Usher syndrom typ 2. Claes Möller

Transkript

1 Usher syndrom typ 2 Claes Möller

2 Till örat genom luften med ljudets vågor, fortplantas livets alla stora frågor. Men livets alla goda svar... jag undrar vilken väg dom tar? T. Danielsson

3 Har jag en patient med ett problem?

4 Har detta barn Usher syndrom?

5 Kanske där finns ett problem?

6 Tonåring!! Jag vill vara som andra unga människor Sen diagnos Förnekande

7 Dövblindhet/hörsel-synnedsättning Medfödd dövblindhet Medfödd dövhet med synnedsättning Medfödd blindhet med förvärvad dövhet blind med hörselnedsättning Kombinerad hörsel-synnedsättning Dövblindfödd-dövblindbliven Olika förutsättningar = 3

8 Dövblindblivna Medfödd hörselnedsättning/dövhet progressiv synförsämring olika syndrom 80-90% genetiska Usher syndrom kanske 50-60%

9 The Genome Project

10 Chromosomes

11 Chromosomes p q

12 Människans genuppsättning 22 kromosom-par + X och Y 46 kromosomer gener 3 miljarder baspar= byggstenar

13 Genens uppgift är att bilda protein. Gener kan vara regulatorer som styr andra gener eller vara direkt inblandade i produktionen

14 Mutation En plötslig och bestående förändring av arvsanlag

15 Hur ärvs Usher? Autosomal recessiv Generna sitter ej på könskromosom Anlag hos mamma och pappa Vanligen finns inga andra I släkten Funnits i 1000-tals år Anlagsbärarförekomst typ II c:a 1/100 Om båda är anlagsbärare - 25% chans att barnet får Usher

16 Usher Syndrome Type I Medfödd dövhet Balansproblem Retinis pigmentosa (RP) Type II Måttlig-svår hörselnedsättning Inga balansproblem RP Type III Progressiv hörselnedsättning Progressiva balansproblem RP

17 Genetic subtypes of the Usher ( ) Genetic subtype Locus Gene Protein USH 1A 14q32 USH 1B 11q13.5 MYO7A myosin VIIA USH 1C 11p15 USH1C harmonin USH 1D 10q21-22 CDH23 cadherin USH 1E 21q21 USH 1F 10q21-22 PCDH15 protocadherin 15 USH 1G 17q24-25 USH1G SANS USH 2A 1q32-42 USH2A usherin USH 2B 3p23-24 USH 2C 5q14.3-q21.3 USH2C VLGR1 30% (17/57 subjects) 35% (20/57 subjects) 80-90% USH 3 3q21-q25 USH3 clarin 1

18 Usherin mutations and protein domain structure C319Y N346H C419F H308FSW409X Q566X Q684Q C847X MR1280IX R1504FS L260X P560FS R626X E767FS T967FS R1295X C1447FS NH 2 LN LE LE LE LE LE LE LE LE LE LE F 3 F 3 F 3 F 3 COOH domain VI laminin-like EGF (LE) FNIII

19 Så är det arv eller miljö? Jag = G + M + S Jag som har hörselnedsättning = Genetik + miljö + slump Du är den du är beroende på dina gener, din miljö OCH en smula tur

20

21 C:a 20% av alla som tror de har Usher har en annan diagnos. Viktigt skilja mellan olika syndrom Alport 4,2% CHARGE 2,8% Presbyacusis+RP 4,2% Others 33,3% HL+Opticus-atrophia 8,3% HL+nystagmus+RP HL+ Macula degen. 8,3% HL+Congenital catara ct 4,2% HL+Dominant RP 23,6% HL+Glaucoma 6,9% 4,2%

22 Usher type II Std. Dev = 16,28 Mean = 53 N = 122,00 AGE Frequency

23 Usher I Usher II (p<0.05) N um ber o f subjects Diagnosis age of retinitis pigmentosa Usher typ I = medelvärde 14 år Usher typ II = medel värde 26 år

24 Usher I Usher II Usher III NUMBER OF SUBJECTS without diagnose without diagnose AGE

25 Hörselundersökningar Otoscopi Otoakustiska emissioner (OAE) Hjärnstamsaudiometri (ABR) Elektrocochleografi (ECoG) Tympanometri observationsaudiometri

26 Age 4-9 Usher IIa (group 1) Non- IIa (group 2) ISO 7029 (Reference) -- --

27 Age (p<0.05) Usher IIa (group 1) Non- IIa (group 2) ISO 7029 (Reference) -- --

28 Age 60 (p<0.05) Usher IIa (group 1) Non- IIa (group 2) ISO 7029 (Reference) -- --

29 402 audiogram (804 öron) / 80 personer med Usher typ IIa (p<0.05) > db ISO 7029 (Reference) Hearing Threshold

30 Progression av hörselnedsättning in USH3 personer ~25-30 db ~15-20 db (p<0.05) Hearing Threshold _ _ 4-9 y, 17 subjects _ _ y, 26 subjects _ _ y, 26 subjects _ _ y, 19 subjects _ _ y, 18 subjects

31 Audiological phenotypes of Usher type I, II and III

32 Synundersökningar Inspektion Följa föremål-bilder Ögonrörelser Ögonbotteninspektion Visual evoked response (VEP) ERG M fl

33 Är samlingsnamnet på en grupp sjukdomar som berör näthinnan med likartade symptom Ljuskänslighet (tidigt) Ett tidigt förlorat mörkerseende (sk nattblindhet) Ett synfält som blir allt mer inskränkt (sk kikarseende) Autosomal dominant, Autosomal recessive eller X-bunden 32 gener lokaliserade Normal RP

34 1,0 (p<0.05) 0,9 0,8 V isual acuity 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Usher typ II =>60 Usher typ I Age (years)

35 Synfält: överlevnads (survival) analys endpoint = phenotype 4 => 25% 38 årsålder risk 55 årsålder => 75% risk Usher typ I Usher typ II (p<0.05)

36 Förekomst of katarakt Usher typ I Usher typ II

37 Input output Sammanställande system

38 Balans - Ushers syndrom typ I Sammanställande system

39 Balans - Ushers syndrom typ II Sammanställande system

40 Balans - Ushers syndrom typ III Sammanställande system ( )

41 CI Döva barn Vuxendöva Dövblinda Döva med andra funktionshinder Livslångt förhållande Teknikutveckling Hörselskadade Binauralt

42

43 CI och Usher typ 3 I barndomen måttlig-svår HNS Kommunicerar oralt Snabb progress, vuxendövhet Synförsämring variabel De flesta har tyvärr ej lärt sig teckenspråk Utmärkta resultat med CI Finland-Sverige- USA

44 Inte alla klarar detta

45 Despair I went to the doctor and he told me that I would go deaf and blind. He does not know why, not when, but it might be in the near future. Then the doctor abruptly left the room. No, not my hearing, not my vision!!!! It is not fair! How could God do this to me? Why wasn t I told until I was grown up? Somebody help me!!!!

46 NÄTVERKSKONTAKTER/SAMVERKAN vid Helhetshabilitering för vuxna personer med dövblindhet Grupprehab Datagrupp Dövblindteam Textelefonverksamhet Habiliteringscenter Folkhögskola Syncentral Sjukvård Diagnostik Hörselklinik Hjälpmedelscentral LANDSTINGET Försäkringskassan Tolkcentral Dövpsykmottagning LSS/ledsagare Pers.ass Kontaktperson Komvux UTBILDNING Grundvux Arbetsförmedlingen AF Dövkons. Läns Af hörsel ARBETSFÖRMEDLINGEN HÖRSEL/DÖV/SYN Arbetsgivare Läns Af syn God man Person Familj & anhöriga RÄTTSVÄSENDET Länsrätt Kammarrätt FRITID Bostadsanpassning FSDB m fl SOL, Hemtjänst Ledsagare KOMMUN Vårdcentral Heminstruktör TPB tal och punktskriftsbiblioteket Exkomparna Resurscenter Mo Gård Utskrivningstjänst Dövblindteamet Sthlm AD

47 Mean diagnosis age depending on when you were born Usher type I Usher type II 1910 s? 42 y 1920 s 27y 40 y 1930 s 28y 35y 1940 s 24y 29y 1950 s 18y 23y 1960 s 12y 23y 1970 s 9y 19y 1980 s 9y 14y 1990 s 4y 14y 2000 s 2y 10y

48 Late diagnosis give big confusions Why is my child deaf? Why is my child clumsy? Why has my child problems at night? Why don t I like gymnastics and sports? Why can t I have a drivers licence? Why can t I hear, I have good hearing? Why can t I go on working in the factory? I don t dare to raise a family What is Usher? Deafblind-me????

49 Rehabilitering vid Usher II Hörselnedsättningen upptäcks tidigt Synproblemen kommer sakta Jag vet inte hur andra ser Svårigheter i skolan skylls på hörselnedsättningen Kontrast, ljuskänslighet, mörkerseende Förnekande Karriär,, barn familj,, det ingår inte i min plan ACCEPTERANDE, krisbearbetning - ljuset i tunneln Teamstöd

50 Rehabilitering vid Usher II (forts) Hörselnedsättning blir mycket sällan dövhet Ny teknologi, hörapparat,, FM-system Ny teknologi syn, datorstöd mm Integrering av hörsel-synrehab synrehab, arbete, kommun m fl Differentierad och individuell sjukskrivning Kontinuitet- team nya behandlingsterapier kommer - men när?

51 Are there any advantages in genetic screening for Usher syndrome?

52 Improving the diagnostics for Usher syndrome If clinical trials are to be done on Usher types we must be able to: 1. Diagnose the genetic type rapidly and accurately. 2. Screen at a reasonable cost. 3. Be able to diagnose early in the development of the retinal dystrophy. 4. Acquire the large number of potential subjects needed for such studies.

53 High risk groups for retinitis pigmentosa Children in special education classes for the deaf and hard of hearing (D/HOH) student % of all D/HOH children are reported to have Usher syndrome Children receiving cochlear implants Frequency of Usher type I is >8% Children who failed newborn hearing screening testing.

54 The Key to Early Treatment Is Early Diagnosis

55 Therapeutic Possibilities for Prevention of the RP in Usher Syndrome Therapy to slow, halt, or even reverse the retinal degeneration is being seriously considered and various options will soon be evaluated. It is reasonable to expect therapy to more effective, the earlier it is instituted! Vitamin A DHA/omega-3 Lutein Taurine Aminoglycosides D-cis-diltiazem Encapsulated Delivery CNTF etc. New pharmaceuticals

56 Do antioxidants slow progression of RP? The RP retina has high concentrations of oxygen. Animal models are suggestive. Shown helpful in macular degeneration. No studies for human RP or Usher syndrome, yet. Vitamin E, Vitamin C, alpha-lipoic acid,

57 Vitamin A and Retinitis Pigmentosa in Humans 1. Patients received 15,000 IU/d of vitamin A +/- 400 IU/d of vitamin E. 2. Patients had a variety of RP, including Usher Syndrome type II 3. Measure cone electroretinogram amplitude. 3. Groups receiving 15,000 IU/d of vitamin A had on average a slower rate of decline of retinal function than groups not receiving this dosage (P =.01). Caveat Controversial and not universally accepted In: Berson, et al., A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol :761-72, 1993

58 Therapies for Usher syndrome CNTF CNTF = Ciliary neurotropic factor Neuroprotective Novel delivery Encapsulated cells genetically programmed to make CNTF Inserted within the vitreous Phase I clinical trial completed. Sieving et al., (2006) PNAS Ciliary neurotrophic factor (CNTF) for human retinal degeneration: phase I trial of CNTF delivered by encapsulated cell intraocular implants. Safety demonstrated Some indication that vision improved. Phase II clinical trials underway.

59 How does CNTF delivery work?

60 Gene therapy Principles Genes are information. When a gene is knocked out, the information is cell needs is missing. To correct the problem, the functional gene must be delivered to the cells that need to use that information

61 Gene therapy and the future Lancelot, the Briard Dog Leber s congenital amaurosis, a severe juvenile RP. Gene (RPE65) inserted via a viral vector in one eye. Acland, et al., (2005) Mol. Ther. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose raav-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Gene therapy programs are now underway for Usher 1b, 2a, and 3a in animal models

62 Gene therapy is probably going to be the gold standard of future treatment

63 Prosthetic devices Cochlear implant Retinal implant

64 Deaf blindness New possibilities Computer Information technology Inner ear-cns Genetics Knowledge CI

65 Final thoughts Our understanding of Usher syndrome brings us to a new and exciting age where serious thought is being given to treatments the slow, prevent, and even cure that group of disorders. This is evidenced by the fact that at least two clinical trials relevant to Usher syndrome are currently underway. The need now is to develop an infrastructure that will facilitate future trails. Significant progress can be expected within the next 20 years