When our remote senses fail to work Claes Möller Professor em / Överläkare Örebro
When our remote senses fail to work Despair I went to the doctor and he told me that I would go deaf and blind. He does not know why, not when, but it might be in the near future. Then the doctor abruptly left the room. No, not my hearing, not my vision!!!! It is not fair! How could God do this to me? Why wasn t I told until I was grown up? Somebody help me!!!!
1+1=3 Att vara dövblind: stora krav på motivation och omgivning att lära andra kommunikationssätt Dövblindhet är ett kommunikationshandikapp i vidaste bemärkning
Hur många i Sverige? Dövblindhet < 65 år 2000 Dövblindhet > 65 år 10000? Medfödd dövblindhet 500 Usher syndrom 700
Do I have a patient with a problem??
Does this child have a syndrome?
Some deafblind syndromes (>100) Usher Alström Charge RTDS (Brown-Vialetto-van Laere syndrome) And many others
A genetic journey 1987-? Charles Usher Most common syndromal hearing loss/deafness From past to present and the future
Usher syndrome 1987 hearing loss with RP no other symptoms autosomal recessive. two or more clinical types? hopefully only one or maybe two genes involved Bill Kimberling Richard Smith
When we started the search for Usher genes 1987
1989 How many clinical Types? Type 1: Profound hearing loss (deaf). Early onset RP. Balance problems. Type 2: Moderate to severe hearing loss (hard of hearing) RP evident in their eraly teens No balance problems Type 3?? Finland Progressive hearing loss. Progressive balance problems RP evident in their early teens
1989-2018 Swedish searching for sugar man Usher type Number Genetic diagnos DNA available Usher data base Type 1 180 80 110 Type 2 178 101 140 Type 3 27 20 26 Unspec. 4
Retinitis pigmentosa
What we see
What a person with Usher sees
1990 How we found the gene for USH 2a Café Norrköping Familjen Fransson i Småland
responsible Nature Defective myosin VIIA gene for Usher syndrome type 1 B Well et al.1995 (23 namn) Science Mutation of a Gene Encoding a Protein with Extracellular Matrix Motifs in Usher Syndrome Type IIa James D. Eudy*, Michael D. Weston*, SuFang Yao, Denise M. Hoover, Heidi L. Rehm, Manling Ma-Edmonds, Denise Yan, Iqbal Ahmad, Jason J. Cheng, Carmen Ayuso, Cor Cremers, Sandra Davenport, Claes Moller, Catherine B. Talmadge, Kirk W. Beisel, Marta Tamayo, Cynthia C. Morton, Anand Swaroop, William J. Kimberling, Janos Sumegi 1998
To make a very long story short Genetic subtype Locus Gene Protein USH 1B 11q13.5 MYO7A myosin VIIA USH 1C 11p15 USH 1C harmonin USH 1D 10q21-22 CDH23 cadherin USH 1E 21q21 USH 1F 10q21-22 PCDH15 protocadherin 15 USH 1G 17q24-25 SANS USH1H 15q22-23 USH1J 15q23-25 CIB2 USH1K 10p11-q21 USH 2A 1q32-42 USH 2A usherin USH 2B 3p23-24 USH 2C 5q14.3-q21 VLGR1 g-protein USH 3 3q21-q25 Clarin
Samantha et al 2017
Complex machinery. Usher interactome Like a construction crane? Cargo transport?
Health and people with Usher syndrome Moa Wahlquist http://www.diva-portal.org/smash/record.jsf?pid=diva2:860267
Alström syndrom
Någonstans i Sverige Född En dotter Anna 4200 g
Anna 2 år Svår synnedsättning Retinitis pigmentosa? Blir Anna blind??
Anna 5 år Öra, hg, trh ua Hörselnedsättning - måttlig Hörapparat Kommer Anna att bli döv också?? Varför, vad, kris i familjen
Anna 12 år Döv - blind Påbörjat punktskrift - sent och svårt Diabetes, njur- och leversjukdom Kortväxt, fetma, infektioner
Hörsel
Kardiomyopati kortandad ödem trötthet Svårigheter att motionera
fetma kardiomyopati diabetes Hörselnedsättning ALSTRÖM SYNDROM Njure bukspottkörtel lever Synnedsättning RP blind
Alström (2018) I världen > 2000 I Sverige 20 kända (4 döda) Ålder : 3-45 år De flesta blinda vid 14år Autosomal recessiv Genen : ALMS1 Kromosom 2p13 Ciliär gen För tidig död
Riboflavin transporter deficiency syndrome RFVT1,2,3 = Brown-Vialetto Laere syndrome BVVLS
Hörsel Börjar i barnaåren Progressiv Auditiv neuropati Svårigheter att förstå ord CI kan hjälpa
Opticusatrofi synnerven centralt seende färgseende börjar tidigt (barn) snabb progress stor variation
Hjärnan Nervsystemet Ataxi-ostadighet Försämrad känsel Svaghet i muskler Övre delen av kroppen vanligare Andning Magnetkamera normal Kognition normal
Genetik Autosomal recessiv Kromsom 8q Gen = SLC52A2 transporterar vitamin B2 Riboflavin in i celler Deltar i cellernas energiproduktion kolhydrat-, fett- och proteinförbränningen en av kroppens viktigaste antioxidanter Speciellt viktig för nervceller
Behandling Ge mycket stora doser vit B2 Hitta ny transportväg in i nervceller 70 pat rapporterade Lovande resultat Kan minska progress Kanske förhindra för tidig död Mer studier behövs Tidig diagnos helt avgörande
CHARGE 1: 10.000 nyfödda Mutationer i CHD7 genen Stor gen olika mutationer Vanligen spontana mutationer
Colobom
Hjärta andningsvägar matstrupe hjärtmissbildningar matstrupe-luftstrupe- Hjärtinkompensation
Atresi bakre näsöppningar gomspalt mm
Retardation Tillväxt-mentalt Bidragande faktorer Hörsel-synnedsättning Balansproblem Hjärnmissbildningar Andning Ätsvårigheter Svårt sjuka barn
Genitalia Underutveckling Missbildning Underproduktion könshormoner Kortväxt
Ear-hörsel Missbildningar Ytte- mellan-innerörat Hörselnerven Centrala hörselbanor Balansorgan missbildade Stora variationer Lätt hörselnedsättning-dövhet
orpus callosum-dysgenesi örsämrat samarbete mellan hjärnhalvor
Är CHARGE något speciellt? Stor variabilitet Många organdysfunktioner Dövblindhet-utveckling lärande Impressiv hörselförmåga bättre än expressiv verbal förmåga Teckenkommunikation viktig Habilitering syn-hörsel-taktil
Genetisk diagnos idag Olika tekniker
Klonade djur är förutsättning för behandling Samantha et al 2017
By permissionulfendahl 2010 Gene therapy humans USH1 b have started DNA för Protein X Protein X bildat från den infekterade cellen Virusvektor med genen för Protein X Cellkärna Målcell
1+1=3 Att bli gravt syn- och hörselskadad ställer stora krav på motivation hos den drabbade och hans omgivning att vilja lära andra kommunikationssätt Dövblindhet är ett kommunikationsproblem i vidaste bemärkning
Morsning och Good Bye!!