Antipsykotika. Antipsykotika. Antipsykotisk behandling. Synonymer: Major Tranqualizer

Transkript

1 Roland Lennestål Antipsykotisk behandling Specialistläkare/överläkare Klinisk farmakologi och psykiatri Synonymer: Antipsykotika Läkemedelscentrum NUS Laboratoriemedicin NUS Malmfältens Psykiatri Neuroleptika ( Nerv-påverkande ) BUP Gällivare Statens Institutionsstyrelse SIS Vindeln» Picasso Femme en Pleur Major Tranqualizer (Inget motsvarande svenskt uttryck) Indikationer: Antipsykotika Schizofreni Symptom Typ I Positiva symptom Positiva Symptom ( Klassiska Symptom): Schizofreni (diagnos enl manual DSM IV-TR) Andra tillstånd av Psykos eller med psykotiskt innehåll Stämningsstabiliserande Ångest, sömnstörningar inom framför allt beroendevård ( kortvarig behandling) Vanföreställningar/Paranoia Hallucinationer, ffa Röster Taktila, smak-, lukt-, synhallucinationer förekommer mer ovanligt (Utred ev diffdiagnoser) Tankestörningar, Tankeflykt, Tankepåsättning Ångest, Oro CARL FREDRIK HILL ( ) ERLAND CULLBERG, född

2 Schizofreni Symptom Typ II Negativa symtom Schizofreni Symptom Typ III Kognitiva symptom Negativa symptom: Social Dysfunktion Socialt Undandragande Emotionell avflackning Bristande Hygien Isolering Kognitiv Störning: ( Tankestörning ) Uppmärksamhet Minne Arbetsminne Koncentration Informationshantering Adekvat reaktion på information och stimuli Schizofreni Symptom Typ IV Schizofreni Affektiva symptom i kombination med Schizofrena symptom Depressiva/dystyma symptom vanligt Schizoaffektiv sjukdom: Blandform Psykos med förskjutning av grundstämning Schizofreni och andra psykossjukdomar är svårt handikappande Medför stort lidande för patient och även för anhöriga/omgivning Ex: Mani med hallucinationer och vanföreställningar Allvarlig sjukdom som måste behandlas Schizofreni Trots ibland otillräcklig behandlingseffekt Trots biverkningar av läkemedlen Dopaminteorin Arvid Carlsson 1950-talet Amfetamin och andra D2- agonister frisätter Dopamin o ger Schizofrena symptom som Paranoia, Stereotypier Dopamin-antagonister i t o blockerare av dopaminupplagring (Reserpin) kan motverka psykossymptomen Starkt samband mellan antipsykotisk effekt och D2- blockad 2

3 Dopaminteorin Dopamin-D2 blockad i mesolimbiska och meso-kortikala system ger antipsykotisk effekt Dopamin-D2 blockad i basala ganglier (nigro-striatala systemet) ger EPS (Extrapyramidala störningar) Dopamin-D2 receptoröverkänslighet i nigrostriatala systemet ger tardiva dyskinesier Indelning av Antipsykotika Klassiska Antipsykotika: Ursprungligen Högdos (= Low Potency ) Fentiaziner Klorpromazin (Hibernal) (avreg) Levomepromazin (Nozinan) Alimemazin (Theralen) Fentiaziner: Dirty Drugs Indelning av Antipsykotika Verkar på flera olika transmittorsystem i CNS: Dopamin D2 Alfa-Adrenalin Histamin-H1 Acetylkolin ACh Serotonin 5-HT Effekt på olika receptorer Dopamin D2 Antipsykotisk effekt Prolaktinstegring EPS Extra-Pyramidala Symptom Alfa-Adrenalin Hypotension, ffa ortostatisk Histamin-H1 H1 Sedation Acetylkolin ACh Dimsyn Obstipation Muntorrhet Serotonin 5-HT Antipsykotisk effekt? Viktökning Indelning av Antipsykotika Indelning av Antipsykotika Fentiaziner: Används numera ffa som sederande (sövande/lugnande) medel inom psykiatrin i Detta pga den orena receptorprofilen Histamin H1-blockad av receptorer ger sederande egenskaper Klassiska Antipsykotika Låg-Dos (= High Potency ) Haloperidol (Haldol) Perfenazin (Trilafon) ( Intermediate ) Zuklopentixol (Cisordinol) ( Intermediate ) Haloperidol 3

4 Indelning av Antipsykotika Biverkningar av klassiska antipsykotika Låg-Dos-preparat har en renare receptorprofil: Verkar fram för allt på Dopamin D2 receptorer, dvs mer rent antipsykotiskt Dock EPS, Prolaktinpåverkan Mindre sederande än högdospreparaten Extra-Pyramidala Symptom (EPS), Dopaminbiverkningar som tremor, stelhet är vanligt Akut dystoni: Ofrivilliga rörelser, spasm, utskjutande tunga, torticollis, ockulogyr kris Reversibelt Prolaktin ökar pga Dopamin D2 blockad, gynekomasti, galaktorré är vanligt Biverkningar av klassiska antipsykotika Extra-Pyramidala Symptom EPS Mb Parkinson-liknande, Parkinsonism Grovvågig tremor i extremiteter Bradykinesi: -Långsamma rörelser -Nedsatt mimik -Nedsatta medrörelser Biverkningar av klassiska antipsykotika Tardiva Dyskinesier: Svår kronisk biverkan Ofrivilliga rörelser ansikte, tunga, bål, extremiteter Uppstår efter lång behandlingstid (månader till år) Ofta irreversibelt Utlöses/förvärras av utsättning/dosminskning -Ökat muskeltonus Biverkningar av klassiska antipsykotika Malignt Neuroleptika Syndrom (NMS) Feber, muskelstelhet, förändrad mental status Oregelbunden puls, oregelbundet blodtryck, takykardi, svettning Förhöjt kreatinfosfokinas i serum, myoglobinuri (muskelnedbrytning), akut njursvikt Klassiska antipsykotika Sammanfattning: Antipsykotisk effekt: ffa genom Dopamin D2-effekt Effekt endast på positiva symptom 4

5 Dopaminteorin, utökad med serotonin Definition varierar: Effekt på positiva och negativa symptom Effekt på refraktära symptom Ger oftast ej EPS (Stelhet, tremor) Antipsykotisk effekt via Dopamin D2 men även Serotonin 5-HT 5-HTs bidrag oklart: -Antipsykotiskt? - Adjuvans till D2-effekt? -Minskar biverkningar från D2? Typ-substans : Klozapin (Leponex) End of Line Di-benso-diazepin Binder svagt Dopamin D1, 2, 3, 5 Binder till D4 Blockad av Dopamin D4 har inte visats ha eg antipsykotisk effekt Binder till Serotonin (5-HT) Dirty drug Anti-alfa-adrenerg Anti-kolinerg (Ach) Anti-histaminerg (H1) Klozapin: Blodbildsbiverkningar: Ovanligt: Granulocytopeni Vanligt: Agranulocytos Leukocytos ( normalfynd ) (Brist på vita blodkroppar) (Ökning av vita blodkroppar) Kontroll blodstatus under behandling: Varje vecka under de första 18 veckorna Därefter åtminstone var fjärde vecka Övriga Atypiska Exempel: Olanzapin (Zyprexa) Liknar Klozapin Ej blodbildsbiverkningar Ej lika potent Risperidon Serotonin (5-HT) Dopamin D2 Alfa1-adrenerga H1-histaminerga (svag bindning) Alfa2-adrenerga (svag bindning) Invega (paliperidon): 9-OH-risperidon, som är en aktiv metabolit av risperidon V k å Verkar på: 5-HT2A- och D2-receptorer, alfa-adreno-ceptorer och H1- receptorer 5

6 Typiska biverkningar för atypiska medel: (Ffa klozapin, olanzapin o i viss mån risperidon) Metabola effekter: Diabetesgenererande Insulinresistens Hyperlipidemi Viktökning Hjärt/kärlsjukdom Ziprasidon (Zeldox) Vid schizofreni och bipolär sjukdom Lindrar maniska symtom Ger oftast inte någon viktuppgång Mindre metabol påverkan i form av förhöjda kolesterol- och insulinnivåer Quetiapin (Seroquel, Seroquel Depot) Ffa 5-HT, men även Dopamin D2, D1 Atypisk-atypiskt antipsykotikum Aripiprazol (Abilify) Mindre metabola effekter Mindre sederande Används mot affektiva tillstånd Unik verkningsmekanism: Partiell Agonism på D2, 5-HT Metabolt: Viktminskning/ökning Tillägg till antidepressiv behandling Möjlig kognitiv förbättring? Mot ångest Många behandlingsindikationer = ökande försäljning Schizofreni Symptom Typ III (Kognitiva) Schizofreni: De kognitiva funktionsnedsättningarna har större betydelse för funktionsnivå och rehabilitering än såväl de positiva som negativa psykotiska symptomen Kognitiv dysfunktion Ingen tydligt visad effekt av vare sig klassiska eller atypiska neuroleptika Möjligen är atypiska något bättre? Kognitiva försämringar av neuroleptika är ett problem vid behandling av ex vis dementa patienter Kognitiv dysfunktion är ett kvarstående problem i behandlingen 6

7 Behandlingsrekommendationer SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering): Neuroleptika är en läkemedelsgrupp som visat sig vara mycket värdefull för behandling av schizofreni, och schizofreniliknande tillstånd, hos framför allt personer som är yngre än 65 år, och som inte haft sjukdomen under längre tid Den vetenskapliga dokumentationen har visat att omkring en tredjedel av patienterna med schizofreni kan beräknas bli symtomfria, en tredjedel förbättrade, medan en tredjedel inte alls påverkas positivt av behandlingen Lägsta effektiva dos av etablerade standardpreparat ska användas Det finns inget vetenskapligt stöd för generell högdosbehandling eftersom den antipsykotiska effekten kan uppnås redan vid relativt måttliga doser Hänsyn tas till: Val och dosering av neuroleptika Symptombild Symptomens svårighetsgrad Framgång med ev tidigare preparat Positiva/negativa/kognitiva symptom? Åldersberoende faktorer ( Parkinsonism, demensdiagnos) Andra sjukdomar/tillstånd (ev diabetes, predisposition för metabolt syndrom) Metabolt status-obesitet, kardiovaskulära faktorer, blodfetter, blodglukos Eventuella interaktioner i Leverfunktion Eventuell tidigare dos av samma eller likartat preparat Samarbetsförmåga hos patienten (tablett-injektion) Akutbehandling: Tillräcklig dos för att dämpa symptom men inte ge onödigt mycket biverkningar Långtidsbehandling: Lägsta möjliga effektiva dos för att förebygga tardiva dyskinesier eller metabola syndrom Behandlingsindikationer, haloperidol Indikationer: Schizofreni Paranoida tillstånd Maniska och organiska psykoser Barndomspsykoser Korttidsbehandling av personlighetsstörning med framträdande psykotiska symptom Konfusionstillstånd hos äldre enligt FASS. Dock, enligt LMV, vetenskaplig dokumentation saknas Dosering av neuroleptika, exempel Haloperidol: Vuxna: 4-8 mg/dygn fördelat på 2 doser enligt rek (FASS) Halveringstiden anges till 24 timmar efter en oral dos, varför det hos många patienter skulle kunna räcka med en dos per dygn Vissa individer d metaboliserar dock snabbare Äldre med psykotiska symptom: Mycket känsliga för haldol och liknande neuroleptika Lämplig begynnelsedos är 0,3-0,5 mg per dag Effekten av neuroleptika är i allmänhet måttlig Måste vägas mot risken för biverkningar inklusive ökad fallbenägenhet Dosering av neuroleptika, exempel Haloperidol: Daily dosages up to 100 mg may be necessary in some cases to achieve an optimal response Infrequently, HALDOL has been used in doses above 100 mg for severely resistant patients; However, the limited clinical usage has not demonstrated the safety of prolonged administration of such doses Ekvivalenta doser För antipsykotiska läkemedel (ur: Läkemedelsboken) Neuroleptiska läkemedel: Ekvivalenta med 1 mg haloperidol: klozapin 50 mg levomepromazin 50 mg olanzapin 2 mg perfenazin 4 mg risperidon 1 mg ziprasidon 30 mg zuklopentixol 5 mg quetiapin 150 mg 7

8 Exempel på dosering av neuroleptika Neuroleptika och äldre/dementa patienter Olanzapin: Vuxna: 5-20mg/dygn (vanligen 10 mg/dygn initialt) Äldre med psykotiska symptom: Över 65 år: 5 mg/dygn Gamla och åldersdementa ska inte behandlas med neuroleptika om de inte har framträdande psykotiska symtom Effekt inte kunnat påvisas av neuroleptika på symtom som högljutt ropande, kringvandrande beteende och ospecifik oro Betydande förskrivning av neuroleptika på indikationer som saknar vetenskapligt underlag Det gäller huvudsakligen den förskrivning som görs på andra indikationer än psykoser och framför allt inom äldrevården Psykotiska tillstånd och ev svår agressivitet Demensutvecklingens olika steg Tidiga symptom vid demens: Emotionella, ex depressiva, oro Ca 5% har hallucinationer Vid progress av sjukdomen: Agressivitet, vandring, rastlöshet, agnosi ( känner inte igen ), psykotiska symptom Ytterligare progress: Tilltagande kognitiv svikt, apati Antipsykotiska läkemedel hos äldre Klassiska neuroleptika: Högdosneuroleptika: Klorpromazin, tioridazin: Kraftigt sederande, antikolinerga biverkningar Lågdosneuroleptika: Ex haloperidol: Extrapyramidala biverkningar Klassiska neuroleptika: Ej aktuella inom demensvård Antipsykotiska läkemedel hos äldre, forts Andra generationen ( atypiska ) Risperidon, olanzapin, quetiapin lägre risk för extrapyramidala biverkningar jfrt med klassiska Dominerande biverkningar: Risperidon: extrapyramidala symtom Olanzapin: sedation Quetiapin: sedation Olanzapin och quetiapin medför även viss kognitiv försämring Antipsykotiska läkemedel hos äldre, forts Ökad risk för: Cerebrovaskulära händelser Ökad totalmortalitet Klasseffekt : Klasseffekt : Visat för andra generationens neuroleptika Gäller sannolikt även första generationen 8

9 Antipsykotiska läkemedel hos äldre, forts Behandling av äldre, summering Vanföreställningar/hallucinationer, aggressivitet Risperidon liten, statistiskt signifikant positiv effekt Olanzapin svagare evidens Quetiapin evidens saknas Haloperidol effekt i hög dos, men extrapyramidala biverkningar begränsar Ricardo Ponte (BPSD) (Beteendemässiga och Psykiska Symptom vid Demenssjukdom) Vid psykotiska symptom och aggressivitet: Risperidon upp till 1,5 mg/d kan prövas Dock: Risk för stroke, ökad dödlighet, QT-förlängning (EKG-förändring) Utvärdering inom 2 veckor Kort behandlingstid Regelbunden uppföljning Beredningsformer av neuroleptika Beredningsformer av neuroleptika Hur välja beredningsform av läkemedlet? Och ett par grundbegrepp Halveringstid Steady State Tablett/Kapsel Lätt att titrera dos (dosjustera) Biverkningar kan hanteras, tex sederande till kvällen Relativt kortverkande, får ofta doseras x flera /dag Depåtablett Lättare att komma ihåg att ta dygnsdos (en dos/dag) Mindre variation i serumkoncentration över dygnet Lösning Vid svårigheter att svälja, sond osv Svårt att smussla undan medicin vid ex tvångsvård Beredningsformer av neuroleptika Halveringstid Injektionsvätska: Oftast vid tvångsvård, pat ovillig att ta ordinerad behandling Injektionsvätska Depå: Används vid glömska/ovilja att ta ordinerad d medicin i ffa vid tvångsvård enligt LPT, LRV Steady State tar lång tid att uppnå vid depåbehandling Depåberedningar bör endast ges om man vet att pat tolererar preparatet (Överkänslighet, biverkningar svåra att hantera om preparatet finns i kroppen i veckor ) Ett mått på eliminationshastigheten Den tid det tar för koncentrationen av ett ämne att halveras (oftast i blod/serum/plasma el urin) Efter 3-5 halveringstider har halten sjunkit med ca 88-97% 9

10 Uppnås efter 3-5 halveringstider i en behandling vid regelbunden tillförsel Lång halveringstid = Lång tid till Steady State (Generellt sett ) Steady State Metabolism Många neuroleptika metaboliseras i levern via framför allt Cytokrom-P-450 Enzym Cyp2D6 och vissa även via CYP1A2 Medlen kan hämma varandras nedbrytning kompetitivt Enzymen kan hämmas av bla antidepressiva som paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin Genetisk variation i nedbrytningsförmåga För CYP2D6 är 1% av en svensk (ffa Kaukasisk ) befolkning ultrasnabba, 93% snabba, 6% långsamma. Kan variera kraftigt med etnicitet Man kan alltså få varierande blodkoncentrationer 10