamhet tillbakadragenhet Exempel på lägsta effektiva dos är: Haloperidol 2 mg Klorpromazin 100 mg Klozapin 100 mg Perfenazin 8 mg Depotpreparat Depotbehandling kan säkra konstant medicinering av patienter som av olika anledning inte klarar av att medverka vid sin egen medicinering eller glömmer att ta läkemedlet. Depotbehandling är också ett alternativ för patienter som har svårt att nå terapeutiska koncentrationer vid hög oral dosering. Några patienter föredrar denna typ av behandling. Behandling med depotneuroleptika bör övervägas för patienter med frekventa återfall, vare sig det gäller övervikt av positiva eller negativa symtom. Vid depotbehandling är det viktigt att jämföra koncentrationsmätningar i början och slutet av doseringsintervallet, speciellt hos patienter som har svårt att berätta om sina biverkningar. Serumkoncentrationsbestämningar Serumkoncentrationsbestämning är ett hjälpmedel för att optimera doseringen av neuroleptika, men får inte styra behandlingen. För lågdospreparat och klozapin föreligger relativt god dokumentation för ett sammanhang mellan serumkoncentration och effekt, men det är osäkert om det finns ett egentligt s k terapeutiskt fönster.

Grupp/preparat Molekylvikt* Dygnsdos (mg) "Terapeutiskt område" (nmol/l) Högdosneuroleptika Klorpromazin 356 50-400 85-280 Klozapin 327 200-400 1 050-? Tioridazin 371 50-400 650-2 000 Lågdosneuroleptika Flufenazin 473 1-10 0,4-4 Flupentixol 470 3-20 2-8 Haloperidol 376 1-15 10-40 Perfenazin 404 8-24 2-6 Zuklopentixol 474 10-50 7-30 Risperidon + 410 4-8 70-140* 9-OH-risperidon Omräkning från vikt/volymenheter till SI-enheter görs enligt följande formel: (µg/ml) x (1 000/molekylvikt ) = µmol/l *Baserat på en kombination av dos-responsstudier och preliminära TDM-data Indikationer för serumkoncentrationsbestämning Bristande effekt vid standarddos. Oväntat mycket biverkningar i förhållande till dos. Läkemedelsinteraktioner (se FASS). Exempel: paroxetin och fluoxetin hämmar omsättningen av neuroleptika cimetidin hämmar omsättningen av neuroleptika antiepileptika och rifampicin kan i varierande grad minska serumkoncentrationen av neuroleptika. Särskilda patientkategorier (patienter med nedsatt leverfunktion, barn, äldre, gravida, ammande mödrar). Det kan också vara aktuellt att mäta serumkoncentrationer i stabil fas för att etablera ett individuellt terapeutiskt område. De flesta neuroleptika metaboliseras via enzymer som visar stor individuell variation (genetisk polymorfism). Cirka 7% av befolkningen har långsam nedbrytning av neuroleptika. Detta kan medföra ökad risk för biverkningar. Cirka 2% av befolkningen har betydligt ökad nedbrytning av neuroleptika. Hos dessa finner man låga serumkoncentrationer och dålig effekt. Dessa patienter riskerar att bli underbehandlade och ska ges betydligt högre doser än vanligt. Det finns metoder att bestämma genotyp, men den kliniska betydelsen av dessa test är ännu inte helt fastställd.

Graviditet De hormonella förändringarna vid graviditet tycks ha en positiv effekt på sjukdomstillståndet, varför dosreduktion bör övervägas. Det finns inga vetenskapliga hållpunkter för att konventionella neuroleptika skulle vara teratogena. När det gäller risperidon och klozapin har man inte tillräckligt lång erfarenhet för att kunna säga något om den teratogena risken. Det har rapporterats neurologiska symtom hos nyfödda barn till neuroleptikabehandlade mödrar i form av extrapyramidala symtom och så kallade mjuka neurologiska tecken. Symtomen debuterar inom några timmar till dagar efter födseln och försvinner inom loppet av 2-8 månader. Bestående neurologiska symtom har inte beskrivits. Det finns inte någon känd skillnad mellan olika konventionella neuroleptika med hänsyn till postnatala komplikationer hos barnen. Om situationen tillåter bör man överväga att minska dosen ytterligare den sista månaden, då risken för uppträdande av neurologiska symtom hos barnet förefaller ha samband med dos och exponering under denna period. Nyfödda har reducerad förmåga att metabolisera neuroleptika. Efter födseln bör kvinnans dos bedömas på nytt på grund av risken för försämring av tillståndet post partum. Om en gravid kvinna med schizofreni önskar föda sitt barn saknas underlag för att avbryta graviditeten, även om man anser det nödvändigt att fortsätta behandlingen med neuroleptika. Adekvat information om risken med neuroleptikabehandling under graviditet och om risken för återfall vid utsättning bör ges. Det är viktigt att patienten följs upp frekvent under hela graviditeten. Amning Fördelarna med amning för mor och barn bör vägas mot den eventuella risken, som anses vara relativt liten. Neuroleptika passerar över till barnet via modersmjölken i små mängder (cirka 1% av moderns dos per kilo kroppsvikt) och risken för påverkan på barnet förefaller liten vid moderata doser. Exempel på neuroleptikados till barn som ammas vid 1% överföring via modersmjölken: moderns dos: 1 mg/kg, barnets dos 10 g/kg. Om modern önskar amma bör barnet för säkerhets skull observeras avseende sedativa och extrapyramidala effekter. Behandling av äldre Indikationer Dokumentationen avseende behandling med neuroleptika vid funktionella psykoser hos äldre (schizofrena/parafrena psykoser, manier, psykotiska depressioner) är relativt god. Psykotiska symtom vid åldersdemens kan vara indikation för behandling med neuroleptika.

Den vetenskapliga dokumentationen är däremot tveksam när det gäller behandling av konfusion och demens utan klara psykotiska symtom. Åldersdemens är i sig ingen indikation för behandling med neuroleptika, inte heller oro, ångest och sömnproblem hos äldre. Äldre patienter med psykos, som inte i nämnvärd grad plågas av sina hallucinationer eller vanföreställningar, ska inte behandlas med neuroleptika. Detta gäller speciellt patienter med monosymtomatiska psykoser (paranoia) och eventuellt kroniskt stabila patienter med schizofreni. Dessa patienter kan i vissa fall uppnå större livskvalitet utan än med neuroleptika. Hos patienter med kronisk schizofreni som inte haft återfall på 10-15 år bör man överväga utsättande (nedtrappning) av neuroleptikabehandlingen. Det är mindre risk för återfall ju äldre patienten är. Val av läkemedel Valet av läkemedel sammanhänger med biverkningsprofilen. Till patienter med försämrad gångfunktion bör man vara försiktig med att ge högpotenta medel på grund av extrapyramidala biverkningar. Patienter med hjärt- och kärlsjukdom bör inte behandlas med lågpotenta neuroleptika på grund av risken för vegetativa biverkningar, till exempel blodtrycksfall. Generellt bör man vara försiktig med användning av tioridazin och pimozid på grund av risken för arytmi. Dosering Hos äldre är farmakokinetiken och -dynamiken förändrad. Hos de äldsta (>75 år) bör dosen vara låg - 30-50% av vanlig dos - och bör omprövas fortlöpande. Biverkningar, speciella problemställningar vid behandling av äldre Extrapyramidala biverkningar av neuroleptika är både vanligare och allvarligare hos äldre än hos unga. Särskilt gäller detta tardiva dyskinesier, men inte akuta dystonier. Blodtrycksfall av lågpotenta neuroleptika är också ett betydligt större problem hos äldre än hos unga på grund av risken för fall. Antikolinerga biverkningar är likaledes ett större problem hos äldre. Psykosocial behandling Kombinationen läkemedelsbehandling och adekvat psykosocial behandling ger det bästa resultatet med hänsyn till funktionsnivå och livskvalitet. Optimal läkemedelsbehandling är en förutsättning för ett gott utfall av psykosociala åtgärder. Psykosociala åtgärder med dokumenterad effekt utgörs av: psykoedukativa åtgärder (lära patient och familj att hantera sjukdom och interna relationer) anpassade psykoterapiformer social färdighetsträning och rehabilitering

Namnnyckel Substans Preparatnamn Fentiazinderivat Dixyrazin Flufenazin Esucos Pacinol Siqualone Siqualone decanoat Klorpromazin Levomepromazin Perfenazin Periciazin Proklorperazin Tioridazin Hibernal Hibernal Retard Hibernal-embonat Nozinan Nozinan mite Nozinan-embonat Trilafon Trilafon dekanoat Trilafon prolongatum Neulactil Stemetil Mallorol Mallorol Retard Butyrofenoderivat Haloperidol Melperon Haldol Haldol Depot Buronil Tioxantenderivat Flupentixol Klorprotixen Zuklopentixol Fluanxol Fluanxol Depot Truxal Cisordinol Cisordinol Depot Cisordinol-Acutard Difenylbutylpiperidinderivat Pimozid Orap Dibensodiazepiner

Klozapin Leponex Litium Litium Litarex Övriga Risperidon Risperdal

APPENDIX Säkerhetsvärdering avseende neuroleptikabehandling Extrapyramidala biverkningar Schizofrena patienter uppvisar i betydande utsträckning "soft neurological signs", som inte är förorsakade av neuroleptika utan beror på den schizofrena grundsjukdomen. I material av obehandlad schizofreni har till exempel rapporterats rigiditet (21%), bradykinesi (12%) och tremor (37%), vilket försvårar diagnostiken av neuroleptikainducerade extrapyramidala biverkningar. Under neuroleptikabehandling uppträder en rad oönskade motoriska bieffekter: parkinsonism, dystonier, akatisier ("motorisk oro"), dyskinesier samt i sällsynta fall det maligna neuroleptikasyndromet. Det är av vikt att klinikern lär sig skilja mellan akuta och tardiva extrapyramidala syndrom. Parkinsonism, dystoni, akatisier och dyskinesier förekommer dels i akut form av några timmars duration, dels efter någon tids behandling i tardiv form där symtomen kvarstår i månader efter utsättning av neuroleptika. De tardiva symtomen framkommer ofta först efter utsättning eller dosreducering av neuroleptika. Efter kronisk behandling och speciellt hos gamla patienter kan den tardiva dykinesin bli irreversibel. De kliniskt observerbara symtomen i sig själva ger i regel ingen möjlighet till att skilja mellan tardiv och akut. Noggrann observation i samband med dosändringar eller utsättande av neuroleptika är i regel nödvändig för att klinikern skall kunna skilja mellan exempelvis akut akatisi (symtomen avtar eller försvinner vid utsättning) och tardiv akatisi (symtomen förblir oförändrade eller ökar under den första tiden efter utsättning eller dosreduktion). Den kliniker som lärt sig skilja mellan tardiva och akuta syndrom kan bättre anpassa doseringen av neuroleptika och vet när de måste seponeras helt. Risken att tardiva symtom kan maskeras av nya neuroleptikadoser samt behovet av dosreducering vid förekomst av störande akuta syndrom är viktiga kunskaper vid neuroleptikabehandling. Den behandlande läkaren gör klokt i att göra sig förtrogen med någon skattningsskala för mätning och diagnostik av extrapyramidala motoriska symtom. Tillgången till en sådan skattningsskala i det kliniska vardagsarbetet förbättrar observans och diagnostik. Den nyligen utvecklade danska St Hans-skalan kan t ex rekommenderas. Behandlingen av tardiva syndrom kräver lång observationstid. Tardiv dyskinesi kan sakta gå i retur, ej endast efter utsättning av neuroleptika utan även efter viss dosreduktion. I vissa fall kan reduktion av symtomen pågå i upp till sju år Prognosen för den enskilda patienten med tardiv dyskinesi är alltså länge oviss. Farmakoterapi kan i vissa fall med extrapyramidala syndrom vara till hjälp både för diagnostik och behandling. Akut dystoni (ett understundom livhotande tillstånd) svarar t ex prompt på antikolinerg medikation. Akatisi är ett tillstånd som i regel är förenat med svår inre oro, vilket avspeglas genom den motoriska rastlösheten. De subjektiva obehagen förenade med akatisi är den främsta orsaken till compliance-problem under pågående neuroleptikabehandling. Det har rapporterats att akatisi kunnat leda till såväl suicidförsök som utbrott av aggressivitet. Akatisisymtom kan ofta reduceras med betablockerande propanolol. Det sällsynta maligna neuroleptikasyndromet, som i regel uppkommer under behandlingens första veckor, inleds med snabbt ökande motoriska symtom: dyskinesier följs av ökande rigiditet som når

akinesinivåer där även passiv böjning av patientens leder möter stort motstånd, tills extremiteten plötsligt ger efter (lead pipe phenomenon). Kroppstemperaturen stiger till höga nivåer och patienten måste 1) omedelbart avbryta all neuroleptikamedicinering samt 2) förpassas till intensivvårdsavdelning där han behandlas med dopaminagonister, kalciumkanalblockare, betareceptorblockare m m. Samma symtom ses i övrigt vid akut dödlig katatoni (mycket sällsynt), som inte är neuroleptikainducerad. Frågan om vissa av de klassiska neuroleptika ger mindre besvärande extrapyramidala biverkningar är ej helt lätt att besvara. Melperon är i Sverige ej registrerat för psykosbehandling men är ett preparat av butyrofenonstruktur som sällan rapporterats ge upphov till dyskinesier, ehuru det användes mycket i åldringsvården, där dyskinesiproblemen med de vanliga antipsykosmedlen är speciellt påfallande. I övrigt ställs förhoppningarna till de nya antipsykosmedlen, där klozapin utgör modellsubstansen. Då klozapin har välkända problem förknippade med benmärgstoxicitet, är intresset stort för nya preparat. Det först registrerade, risperidon (en kombinerad dopamin D2- och 5HT2-antagonist), har uppvisat något lägre benägenhet att framkalla parkinsonism i terapeutiskt effektiva dosområden än jämförelsespreparatet haloperidol. Huruvida risperidon kommer att visa sig gynnsammare med avseende på övriga extrapyramidala biverkningar vet man ännu inte. För närmare detaljer beträffande extrapyramidala symtom hänvisas till SBUs publikation om neuroleptikabehandling (under publicering). Kardiovaskulära biverkningar Neuroleptika kan orsaka hjärtarytmier, s k proarytmisk effekt. De förlänger refraktärperioden i impulsöverledningen i hjärtat, vilket ses som EKG-förändringar i form av abnorma T- och U-vågor och/eller en förlängd QT-tid. Risk finns för livshotande ventrikulära arytmier men en stor andel av patienterna kan ha EKG-förändringar utan att få hjärtarytmi. Dessa uppträder oftast inom dagar eller några veckor efter insatt behandling eller dosökning och kan orsaka symtom som exempelvis yrselattacker, konfusion, synkope eller krampanfall. Om arytmi debuterar efter längre tids behandling beror det ofta på att andra bidragande orsaker har tillkommit. Den absoluta risken för hjärtarytmi med olika neuroleptika är okänd och kunskapen bygger på experimentella studier, mindre uppföljningsstudier eller fallbeskrivningar. Risken är dokumenterad för tioridazin och pimozid men uppgifter finns även för klorpromazin, haloperidol och klozapin. Det är viktigt att hitta patienter som har en medfödd eller förvärvad förlängning av QT-tiden, eftersom de har en ökad risk för hjärtarytmi under behandling med proarytmiska läkemedel. Förvärvad QT-förlängning ses vid ischemisk hjärtsjukdom (inklusive akut hjärtinfarkt), hjärtsvikt, myokardit, elektrolytrubbning (särskilt hypokalemi) eller använding av proarytmiska läkemedel. Sådana patienter bör normalt ej behandlas med tioridazin eller pimozid och vid behandling med neuroleptika bör man använda lägre doser samt följa upp behandlingen med EKG inom något dygn. Ortostatisk hypotension, särskilt att beakta för högdosneuroleptika, medför en ökad risk för komplikationer, särskilt hos patienter med hjärtsjukdom och hos äldre. Blodbiverkningar Alla neuroleptika kan sannolikt orsaka neutropeni. Milda former är relativt vanliga medan den allvarligare formen agranulocytos uppträder i en frekvens mindre än 1/5 000 behandlingsår och kan medföra livshotande infektioner hos patienten. Reaktionen är vanligtvis reversibel.

Agranulocytos är dock en vanlig komplikation till klozapin och uppträder i cirka 1/250 behandlingsår. En veckovis blodmonitorering rekommenderas för klozapin under de första 18 veckorna och därefter månadsvis. Patienten skall alltid informeras om symtom på agranulocytos, dvs bl a tonsillit eller hög feber. Leverbiverkningar Lätt förhöjda transaminasvärden är vanligt vid behandling med neuroleptika. Hos flertalet patienter normaliseras detta under fortsatt behandling eller kvarstår oförändrat och utgör ingen kontraindikation för fortsatt behandling, men en regelbunden monitorering av levervärden bör då genomföras. Klorpromazin orsakar en mer frekvent leverpåverkan som oftast debuterar under de första 1-2 månaderna av behandlingen. I sällsynta fall kan en mer allvarlig biokemisk och/eller symtomgivande leverskada utvecklas och behandlingen skall då utsättas eller så kan man följa levervärden veckovis efter konsultation av invärtesmedicinsk specialist.

Deltagarförteckning Användning av neuroleptika vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd Ass lege Trond Aamo DMF, farma/toks Regionsykehuset i Trondheim, Trondheim Professor Björn Beermann Läkemedelsverket, Uppsala Avdelingsoverlege Asgeir Bragason Alderspsykiatrisk avdeling, Asker Info sekr Christina Brandt Läkemedelsverket, Uppsala Professor Alv V Dahl Universitetsenheten Aker sykehus, divisjon psykiatri, Gaustad, Oslo Overlege Gaut Gadeholt Statens legemiddelkontroll, Oslo Professor Lars Gunne Läkemedelsverket, Uppsala Overlege Tordis Sørensen Høifødt Avd. Sør I Åsgård psykiatriske sykehus, Tromsø Forskarassistent Dick Jonsson CMT, Universitetet i Linköping, Linköping Overlege Hugo Jørgensen Blåbærlia Sandviken sykehus, Bergen Rådgiver Bente R Karlsson Statens legemiddelkontroll, Oslo Allmennpraktiker Kirsten Valebjørg Knutsen Resenborg legesenter, Oslo Professor Odd Lingjærde Avd IV Gaustad sykehus, Oslo Med dr Eva Lindström Institutionen för psykiatri Akademiska sjukhuset, Uppsala Professor Leif Lindström Psykiatriska forskningsenheten Centrallasarettet, Västerås

Docent Ulf Malm Institutionen för klinisk neurovetenskap Avdelningen för psykiatri Göteborgs universitet Området för psykiatri Shalgrenska sjukhuset, Göteborg Førsteamanuensis Ingrid Matheson Institutt for farmakoterapi, Oslo Doktor Örjan Mortimer Läkemedelsverket, Uppsala Professor Bo Odlind Läkemedelsverket, Uppsala Professor Stein Opjordsmoen Avdeling for akutt psykiatri Ullevål sykehus, Oslo Informationskonsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelkontoll, Oslo Avdelingsoverlege Ole Herman Robak N Vestfold psykiatriske senter, Holmestrand Projektsamordnare Sten Thelander SBU, Stockholm Avd overlege Gerd Ragna Bloch Thorsen Rogaland psykiatriske sykehus Avd Stavanger, Stavanger Allmennpraktiker Olav Thorsen Stavanger Konsulent Inger Vågen Statens legemiddelkontroll, Oslo Med dr Ing-Marie Wieselgren Institutionen for psykiatri Ulleråker Akademiska sjukhuset, Uppsala Professor Frits Axel Wiesel Institutionen för psykiatri Akademiska sjukhuset, Uppsala Docent Börje Wistedt Norrorts psykiatriska klinik Danderyds sjukhus, Danderyd Rådgiver Atle Wærsted Statens legemiddelkontroll, Oslo