Läkemedel vid njursjukdom och transplantation Växjö & Ljungby 2017-04-04 Kerstin Westman Överläkare Njurmedicin Skånes Universitetssjukhus
Immunsupprimerande läkemedel inom njurmedicin Kortikosteroider CNI-inhibitorer Mykofenolatmofetil Cyklofosfamid Azathioprin Biologiska läkmedel Rituximab IL-2 antagonister ATG IVIG
Läkemedel - immunsuppression Effekt- bieffekt Risker på kort sikt Risker på lång sikt Interaktioner
Immunsuppressiva läkemedel; var i immunsvaret kan de ingripa? Signal 1: interaktion mellan T-cellsreceptor (TCR) och antigenpresenterande cell Antigenpresenterande cell (APC) Signal 2: co-stimulatorisk signal av T-cell och APC som leder till full aktivering av T-cellen Signal 3: fortsatt downstream aktivering och proliferation cytokinproduktion
SIGNAL 1 ; interaktion mellan T-cellsreceptor TCR och antigenpresenterande cell APC CALCINEURIN INHIBITORER Cyklosporin A Tacrolimus Indikationer; För att förhindra rejektion vid organtransplantation Immunsuppression (vissa typer av glomerulonefrit ev, psoriasis, Behcet) Nefros, effekt på podocyter; CNI har ytterligare en effekt genom att det hämmar nedbrytning av synaptopodin i podocyterna och stabiliserar därmed aktin cytoskelett och minskar proteinurin
SIGNAL 1 ; interaktion mellan T-cellsreceptor TCR och antigenpresenterande cell APC CALCINEURIN INHIBITORER Cyklosporin A (CyA) Tacrolimus KONCENTRATIONSBESTÄMNING följ dosering noggrant med koncentrationsbestämning trough levels
SIGNAL 1 ; interaktion mellan T-cellsreceptor TCR och antigenpresenterande cell APC Cyklosporin A (CsA) Tacrolimus CALCINEURIN INHIBITORER Biverkningar vasokonstrikion, hypertoni nefrotoxiskt i höga koncentrationer tremor (oftast vid hög koncentration) gingival hyperplasi, ökad ansiktsbehåring fra CsA diabetogent; fr.a. tacrolimus; påverkan på betaceller i pancreas
SIGNAL 1 ; interaktion mellan T-cellsreceptor TCR och antigenpresenterande cell APC CALCINEURIN INHIBITORER INTERAKTIONER! Cyklosporin A (CsA) Tacrolimus CYP3A4 enzymsystem som inaktiverar/metaboliserar CNI men också flera andra substanser och då finns risk för interaktion; CNI-halten i blod kan bli betydligt högre eller lägre Erythromycin (hämmar CNI metabolism) NSAID prep (nefrotoxicitet) Amiodaron CyAkonc Digoxin ( renal utsöndring fördelningsvolym) Carvedilol Rifampicin Pravastatin Trim-sulfa Verapamil Antimykotika Johannesört Grapefruktjuice
CNI Interaktioner oftast via CYP3A4 ÖKAR CNI-HALTEN I BLOD Makrolidantibiotika Erythromycin Flukonazol, ketokonazol, itrakonazol och vorikonazol Verapamil Diltiazem Amiodaron Grapefruktjuice MINSKAR CNI HALTEN I BLOD Johannesört Karbamazepin Fenytoin Terbinafin Orlistat, Xenical Sulfamidin iv Rifampicin (inducerar metabolism av CyA)
Calcineurininhibitorer OBS! CNI skall aldrig ges tillsammans med grapefruktjuice eller johannesört OBS! läkemedelsinteraktion tex med antibiotika är vanliga!!! OBS! serumkoncentrationsbestämning
SIGNAL 2; CO-STIMULATORISK SIGNAL T-cell och APC som leder till full aktivering av T-cellen Immunsuppression mot B-celler
Anti CD20; CD20 finns på mogna Bceller Rituximab (Mabthera) Chimeric mus+human ak, leder till utrotning av B- celler och vars effekt kvarstår 3-6-månader, ibland längre Ofatumumab (humaniserad) Veltuzumab
Anti CD20; biverkningar Rituximab (Mabthera) Aktivering av latent infektion Infektioner, sepsis Hepatit B reaktivering (om HbsAg+ eller HbcAb+) Late Onset Neutropenia Parestesi, perifer neuropati Anafylaxi,
SIGNAL 3 fortsatt downstream aktivering och proliferation cytokinproduktion
Antimetaboliter Azathioprin Mykofenolatmofetil Leflunomid
Azathioprin 6-merkaptopurin; verkar både som Purinanalog; interfererar i DNA och RNA syntesen Immunmodulerande; S-G2 stopp i cellcykel, Antiinflammatorisk effekt Indikationer Transplantation Immunsuppression Kortisonsparande immunmodulerande
Azathioprin-Biverkningar Benmärgsdepression Leverpåverkan, som lättast identifieras genom p-alatstegring Illamående Feber, misstolkas ofta som infektion o drabbar fr.a patienter med vaskulit
VARNING KOMBINERA INTE DESSA! Azathioprin Allopurinol (Zyloric)
Mykofenolatmofetil (MMF) Mykofenolatmofetil Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes) Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter
MMF indikationer Vid organtransplantation SLE-nefrit Vaskulit
MMF Biverkningar Leukopeni Infektioner Anemi Diarré Magsår
Antiproliferativa mtor inhibitorer mtor; i lymfoida celler, men också i monocyter, endotelceller leder mtor till cellcykelprogression från G1-fas till S Sirolimus; Rapamune Everolimus; Certican OBS! Koncentrationsbestämning!! Indikationer; Transplantation Angiomyolipom Maligniteter
Biverkningar av mtor inhibitorer Fördröjd sårläkning Infektioner Hyperlipidemi Diabetes mellitus Angioödem Proteinuri Njurpåverkan Störd spermatogenes Maligniteter
CYTOTOXISKA Cyklofosfamid (Sendoxan ) kvävesenapsgas analog O O N H P - N(CH 2 CH 2 Cl) 2 Hämmar humoral och cellförmedlad immunitet
CYKLOFOSFAMID Pro-drug Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 Phosphoramide mustard Acrolein Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Administreras Intravenöst alternativt peroralt
Cyklofosfamid; Biverkningar Anemi Lymfocytotoxiskt Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering dosrelaterad Infektionsrisk om leukopeni! Amenorré Störd spermatogenes, Hemorrhagisk cystit kan undvikas om samtidig tillförsel av sulfhydrylinnehållande substans; Mesna=Uromitexan Alopeci Malignitetsrisk långvarig / hög kummulativ dos Undvik kumulativ dos >250-360mg/kg!!
Complementsystemet Eculizumab Anti C5, binds till C5 ahus atypiskt hemolytisk syndrom PNH Paroxysmal nocturn hemoglobinuri Avacopan C5a-receptor hämmare ANCA-associerad vaskulit studie pågår
Cellcykel G1 M S G2
Glukokortikoider jämförelse av effekt (fr Läkemedelshandboken) Preparat Antiinflam. effekt Mineralkortikoid effekt Ekvivalent glukokortikoid dos Halveringstid Hydrokortison 1 Ja 20 Kort Prednisolon 3 Ja 5 Intermediär Metylprednisolon 5 Ja 4 Lång Betametason 25 Nej 0,6 Lång Dexametason 25 Nej 0,75 Lång
Infektioner efter transplantation < 1mån 1-6 månader > 6 månader Sårinfektion BK Pneumoni Kateterassocierade Herpesvirus UVI Uvi 30-50% CMV CMV-sen CMV Candida UVI Pneumocystis jiroveci BKV
Att tänka på vad gäller LÄKEMEDELsanvändning vid NJURSJUKDOM Dosering Vid nedsatt njurfunktion CKD 4-5 Vid nefros Proteinbindning av läkemedlet! Interaktion Dialys Hemodialys/-filtration Kontinuerlig filtration på IVA Peritonealdialys Överdos Nefrotoxiska substanser Särskilda läkemedel av intresse vid njursjukdom Plasmaferes K Westman 2017 Växjö