Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2012 KORTIKOSTEROIDER 21-kolsteroid-hormon från kolesterol HO CH 2OH C = O OH produceras i binjuren O Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar Kortikosteroider används nds för: antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid astma infl tarmsjukdomar allergisk rhinitis eksem allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner rheumatoid arthrit organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin s disease Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
Adrenalin Symp stim ACTH Ang II [K + ] Kortisol Aldosteron Mineralkortikoider Adrenalin Glukokortikoider Androgener
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Regleringen av glukokortikoider (kortisol)
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS) Kortikosteroidderivat Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon. Verkningsmekanism av kortokosteroider Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till steroidresponsive elements i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener
Effekter av glukokortikoider Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv Inflammation Icke-adapterande (innate) reaktion medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion specifik reaktion på visst stimuli (agens) Icke-adapterande reaktion Antigen presenting cell Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet NF-KB NF-KB + IkB IkB Toll receptor TNFalfa IL-1 Glukokortikosteroider Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl
Kortikosteroider hämmar fosfolipaskaskaden: Hämning av inflammationsvägar Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A 2 - inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Inducerar IkB produktion binder Nf-kB Minskar cytokinproduktion Minskar histaminfrisättning Adapterande immunoreaktion Antigen presenting cell Th2 B-lymfocyt ab antigen IL-2 ThP IL-4 Glukokortikosteroider IL-2 Th1 Sensitiserad T- lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler Glukokortikoider: Inhibition av transkriptionen av cytokiner T ex Il-1 och Il-2 Muromonab-CD3 CD-3 antikropp på T-lymfocytet Ciklosporin A: Inhibition av transkriptionen av cytokiner T ex Il-2 Cytotoxiska och antiproliferativa lm
Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl Cushing patient Addison patient
Farmakokinetik Oralt, IV eller IM Hydrokortison bundet till kortikosteroidbindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h Preparat Hydrokortison (kortisol) Relativa biologiska effekter Antiinfl. effekt Mineralk. effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration 1 ja 20 mg Kortverkande (8-12 h) Kortisonacetat 0.8 ja 25 mg Kortverkande (8-12 h) Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär (12-36 h) Betametason 25 nej 0.6 mg Långverkande (36-72 h) Dexametason 25 nej 0.75 mg Långverkande (36-72 h) Metylprednisolon 5 nej 4 mg Långverkande (36-72 h) Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt endogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen Nedtrappning vid utsättande
G Tobin, 2011 Varannandagsterapi Cytotoxiska lm Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA 1. Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt. 2. Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt). Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Färre biverkningar vid cancerbehandling pga lägre dos. Teratogent utsätts innan graviditet! Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar! Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression. Immunosupprimerande läkemedel
Ciklosporin Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel. Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation. TNF hämmare: 1. Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkat till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka på membranbundna TNF-receptorer. 2. Infliximab Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar. 3. Adalimumab Human monoklonal antikropp mot TNF IL-1-receptorantagonist: Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.