Adjuvant- och salvagebehandlingar PROSTATACANCER Mats Andén onkolog Kalmar länssjukhus
Adjuvant hormonbeh efter kirurgi? NAT. VÅRDPROGRAMMET: 10.3.3 Adjuvant hormonbehandling efter kirurgi Rekommendationer: VP: Adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi rekommenderas inte vid omätbart PSA om inte risken för lokalt återfall bedöms mycket hög (SoS NR 2014: Prio 5). Finns randomiserad studie (Messing EM, et al. Lancet Oncol. 2006) som visat överlevnadsvinst med kastration hos N+ men mkt litet patientmaterial Studier med bicalutamid efter kirurgi visade ingen vinst
Adjuvant cytostatika efter kirurgi?
SPCG 12 Svensk studie, ännu ej publicerad 459 pat Högriskca Adjuvant docetaxel vs expektans med salvage RT/endokrin salvage Ingen vinst med 6 cykler docetaxel Trend till försämrad OS för de som fick cyt också 6 vs 3 dödsfall i prca Liknande studie (SPCG-13) för högrisk-ca som strålbeh ej rapporterad
Adjuvant strålbehandling efter kirurgi Tre randomiserade studier 60-64 Gy postop Två av dem inkluderade en hel del pat med PSA över 0.5 Ökar biokemisk recidivfrihet med ca 20 procentenheter i studierna (inkl både R1 och T3 R0). NNT~5 för Biokemiskt recidiv Överlevnad då?
Från Bolla et al Lancet 2012, 380, 2018-2027 Största studien med ca 1000 pat
Varför så halvdåligt? Fel patienter? -vinst med ca 30%-enheter hos de med positiv marginal i två av studierna, Typ 55 vs 25 % utan biokemisk recidiv Patientserier visar på bättre effekt ju mer positiv marginal på biokemiskt recidiv I en av studierna tycktes adjuvant RT ha en neg effekt på OS på de över 70 år! Bifynd? För låg dos? -retrospektiva data talar för större chans till tumörkontroll vid doser~70 Gy* Primitiv RT-teknik? I den tredje studien dock rel modern teknik
Varför så halvdåligt (II) Systemisk behandling nödvändig?- oklart, studier pågår (RADICALS) Långsam sjukdom- Exempel från Bolla-studien: 75-80% T3a-b R0/R1, de övriga T2 R1 men: Vid medianuppföljning 10 år: Strålbeh: 26% avlidna, 5% av prostataca Ej strålbeh: 23% avlidna, 6,8% av prostataca I denna tycktes adjuvant RT ha en neg effekt på OS på de över 70 år! Bifynd?
Vad är bra trots allt? Lokal kontroll Fördröjning av/undvikande av palliativ endokrin behandling En av de tre studierna visade överlevnadsvinst (men oklart vad pat dog av) Den modernaste studien- 30 procentenh mindre återfall vid pos marginal trots bara 60 Gy.
Postop RT ( det mesta direkt ur VP) 64-70 Gy med 2 Gy-fraktioner Ges vid (omfattande) ickeradikalitet Ges 3-9 mån postop Samma typ av biverkningar som kurativ RT men ngt lägre grad av strålorsakade besvär pga lägre dos Biverkningar från både op och RT givetvis.
Adjuvant strålbehandling efter kirurgi Adjuvant strålbehandling 64 70 Gy/32 35 fraktioner rekommenderas vid utbredd cancerväxt i resektionsränderna i frånvaro av påvisad lymfkörtelmetastasering (SoS 2013: Prio 5). För övriga patienter utan lymfkörtelmetastaser rekommenderas postoperativ strålbehandling först vid ett stigande PSA-värde (SoS 2013: Prio 4). Beslutet om adjuvant strålbehandling ska baseras på PAD från radikal prostatektomi och PSA-värdet 4 8 veckor postoperativt. Ju större område med cancer i resektionsranden desto högre är risken för lokalt återfall.
Postop RT BIVERKNINGAR Samma som för primärt kurativ RT Akuta: avförings- och miktionsträngningar Sena: uretrastriktur, urgency, minskad blåskapacitet, avföringsinkontinens, strålproktit med fortsatt oregelbunden avföring, ev blödningar. (Impotens) Bolla et al. 5 vs 2 % grad III-biverkningar efter 10 år Nyaste av de tre: CT-dosplanerad: 1 grad 3 biverkan och 3 st grad 2 biverkan hos 150 pat efter 10 års uppföljning
Postop RT Värdet av att inkludera iliakala lymfkörtelstationer i strålfältet är oklart (SoS NR 2014: FoU), men detta kan övervägas inom forskningsprojekt vid hög risk för lymfkörtelmetastasering (7, 8) eller om 1 2 metastaser har påvisats. I sådana fall bör även adjuvant bikalutamid 150 mg dagligen efter strålbehandling mot brösten övervägas. Vår bedömning är att man bör betrakta cancern som metastaserad och därmed inte ge postoperativ strålbehandling vid PSA > 0,5 μg/l, om det inte är mycket utbredd cancer i resektionsränderna. Det är också oklart om bilddiagnostiska metoder är av värde i denna situation.
SALVAGE RT efter kirurgi dvs vid mätbart PSA! Rekommendationer: För PSA-värden 0,09 μg/l bör svaret från laboratoriet vara < 0,1 μg/l (+). Vid stigande PSA efter radikal prostatektomi ska rektalpalpation utföras och handläggningen diskuteras vid en multidisciplinär konferens (klinisk praxis).
SALVAGE RT efter kirurgi Vid rimlig chans för enbart lokalt återfall hos patienter med mer än 5 10 års förväntad kvarvarande livstid, rekommenderas strålbehandling med kurativ intention snarast möjligt efter att man påvisat ett biokemiskt återfall (SoS NR 2014: Prio 4). Övriga patienter rekommenderas antingen exspektans (vid långsamt stigande PSA-värden) eller behandling med bikalutamid (++). Se texten nedan för valet mellan dessa alternativ.
Vad talar för framgångsrik salvagestrålbehandling Växt i resektionsrand dvs R1 PSA-återfall senare än 2 år postop Långsam PSA-ökning: över 6 mån i fördubblingshastighet PSA under 0,5 Gleasonsumma 7 Chans till bot mellan 20-80% The sooner the better! Eg över 0,2 men kan tjuvstartas
SALVAGE Oklart om det går lika bra med salvagebeh vid PSA-relaps som direkt postop RT randomiserade studier pågår ( fall-kontrollstudie talar för typ likvärdig effekt på biokemisk recidivfrihet) Samma dos (70 Gy) och teknik vid salvagebeh Bilddiagnostik ingen säker plats (oavsett tracer missar PET mkt vid PSA under 1.) PET-CT ev övervägas vid snabb dubbleringstakt/inslag av Gleason 5-mönster
Salvagebehandling+hormoner Ny fransk studie med 743 patienter Skulle ha varit PSA-neg efter prostatektomin Vid PSA-relaps: RT (66 Gy) vs RT+6 månaders GNRHanalog PSA max 2µg/L ( men 80 % hade under 0,5 och 94% under 1,0) 5 års uppföljning
Salvagebehandling
Salvagebehandling+ hormoner Lärdomar- salvagebeh är bra vid rätt indikation- 60 % relapsfria efter 5 år Tycks vara ännu bättre med tillägg endokrin beh 82 % relapsfria efter 5 år Dock för kort uppföljning för att ha överlevnadsdata
Salvagebeh+hormoner Shipley et al NEJM 170201: Neg lgl, förhöjt PSA postop eller PSA-recidiv PSA upp till 4.0 64,8 Gy ( 1,8Gyx36) +/- 2 år Bicalutamid 12 års (!) uppföljning- 71 ( placebo) vs 76 % (bicalutamid) vid liv 13,4 vs 5,1% hade dött av prostatacancer
Salvage+ hormoner Efteranalys: störst nytta med Bicalutamid om PSA över 0,7 eller Gleasonsumma 8-10 Fortarande fler som dör av andra orsaker än prostataca ( i båda grupperna)
Salvagebeh efter strålbehandling?? Kom ihåg PSA-bounce! Tillfällig stegring av PSA efter kurativ RT. Kommer inom 2 år, PSA kan nå upp mot 10 µg/l
Salvagebeh efter RT Ett isolerat lokalt återfall är mycket osannolikt vid påvisad lymfkörtelmetastasering före strålbehandlingen, vid Gleasonsumma 9 10, vid dubbleringstid för PSA < 6 månader och vid PSA > 10 μg/l Om inget av föregående och förväntad överlevnad minst 10 år ca biopsier av prostata(-resten) Om positiva: PET-CT (högre PSA-nivåer jmf salvage efter op) Om neg: remiss/diskussion lokal kurativ salvagebeh- Kryoterapi även brachybeh (ej kombo) och salvage prostatektomi kan övervägas.
Salvagebeh Om PSA under 5- recidivfrihet efter 10 år på drygt 60% rapporterat i serier med Kryobeh Om PSA över 10-klart sämre resultat. Underutnyttjat i Sverige?
Sammanfattning adjuvanta beh EFTER KIRURGI: Hormoner- mkt begränsad indikation ( ev N+) Cytostatika- ingen indikation Strålbeh- kan vara aktuellt-ju mer omfattande ickeradikalitet-desto starkare indikation EFTER PRIMÄR STRÅLBEHANDLING: Hormoner- ja, vid högrisk 2-3 års bicalutamid Cytostatika- ej aktuellt
Sammanfattning Salvage EFTER KIRURGI Strålbeh- ja, vid rätt förutsättningar Tillägg hormoner -sannolikt bra för vissa högriskpat. Bilddiagnostik- fortfarande begränsad nytta EFTER STRÅLBEHANDLING Kryoterapi Salvage prostatektomi Brachy Alla ovan kan övervägas om kriterierna uppfyllda. Hormoner-sannolikt ingen plats Bilddiagnostik- PET-CT viktig inför beh-beslut
TACK!
Referenser Bolla et al: Postoperative radiotherapy after prostatectomy for high-risk prostate cancer: long term results of a randomized trial. the Lancet 2012 Ian Thompson et al Adjuvant Radiotherapy for Pathological T3N0M0 Prostate Cancer Significantly Reduces Risk of Metastases and Improves Survival: Long-Term Followup of a Randomized Clinical Trial J Urology 2009 Wiegel et al: Adjuvant Radiotherapy Versus Wait-and-See After Radical Prostatectomy: 10-year Follow-up of the ARO 96 02/AUO AP 09/95 Trial European Urology Volume 66, Issue 2, August 2014, Pages 243 250
Referenser Carrie C et al. Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostatespecific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:747-56. Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer William U. Shipley, M.D., Wendy Seiferheld, M.S., Himanshu R. Lukka, M.D., Pierre P. Major, M.D., Niall M. Heney, M.D., David J. Grignon, M.D., Oliver Sartor, M.D., Maltibehn P. Patel, M.D., Jean-Paul Bahary, M.D., Anthony L. Zietman, M.D., Thomas M. Pisansky, M.D., Kenneth L. Zeitzer, M.D., Colleen A.F. Lawton, M.D., Felix Y. Feng, M.D., Richard D. Lovett, M.D., Alexander G. Balogh, M.D., Luis Souhami, M.D., Seth A. Rosenthal, M.D., Kevin J. Kerlin, M.D., James J. Dignam, Ph.D., Stephanie L. Pugh, Ph.D., and Howard M. Sandler, M.D., for the NRG Oncology RTOG * N Engl J Med 2017; 376:417-428 Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer William U. Shipley, M.D., Wendy Seiferheld, M.S., Himanshu R. Lukka, M.D., Pierre P. Major, M.D., Niall M. Heney, M.D., David J. Grignon, M.D., Oliver Sartor, M.D., Maltibehn P. Patel, M.D., Jean-Paul Bahary, M.D., Anthony L. Zietman, M.D., Thomas M. Pisansky, M.D., Kenneth L. Zeitzer, M.D., Colleen A.F. Lawton, M.D., Felix Y. Feng, M.D., Richard D. Lovett, M.D., Alexander G. Balogh, M.D., Luis Souhami, M.D., Seth A. Rosenthal, M.D., Kevin J. Kerlin, M.D., James J. Dignam, Ph.D., Stephanie L. Pugh, Ph.D., and Howard M. Sandler, M.D., for the NRG Oncology RTOG * N Engl J Med 2017; 376:417-428