Nummer 3 2005 Årgång 18 PARKINSON Apomorfin Homocystein vid Parkinson Långtidsverkande medel Wearing-off-symtom Neurodegenerativ sjukdom EPILEPSI Ep hos män och kvinnor Posttraumatisk ep Andra sjukdomar och ep Dietbehandling kan ge resultat ALKOHOL NMD-receptorförändringar Antabus eller ReVia? NEUROLOGI Cannabis som läkemedel? Elin Fog (1903 1989) föddes på Grönland men flyttade med familjen till Köpenhamn. Föräldrarna var danskar men farfadern hade i mitten av 1800-talet invandrat från Skottland. Elin Fog avlade läkarexamen med högsta betyg 1930, blev specialist i pediatrik 1938, samma år som maken Mogens blev professor i neurologi. Det var Elin Fog som först observerade det fot-handtecken som idag benämns Fogs test uttalade medrörelser i armar och händer. Familjelivet och krigstiden (maken var aktiv inom motståndsrörelsen) gjorde att denna begåvade läkare måste avstå från en akademisk karriär. Sitt professionella liv som kliniker ägnade hon med stor framgång åt handikappade barn.
Bäste läsare! En lång och härlig sommar är tillända, äntligen får vi börja tänka på allvaret igen... När man försöker erinra sig sensommarens aktiviteter vid havet är det inte alltid armarna räcker till, framför allt som trovärdighetskapitalet med åren har en förmåga att sina. Då kan det vara bra att ta till kameran, som den»gamle«sjöbussen Lars Brattström (tillika neurologdocent). Här behövs ingen verbal övertygelse, bläddra fram till sidan 4 så står det klart för alla och envar. Sedan är det inte fel att läsa igenom hans sammanfattning om högt homocystein vid Parkinsons sjukdom under frågeställningen: är det en markör för levodopatoxicitet? En andra originalartikel presenteras från Norge av neurologiprofessorn Jan P Larsen: Parkinsons sjukdom är en progressiv neurodegenerativ sjukdom med underrubriken Var startar sjukdomen och hur utvecklas de patologiska förändringarna. Är det dags att damma av gammal kunskap? Cannabis har varit en folkmedicin i årtusenden, ja, ända fram i våra dagar. Det är egentligen först under de senaste decennierna som hampan förknippas med allvarligt missbruk och inget annat. Är det dags för cannabispiller? Eller vad kan det bli bläddra fram till sidan 16 och tag dig en funderare medan vi på redaktionen önskar dig en trevlig läsning av höstens första nummer. INNEHÅLL 3 2005 PARKINSON Infusion av apomorfin kan förbättra läkemedelsutlösta dyskinesier... 3 Är högt homocystein vid Parkinsons sjukdom en markör för levodopatoxicitet?... 4 Bergs balansskala utvärderar behandling bra... 6 Långtidsverkande medel vid nydiagnostiserad Parkinson... 7 Wearing-off-symtom vid tidig Parkinsons sjukdom... 8 Parkinsons sjukdom är en progressiv neurodegenerativ sjukdom... 9 Internationell Parkinsonkongress i Berlin... 10 EPILEPSI Är epilepsi lika vanligt hos män och kvinnor?... 12 Posttraumatisk epilepsi... 13 Samtidig förekomst av två skilda epilepsiformer... 13 Många med epilepsi har andra sjukdomar... 14 Dystoni som svarar på l -dopa 15 Mödosam dietbehandling kan ge resultat... 15 ALKOHOL NMDA-receptorförändring vid alkoholberoende... 19 Disulfiram bättre än naltrexon... 19 NEUROLOGI En gammal medicinalväxt återuppstår?... 16 Konferenstips... 20 Omslagsbild: Elin Fog Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se/opn Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 334, 192 30 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 Telefax 08-623 64 80 E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharma.se/opn Redaktör Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Ansvarig utgivare Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB Redaktion Lars Forsgen, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm Tryck AM-Tryck, Hässleholm, 2005 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
P A R K I N S O N Infusion av apomorfin kan förbättra läkemedelsutlösta dyskinesier Denna stimuleringsform har fungereat bra men problem ligger i den relativt sett krångliga administrationsformen Katzenschlager R, Hughes A, Ewans A, Manson AJ, Hoffman M, Swinn L, Wyatt H, Bhatia K, Quinn N, Lees AJ. Continuous Subcutaneus Apomorphine Therapy Improves Dyskinesias in Parkinson s Disease: A Prospective Study Using Single-Dose Challenges. Movement Disorders 2005;20:151-7 Kontinuerlig subkutan (SC) infusion av apomorfin har i retrospektiva studier visats förbättra läkemedelsutlösta dyskinesier vid parkinsons sjukdom. Författarna undersökte i en prospektiv studie den antidyskinetiska effekten av kontinuerlig subkutan apomorfininfusion genom att använda subjektiva och objektiva mått, och försökte påvisa om observerad minskning av dyskinesier kunde ses i levodopatest eller apomorfintest före behandling och efter 6 månader. Tolv patienter med Parkinsons sjukdom i on-off fas och med besvärande dyskinesier som skulle starta apomorfinpumpsbehand-ling, genomgick akuta levodopa och apomorfintest vid baseline och efter 6 månader. Videoinspelningar som visade motoriska funktioner bedömdes blint av 2 oberoende skattare med hjälp av AIMS och Goetz dyskinesiskala. Vid 6 månader var medeldosen av apomorfin 75,2 mg/dag och levodopadosen hade i medeltal sänkts med 55%. Den dagliga off-tiden skattad av patienterna själva hade minskat med 38% (2,4 tim). Levodopatest visade 44% reduktion i AIMS och 40% reduktion i Goetz skala (båda p<0.01). Apomorfintest visade 39% reduktion i AIMS och 36% i Goetz (båda p<0.01). Patienternas egenskattningar motsvarade dessa signifikanta förändringar. Förbättring av dyskinesier korrelerade med minskning av oral medicinering och med slutdosen apomorfin (p<0,05). Denna prospektiva undersökning bekräftar påtaglig minskning av dyskinesier vid kontinuerlig subkutan apomorfintillförsel, parallellt med minskning av dyskinesier vid levodopatest. Resultatet stöder konceptet att utbyte av kortverkande oral behandling med kontinuerlig dopaminreceptorstimulering kan återställa, åtminstone delvis, den sensitiseringsprocess som antas ligga bakom utvecklingen medicinutlösta dyskinesier. Behandlingsmetoderna används för litet i klinikarbetet MEKANISMEN BAKOM utveckling av dyskinesier antas vara kronisk pulsatil stimulering av dopaminreceptorer vid samtidig förekomst av nigrostriatalt dopaminneuronbortfall. Behandling med tillgängliga orala mediciner leder till just sådan stimulering, och trots försök att förändra tabletternas egenskaper (exempelvis slow-release) har det inte gått att förhindra denna utveckling. Försök med kontinuerlig stimulering har visat bättre resultat, antingen det har gällt levodopa intravenöst eller intraduodenalt, eller apomorfin subkutant. Problem med dessa stimuleringsformer ligger i den relativt sett krångliga administrationsformen, som kräver någon form av bärbar pump eller intravenöst dropp på sjukhus. Trots detta har kontinuerlig apomorfintillförsel och kontinuerlig intraduodenal levodopatillförsel etablerats som kliniska behandlingsmetoder. Artikelförfattarna hävdar att dessa behandlingsmetoder används för litet i den kliniska vardagen, åtminstone apomorfinpumpar. Man har nu rätt lång erfarenhet av sådan behandling, och att den kan vara effektiv i många år. Förutsättningen är att patienten måste ha en tydlig hjälp av levodopa. JEW Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 3
P A R K I N S O N Är högt homocystein vid Parkinsons sjukdom en markör för levodopatoxicitet? Av Lars Brattström Alla patienter med Parkinsons sjukdom (PS) kommer förr eller senare att behandlas med levodopa. Levodopa har kort halveringstid mycket beroende på att merparten snabbt metyleras från S-adenosylmetionin (SAM) till den inaktiva metaboliten 3-O-metyldopa (3- OMT). Metyleringen som konsumerar stora mängder SAM-metylgrupper katalyseras av enzymet catecholamin-o-methyltransferase (COMT) som idag kan hämmas med läkemedlen entacapone och tolcapone. De extra SAM-metylgrupper som behövs för metyleringen av levodopa nysyntetiseras vitamin B12- och folatberoende i enkolsmetabolismen där den aktiva formen av vitaminet folat (tetrahydrofolat, THF) bär enkolsfragment genom en rad enzymatiska reaktioner fram till fullt reducerade metylgrupper. Metylgrupperna överförs från metyl-thf i ett vitamin B12-beroende steg till homocystein varvid metionin bildas som i sin tur adenosyleras till SAM (Figur 1). Man kan beräkna att nysyntesen av metylgrupper behöver ökas med 20% per 200 mg av levodopa som metyleras. Vid mycket höga levodopadoser kan nysyntesen behöva fördubblas. Den intressanta frågan är om den levodopabetingade konsumtionen av metylgrupper i konkurrens med nödvändiga metyleringar av kroppsegna substanser kan fortgå utan komplikationer? VID SÅVÄL VITAMIN B12- som folatbrist hämmas metylgruppssyntesen. Det leder till brist på metionin och SAM samtidigt som homocystein ackumuleras. Koncentration av homocysteine stiger i plasma som markör för vitaminbristen. I plasma analyseras homocystein som totalhomocystein (thcy) och normalnivån är 5-15 µmol/l. Vid normal njurfunktion beror förhöjt thcy så gott som alltid på försvårad vitamin B12- och folatberoende nysyntesen av metylgrupper oavsett om vitaminnivåerna i serum är subnormala eller inte. En vanlig polymorfism i genen för enzymet metylen-thfreduktas leder i homozygot form till nedsatt enzymaktivitet (Figur 1, reaktion 3). De 8-10 % av den svenska be folkningen som är homozy goter behöver högre S-folat än normalt. För att undvika thcy-höjning bör S-folat överstiga 15 istället för 6 nmol/l (normalt referensområde 6-35 nmol/l). Sekundär SAM-brist I dag är man ganska enig om att de neurologiska och psykiatriska symtomen vid vitamin B12- och folatbrist beror på sekundär SAM-brist som leder till att metyleringsgraden av viktiga substanser i hjärna som receptorproteiner, fosfolipider, katekolaminer, myelin och DNA blir otillräcklig (hypometylering). Cerebrala symtom vid vitamin B12- och folatbrist som depressivitet, kognitiv nedsättning, Lars Brattström är sjökapten och docent i neurologi med verksamhet i Kalmar sedan 1991. Han började tidigt intressera sig för homocystein som också avhandlingen kretsade kring. Forskningen bedrivs nu från Kalmar men med internationella kontakter, bl.a. i Bergen och Sydney. Största kliniska intresset är alltfort movement disorders, d.v.s. parkinsonism och liknande. 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
P A R K I N S O N FIGUR 1 Enkolsmetabolismen DNAsyntes thcy Cytoplasma Folat THF Metylen-THF 3 Methyl-THF Metionine SAM Vitamin 1 2 B12 Homocystein SAH 4 B6 Katekolaminer (levodopa) Receptorproteiner Fosfolipider Myelin DNA Metylerade substanser T.ex 3OMD 1. Metioninesyntas 2. Metyltransferaser, t.ex catechol-o-methyltransferase (COMT) 3. Metylen-THF-reduktas 4. Cystationinsyntas SAM = S-adenosylmetionin SAH = S-adenosylhomocystein thcy: total homocystein i plasma, normalt 5-15 µmol/l konfusion och i uttalade fall demens anses därför kunna bero på SAMbrist och hypometyleringar. Flera stora populationsstudier har visat att äldre personer med depression och kognitiva svårigheter har högre thcy i plasma än personer utan sådana problem. I Framinghamstudien fann man att ett högt thcy var en stark riskfaktor för senare insjuknande i demens och Alzheimers sjukdom. För att återknyta till PS så är cerebrala symtom som vid brist på vitaminer mycket vanliga. Vi kan fråga oss om konkurrensen mellan levodopa och cerebrala substanser om tillgängliga SAM-metylgrupper kan leda till symtomgivande hypometyleringar? Teoretiskt kan det mycket väl vara så, speciellt om vitamin B12- och folatberoende syntesen av metylgrupper redan är ansträngd eller att relativ brist av vitaminer uppstår under levodopabehandlingens gång. Homozygoter för polymorfismen i genen för metylen-thf-reduktas bör i så fall vara speciellt känsliga. Tolcapone, en både perifert och centralt verkande SAM-sparande COMT-hämmare har i två små studier vid PS visat sig lindra både kognitiva problem och depression. I två andra studier på PSpatienter har oral administration av SAM signifikant lindrat depressiva symtom. SAM mätt i röda blodkroppar är lägre hos levodopabehandlade PS-patienter än hos kontroller. Levodopa sänker SAM-nivån i liqvor hos människa och dosberoende i hjärnan hos råttor. Den senare effekten kan förhindras om råttorna premedicineras med tolcapone och förstärkas om råttorna är folatbristiga. Signifikant högre thcy Det finns nu 16 publicerade studier av thcy hos levodopabehandlade PS-patienter och alla visar att thcy är signifi kant högre hos patienter med levodopa än hos kontroller. I tre studier har effekten av levodopa i förhållande till genotyp för polymorfismen undersökts. Homozygota PS-patienter har i genomsnitt nästan dubbelt så högt thcy som PS-patienter med normal genotyp. I en studie analyserades thcy före och cirka tre månader efter insättning av levodopa. Med något undantag fick samtliga patienter en höjning av thcy, en höjning som var betydligt kraftigare hos homozygota patienter än hos patienter som var heterozygoter eller som hade normal genotyp. Om thcy-höjningen är en effekt av levodopametylering bör samtidig behandling med COMT-hämmare motverka höjningen. I tre studier har effekten av entacapone undersökts. I två av dessa hade patienter med kombinationen levodopa-entacapone signifikant lägre nivåer av thcy än Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 5
P A R K I N S O N Är högt homocystein vid... Forts från föreg sida patienter som enbart tog levodopa. I den tredje studien blev thcy-nivån oförändrad efter insättning av entacapone. Relationen mellan thcy, depressivitet och kognitiv förmåga undersöktes i en studie av 97 PSpatienter. De med högt thcy var signifikant mer deprimerade och presterade signifikant sämre i psykometriska test än de med normalt thcy. Vad orsakar thcy-höjningen vid levodopabehandling? För var molekyl levodopa som metyleras bildas en molekyl homocystein och höjningen kan tolkas som en effekt av ökad homocysteinproduktion men så enkelt är det sannolikt inte. Alla patienter reagerar inte med thcy-höjning. De som har en fungerande vitamin B12- och folatberoende metylgruppssyntes och kan möta ökad SAM-konsumtionen genom direkt återmetylering av bildat homocystein till metionin och SAM, får sannolikt inte någon höjning. Det innebär att patienter som reagerar med thcyhöjning sannolikt får SAM-brist som inte kan kompenseras p.g.a. hämmad metylgruppsyntes. Indirekta bevis för att så är fallet är att patienter som är homozygoter för ovannämnda polymorfism svarar med betydligt större thcy-höjning på levodopa än patienter med normal genotyp och att höga thcy-värden lätt kan normaliseras med tillskott av vitaminerna B12 och folsyra som återställer återmetyleringen av homocystein till metionin och SAM. I ett 50-tal fall har jag funnit höga thcy-värden hos levodopabehandlade PS-patienter. Samtliga har normaliserats på tablettkombinationen 1 mg cyaokobalamin och 5 mg folsyra per dag. I flera fall har patienterna rapporterat en förbättring av symtom som trötthet, nedstämdhet och minnessvårigheter. Den homocysteinsänkande effekten av kombinationen har nyligen Bergs balansskala utvärderar behandling bra Qutubuddin AA, Pegg PO, Cifu DX, Brown R, MacNamee S, Carne W. Validating the Berg balance Scale for Patients With Parkinson s disease: A Key to Rehabilitation and evaluation. Arch Phys Med Rehabil 2005;86(4):789-92 För att bedöma validiteten för Bergs balansskala (BBS) hos patienter med Parkinsons sjukdom gjordes en prospektiv korrelationsanalys mellan BBS och accepterade mått på motoriska funktionsnedsättningar vid Parkinsons sjukdom. 38 män med Parkinsons sjukdom deltog, ålder 71±10 år, sjukdomsduration 5,8±3,6 år. Alla kunde gå och stå utan stöd och hade en lätt till måttlig funktionsnedsättning. Använda mätskalor var UPDRS motordel, Hoehn och Yahr, modifierad Schwab och England Capacity for Daily Living Scale. BBS visade signifikanta korrelationer med indikatorer för motorisk funktion, sjukdomens svårighetsgrad, och ADL-kapacitet. BBS-värden var inverst korrelerat till UPDRS motor score (-0.58, p<0,005), Hoehn o Yahr (-0,45, p<0,005), och Schwab o England (0,55, p<0,005). För alla 3 korrelationerna visades lägre värden på BBS (sämre balans) högre värden för UPDRS ( sämre funktion). Resultaten stöder validiteten för Bergs balansskala vid Parkinsons sjukdom. bekräftats. Tjugo levodopabehandlade PS-patienter behandlades med kombinationen under 5 veckor vilket sänkte thcy-medelvärdet från 17.9±8.8 till 10.5±1.9 µmol/l (medel ± SD). Sammanfattning Sammanfattningsvis kan höjningen av thcy indikera att levodopa är toxiskt genom konsumtion av metylgrupper i konkurrens med viktiga cerebrala metyleringar vilket hypotetiskt, liksom vid vitamin B12 och folatbrist, kan leda till symtom som depression och kognitiva svårigheter. I så fall bör vi kunna förebygga symtomen med vitaminsubstitution och/eller COMT-hämning. Med stor sannolikhet kommer vi inom de närmaste åren att se många artiklar med fokus på detta nya intressanta ämnesområde inom PSforskningen. ARTIKELN GER STÖD för att använda Bergs balansskala vid Parkinsons sjukdom som ett mått på behandlingsresultat. JEW 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
P A R K I N S O N Långtidsverkande medel vid nydiagnostiserad Parkinson Bracco F, Battaglia A, Chouza C, Dupont E, Gershanik O, Masso JFM, Montastruc JL and PKDS009. The long-acting Dopamine Receptor Agonist Cabergoline in Early Parkinson s Disease. Final result of a 5-year, Duoble-Blind, Levodopa- Controlled Study. CNS Drugs 2004;18(11):733-46 Cabergolin är ett ergolinderivat med mycket lång halveringstid som tillåter tillförsel en gång dagligen och med den potentiella möjligheten till en mer kontinuerlig stimulering av dopaminerga receptorer än som är möjligt med andra dopaminagonister. Målet med studien var att undersöka om effekten av en mer kontinuerlig dopaminerg stimulering skulle visa sig som en fördröjning av motoriska komplikationer jämfört med levodopa hos nydiagnostiserade parkinsonpatienter. Studien var en dubbelblind, multicenterstudie som jämförde cabergolin och levodopa som initial behandling. Totalt 419 patienter utan föregående levodopa, dopaminagonist eller selegilinbehandling randomiserades till antingen levodopa (n=209) eller cabergolin (n=211). Behandlingen titrerades till effektiv dos under upp till 24 veckor, och fortsatte på denna dos till studiens endpoint (verifierad motorkomplikation) eller 5 år. Under åren 1-5 erhöll cabergolingruppen en genomsnittlig daglig cabergolindos på 2,8-2,9 mg, med tillägg av levodopa i en genomsnittlig daglig dos år 1 på 322 mg och år 5 på 431 mg. Under samma tid erhöll levodopagruppen 784 mg levodopa dagligen. Patienter i cabergolingruppen erhöll alltså 50 % mindre levodopa än levodopagruppen. Motorkomplikationer fördröjdes signifikant (p=0,0175) och förekom mer sällan hos cabergolinbehandlade. Den relativa risken att utveckla komplikationer var reducerad med mer än 50% (Cox regressionsanalys) (0,46; p<0,001) i cabergolingruppen jämfört med levodopagruppen. Speciellt dyskinesier kom senare och förekom hos 9,5% jämfört med 21,2% hos levodopagruppen. Hos patienter som inte behövde tillägg av extra levodopa var motorkomplikationer 3 gånger vanligare bland levodopapatienter än cabergolinpatienter (15,5% av 110 patienter mot 5,3% av 76 patienter). Förbättringar jämfört med baseline mätt med UPDRS ADL och motordelar, global skattning av svårighetsgrad av läkare och patient visades i båda grupperna. Maximal effekt sågs vid 2 år. Levodopagruppen var signifikant bättre (p <0,001) avseende motorisk funktion (UPDRS motordel) över tid, med medelvärde 13,8 versus 12,9 vid 1 år, 18,6 versus 17,2 vid 3 år och 19,2 versus 16,3 vid 5 år. Totala frekvensen biverkningar var likartad i de båda grupperna. Cabergolingruppen drabbades av mer men icke signifikant mer illamående, kräkning ar, dyspepsi och gastrit (37,4 respektive 32,2%), yrsel och postural hypotension (31 respektive 24%). Cabergoligruppen drabbades av signifikant mer perifera ödem (16,1 respektive 3,4%). Båda grupperna uppvisade lika mycket trötthet och somnolens (17,5 respektive 18,3%) och hallucinationer (4,8 respektive 4,4%) Biverkningar förekom oftare hos kvinnor, med undantag av dyskinesier, hyperkinesier och hallucinationer, som förekom oftare hos män, och hos äldre. Slutsatsen: initial behandling med cabergolin är associerad med lägre risk för motorfluktuationer på bekostnad av marginellt reducerad symtomlindring och något mer biverkningar, huvudsakligen högre frekvens perifera ödem. EN FEMÅRSSTUDIE, dubbelblind och randomiserad, multicentertyp, med centra i olika delar av världen, visar att cabergolin fördröjer motoriska komplikationer jämfört med levodopa. Idag ett förväntat resultat. Priset är sämre symtomlindring och mer biverkningar, framför allt perifera ödem. Författarna anser att skillnaden i symtomlindring är marginell. Det är bra att man tar upp skillnaden i behandlingseffekt och biverkningar. Fokus har många gånger varit att mäta skillnader i tid när dyskinesier uppträder som ett av de viktigaste argumenten för att börja med agonister. Kritik mot detta synsätt har alltid funnits men börjar kanske bli tydligare. Det har blivit vanligare att försöka få in det svårvärderade begreppet livskvalitet i studier. När man gör det har det ibland visat sig att dyskinesiernas påverkan på livskvaliteten är mindre än man trott eller förväntat sig. Andra faktorer som depression, ångest, oro, hjälpbehov och kognitiva problem väger ofta tyngre. Gamla argument att vänta med levodopa för att senarelägga komplikationer börjar ifrågasättas mer igen. Frågan om hur man ska börja behandlingen kräver alltjämt en individuell bedömning, där en så komplett bild som möjligt av livssituationen behöver vägas in. JEW Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 7
P A R K I N S O N Wearing-off-symtom vid tidig Parkinsons sjukdom Dosglapp vanligt och kan förekomma tidigt. Satey M, Bowron A, Guttman M, Huser R, Hughes RK, Larsen P et al. Identification of Motor and Nonmotor Wearing-Off in Parkinson s disease: Comparison of a Patient Questionnaire versus a Clinician Assessment. Mov Disord 2005;20(6):726-33 Denna studie jämför sensitiviteten hos en patientenkät med information hos en läkare vid ett rutinbesök, i förmågan att upptäcka wearing-off-symtom vid tidig Parkinsons sjukdom. Detta frågeformulär som innnehåller 32 frågor som täcker ett vitt spektrum av motoriska och icke-motoriska wearing-off-symtom delades ut till patienter som besökte två parkinsonkliniker. Resultatet från frågeformuläret jämfördes med den information som läkaren erhållit via fråga 36 i UPDRS del 4, och från en speciell Clinical Assessment Queation som behandlade minskande effekt av medicinen, som wearing-off, trötthet, dyskinesier, psykiatriska komplikationer, morgonakinesi, andra dopaminerga biverkningar, eller inget av ovanstående. Läkarna var blindade i förhållande till studiehypotesen. Tre hundra konsekutiva patienter med sjukdomsduration mindre än 5 år utvärderades. Ålder 72±9.6 år, 60% män. Patienter som rapporterade wearing-off var signifikant yngre (69,9 resp 74,7 år) och hade litet längre sjukdomsduration (3,7 resp 3,1 år). Wearing-off rapporterades hos 181 (62,6%)patienter med en eller flera av metoderna. Det känsligaste var frågeformuläret som identifierade 165 individer. Fråga 36 i UPDRS del 4 identifierade 127 individer (43,9%), och Clinical Assessment Question 85 individer (29,4%). Resultaten skiljer sig signifikant. Antalet rapporterade wearing-off-symtom var i medeltal 6,25. Tremor var det vanligaste motoriska symtomet, trötthet det vanligaste icke-motoriska. HUR VET MAN OM en person har otillräcklig effekt av medicinen i form av dosglapp? Man frågar. Men hur ska man fråga? Är det bättre med frågeformulär? Det verkar så i denna undersökning. Och kanske gäller det många symtom. Tidigare har man undersökt förekomst av depression på liknande sätt: man har systematiskt undersökt med depressionsinstrument och jämfört med läkarens uppfattning om depression vid ett rutinbesök. Enkäten talade för högre frekvens depression än vad läkaren ansett vid besöken. Vid fokuserad och systematisk analys av tillstånd med hjälp av enkäter och instrument som patienterna får besvara i lugn och ro får man troligen fram mer adekvat information. Frågorna är konstruerade av flera av de ledande parkinsonforskarna från olika delar av världen. Vad som framgår är att dosglapp är vanligt och kan komma tidigt. Överhuvudtaget har intresset för dessa fenomen, liksom för ickemotoriska symtom ökat påtagligt under de senaste åren. I artikeln finns frågeformuläret (på engelska) med som ett appendix. JEW www.orionpharma.se/opn numret på nätet i sin helhet! 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
P A R K I N S O N Parkinsons sjukdom är en progressiv neurodegenerativ sjukdom Var startar sjukdomen och hur utvecklas de patologiska förändringarna? Av Jan P. Larsen Parkinsons sjukdom är en kroniskt progredierande neurodegenerativ sjukdom. Detta är den standardformulering som används för att beskriva sjukdomens förlopp. Det innebär att patienternas lidanden tilltar och att de patologiska förändringarna i hjärnan blir mer uttalade över tid. Formuleringen säger dock ingenting om hur patienterna blir sämre eller om hur de neuropatologiska förändringarna utvecklas. Kunskap om dessa förhållanden är av betydelse för patienternas prognos och kan vara viktig för förståelsen av den underliggande cerebrala sjukdomsprocessen. Jan P Larsen är klinikdirektör vid Stavanger Universitetssjukhus och professor i neurologi vid Universitetet i Bergen. Han är också forskningschef vid Nasjonalt Kompetansesenter for Bevegelsesforstyrrelser (NKB) i Stavanger och ledare för Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge. Jan Petter Larsen har publicerat mer än 100 forskningsartiklar med huvudvikt inom området icke-motoriska problem hos patienter med Parkinsons sjukdom. ÅR 2003 PUBLICERADES en artikel (se litteratur) av Heiko Braak och medarbetare som har försökt belysa vad som försiggår i hjärnan när sjukdomen utvecklas. Denna artikel har väckt betydande uppmärksamhet och diskussion. Detta eftersom den hypotes som Braak framför kan hjälpa till att ändra vår syn på vad Parkinsons sjukdom är och vilka mekanismer som reglerar utvecklingen av sjukdomen. Diagnosen Parkinsons sjukdom baseras postmortem på påvisandet av särskilda inklusionskroppar först Lewy-neuriter och senare Lewykroppar. Dessa förändringar uppstår i särskilda typer av nervceller och förekommer både presymtomatiskt och hos patienter med parkinsonism. Man antar att perioden från att den patologiska processen uppstår till utvecklingen av symtom är flera år. Förutom substantia nigra kommer en rad extranigrala strukturer att bli påverkade vid Parkinsons sjukdom: 1.Dorsala motorkärnan för hjärnnerverna IX och X och det intermediära retikulära området. 2.Vissa subkärnor av retikulära substansen och raphesystemet. 3.Coeruleus-subcoeruleuskomplexet. 4.Den magnocellulära kärnan i basala framhjärnan. 5.Många subkärnor i thalamus och amygdala. 6.Områden i neocortex. Frågan är om den patologiska processen uppstår samtidigt i alla dessa strukturer eller om det är en gradvis utveckling från område till område. Därtill om en sådan utveckling eventuellt sker efter ett förutbestämt mönster reglerat av definierade biologiska mekanismer. För att belysa detta undersökte Braaks grupp 41 hjärnor från patienter med diagnostiserad Parkinsons sjukdom. Dessutom 69 hjärnor med Lewy-neuriter/kroppar utan känd Parkinsons sjukdom (förmodad presymtomatisk sjukdom) och 58 kontrollhjärnor från individer utan kända neurologiska symtom eller fynd. Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 9
P A R K I N S O N Baserat på undersökningar av dessa hjärnor kunde Braaks grupp konstatera att de fann ett konsekvent mönster i de patologiska förändringarna som gjorde att de har framfört en hypotes om att utvecklingen av den patologiska processen sker i en förutbestämd ordningsföljd och att sjukdomsutvecklingen kan indelas i 6 stadier. I stadium 1 är områden i medulla oblongata påverkade. Finner man dessutom patologiska förändringar i pontina tegmentum rör det sig om stadium 2. Först i stadium 3 tillkommer tidiga förändringar i substantia nigra, och i stadium 4 har sjukdomsprocessen spritt sig till temporala mesocortex och allocortex. Neocortex är opåverkat. I stadium 5 börjar man finna förändringar i neocortex, och i stadium 6 ytterligare påverkan av neocortex. Det anmärkningsvärda i undersökningen var att i de fall man fann patologiska förändringar i neocortex, så var det alltid förändringar i strukturer som tillhörde tidigare stadier. Omvänt fanns det t.ex. patienter med patologiska förändringar i substantia nigra som inte hade förändringar i hjärnan från stadium 4, 5 och 6, men de hade alltid påverkan i medulla oblongata och pons tegmentum. Det verkar därför som om sjukdomen startar i neuron i hjärnstammen och sprider sig vidare i en förutbestämd sekvens från kärnområde till kärnområde. Om Braak har rätt borde också den kliniska utvecklingen visa tecken på att utveckla sig efter ett bestämt mönster. För att studera detta har vi i uppföljningen av Parkinsonprosjektet i Stavanger undersökt det tidsmässiga sambandet mellan parkinsonism som domineras av instabilitet (s.k. PIGD-parkinsonism) och utveckling av demens. Vi fann att alla patienter som blev dementa först hade utvecklat PIGD-parkinsonism. Det innebär att ingen med tremordominant sjukdom blev dementa eller att dessa först utvecklat instabilitet innan de blev dementa. Dessa fynd förefaller stödja Braaks hypotes. Parkinsons sjukdom är nu vedertagen som en multisystem-hjärnsjukdom. Dessutom verkar den progressiva neurodegenerativa processen utvecklas i en bestämd sekvens från neuronområde till neuronområde. Denna utveckling av sjukdomen får konsekvenser för hur den kliniska bilden utvecklar sig över tid, och det förefaller också klart att det måste finnas ännu okända biologiska regleringsmekanismer som styr sjukdomens utveckling. Ytterligare forskning som bygger på detta koncept kan i framtiden tillföra ny och viktig kunskap om Parkinsons sjukdom och om andra neurodegenerativa sjukdomar. Internationell Parkinsonkongress i Berlin Av Lars Forsgren Den 16:e Internationella kongressen om»parkinson s disease and related disorders«hölls i början av juni i Berlin. Över 3000 deltagare fick ta del av forskningsfronten inom parkinsonområdet. ETT ARBETE SOM FÅTT stor uppmärksamhet de senaste åren är professor Heikko Braaks klassificering av Parkinsons sjukdom i olika stadier baserat på patologiska förändringar (se översiktsartikel av professor JP Larsen i detta nummer av Orion Pharma Neurologi). Flera föredrag under kongressen handlade om Braaks stadieindelning. Kongressens inledningsfördrag hölls av Heikko Braak själv (kallad Melvin Yahr lecture till minne av densamme som är en av personerna bakom Hoehn och Yahr-skalan, publicerad 1967; professor i neurologi i New York; 1917-2004). Braak redogjorde för sjukdomens sex neuropatologiska stadier, med start i vagusnervens dorsala motoriska kärna i nedre delen av hjärnstammen och i olfaktoriusbulben och främre olfaktoriuskärnan och successiv spridning till specifika nervcellpopulationer i andra delar av hjärnstammen och cerebrala cortex. Braak påpekar att bara vissa celltyper drabbas av sjukdomsprocessen vid Parkinsons sjukdom och han menar att dessa celler har vissa gemensamma karakteristika. Kännetecknande är att cellerna har långa och smala axon kombinerad med en relativt liten cellkropp. Dessutom är axonen omyeliniserade eller sparsamt myeliniserade. Följden av detta är att mer energi behövs för transmission av nervimpulser. Den anmärkningsvärt konsistenta topografin av sjukdomsprocessen som Braak beskrivit har en intressant relation till myeliniserings- 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
P A R K I N S O N Gedächtnisskirche i Berlin. Foto: Sternebring processen i hjärnan. Sjukdomsprocessen fortskrider nämligen i sjukdomens senare stadier (4-6) i motsatt riktning till hjärnans myelinisering. Myeliniseringen börjar i primära motorkortex och sensoriska kortex och sprids sedan till intillliggande (unimodala) associationsområden och premotorkortex, ännu senare till heteromodala associationsområden och prefrontala kortex och så småningom till mesocortex. Vid Parkinsons sjukdom går sjukdomen från mesocortex vidare och når i de mest avancerade fallen slutligen primära sensoriska och motoriska kortexområden de senare områdena kan dock helt undgå celldegeneration vid sjukdomen. Hos patienter med klinisk Parkinsons sjukdom och typiska patologiska fynd kan också fynd som ses vid Alzheimers sjukdom förekomma (neurofibrillära förändringar och beta-amyloidplack). Omvänt kan Alzheimerpatienter ha neuropatologiska fynd som ses vid Parkinsons sjukdom. Dessa patienter har enligt Braak dock alfa-synukleininklusioner främst i luktkortex och inga eller mycket diskreta inklusioner i hjärnstammen. Är spridningsmönstret alltid detsamma? Nej, Braak har en del fall med alfa-synukleininklusioner i amygdala utan hjärnstamsengagemang. Stämmer Braaks stadieindelning? Halliday, neuropatolog från Australien, presenterade en kritisk granskning av Braaks stadieindelning. Braaks arbete baseras på 512 obduktioner. Hos 110 av de 512 obducerade fallen (21%) fann man abnorma alfa-synukleininklusioner. Av dessa hade 37% (41 patienter) en klinisk sjukdomsbild av Parkinsons sjukdom och 12% hade Alzheimerfynd. Av de 110 fallen hade 34 enbart inklusioner i olfaktorius och medulla oblongata (Braak stadium 1-2); prekliniskt stadium. Fynd i ovanstående områden samt i övre delen av hjärnstammen och basala delar av storhjärnan sågs hos 48 patienter (Braak stadium 3-4; mellanstadium av sjukdomen). Drygt en tredjedel av dessa hade kliniska tecken på Parkinsons sjukdom. De återstående 28 patienterna hade i tillägg till ovanstående även utbredda inklusioner i neokortex och demenssymtom var vanligt. En klinisk diagnos på Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom fanns hos 86% respektive 4% av dessa. Fallen med klinisk parkinsondiagnos hade cellförlust i substantia nigra. Halliday tycker det är anmärkningsvärt att patienterna inte hade ökande ålder i takt med ökande Braak-stadier. Ingen nämnvärd skillnad fanns nämligen medelåldern i den prekliniska gruppen var 75 år, i mellangruppen 77 år och lägst i den avancerade gruppen, 75 år. David Brooks från London, specialist på funktionell neuroimaging, redovisade i ett föredrag sin genomgång av neuroimaginglitteratur i relation till Braaks stadieindelning. Man kan snabbt sammanfatta hans föredrag med att säga att det inte finns några övertygande funktionella eller strukturella neuroimagingstudier som stöder Braaks indelning. Brooks betonade att det inte betyder att Braaks indelning är felaktig, men att det idag inte finns studier som kan stödja eller förkasta indelningen. Ny UPDRS-skala på gång Slutligen kan nämnas att Christopher Goetz från Chicago ånyo pratade om den nya UPDRS-skalan. Denna är ännu inte publicerad men för den intresserade finns det möjlighet att få ta del av den nya versionen genom att skicka ett e-postmeddelande till Goetz. Den nya versionen innehåller bl. a. ett par nya moment i den motoriska delen toe tapping (stampa takten med framfoten), bedömning av freezing, samt bedömning av vilotremor både enligt amplitud och hur ofta det förekommer. Alla moment (gamla och nya) har fått en mer detaljerad instruktion för att öka enhetligheten i bedömningarna. Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 11
E P I L E P S I Är epilepsi lika vanligt hos män och kvinnor? Generaliserbarheten av studiens fynd kan vara något begränsad Christensen J, Juel Kjeldsen M, Andersen H, Laue Friis M, Sidenius P. Gender differences in epilepsy. Epilepsia 2005;46:956-960 Är förekomsten av epilepsi densamma hos män och kvinnor eller skiljer den sig åt? För att besvara denna fråga undersöktes två danska epilepsipopulationer dels polikliniska patienter med epilepsi vid universitetssjukhuset i Århus, och dels personer i det danska tvillingregistret med epilepsi. Patienterna från sjukhuset i Århus identifierades via den nationella databas för epilepsi som finns i Danmark EpiBase. I denna registreras personer över 15 år med epilepsi. Databasen innehåller förutom demografiska data olika epilepsirelaterade data, bl.a klassifikation av epilepsi enligt internationella kriterier från 1989 (ILAE). Sjukhuset i Århus är det enda sjukhus i undersökningsområdet som behandlar vuxna personer med epilepsi. Tvillingpopulationen utgjordes av alla tvillingar i hela Danmark där åtminstone en i paret hade epilepsi. En liten överlappning förkom mellan studiepopulationerna mindre än 2% av patienterna i EpiBase beräknades även vara inkluderade i tvillingregistret. Medelåldern i EpiBase-populationen var 43 år och könsfördelningen i Århus län för denna ålder var 50% män och 50% kvinnor. Totalt 2170 personer med epilepsi identifierades i Århus vilket motsvarar cirka 0,4% av områdets befolkning. Specifik epilepsidiagnos fanns för 1991 patienter (92%). Av dessa var 51,7% kvinnor och 48,3% män. Den största gruppen, 1511 patienter, hade fokal (lokalisationsrelaterad) epilepsi och detta var lika fördelat mellan könen (50/50). Inom gruppen med fokal epilepsi var dock symtomatisk fokal epilepsi vanligare hos män (55% vs 45%; p=0,005). Däremot var kryptogen fokal epilepsi vanligare hos kvinnor (57% vs 43%; p=0,002). I gruppen med generaliserad epilepsi, 480 patienter, dominerade kvinnor (58% vs 42%; p<0,001). Denna skillnad beror på att idiopatisk generaliserad epilepsi var vanligare hos kvinnor (59% vs 41%; p<0,001). Någon skillnad mellan könen för symtomatisk/kryptogen generaliserad epilepsi sågs ej. I tvillingpopulationen, 318 patienter med epilepsi, utgjordes 53% av patienterna av kvinnor. Samma mönster för fokala och generaliserade epilepsier sågs i denna population men p.g.a. materialets storlek var skillnaderna inte statistiskt signifikanta för de fokala epilepsierna. Idiopatisk generaliserad epilepsi var vanligare hos kvinnor (64% vs 36%; p=0,01). DE FLESTA populationsbaserade studier av epilepsi finner att epilepsi är vanligare hos män/pojkar än hos kvinnor/flickor, och denna skillnad är i enstaka studier statistiskt signifikant. Eftersom det finns andra studier, bl.a. från Sverige, som inte finner en övervikt för män/pojkar kan man fråga sig om det finns någon skillnad i epilepsiförekomst mellan könen. Den här refererade danska studien finner ingen nämnvärd skillnad i epilepsiförekomst för den totala epilepsipopulationen den skillnad som finns visar en liten övervikt för kvinnor. Intressant är könsfördelningen för enskilda epilepsityper. Övervikt för symtomatisk fokal epilepsi hos män, särskilt för frontallobsepilepsi, kan till viss del troligen förklaras av en ökad förekomst at traumatiska hjärnskador hos män. Förklaringen till ökad förekomst av kryptogen (=antagande av bakomliggande fokal skada vars exakta natur inte är känd) fokal epilepsi hos kvinnor är mer svårförklarad. Skillnaden var mest markant för kryptogena temporallobsepilepsier. Den ökade förekomsten av idiopatiska generaliserade epilepsier hos kvinnor/flickor, särskilt absensepilepsi och juvenil myoklon epilepsi, finns beskriven tidigare. Generaliserbarheten av studiens fynd kan vara något begränsad p.g.a. att alla epilepsipatienter i studieområdet inte identifierades. Den funna prevalensen på 0,4% tyder på att 20-30% av den vuxna epilepsipopulationen missats. Studien styrks dock av att fynden går i samma riktning i båda studiepopulationerna. LF 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
E P I L E P S I Posttraumatisk epilepsi D Ambrosio R, Perucca E. Epilepsy after head injury. Curr Opinion Neurol 2004;17:731-5 Skallskador är vanliga t.ex. föranleder de i USA sjukhusvård för cirka en halv miljon personer årligen och vid allvarliga skallskador är epilepsi ett ganska vanligt följdtillstånd. D Ambrosio och Perruca har nyligen skrivit en översiktsartikel om posttraumatisk epilepsi (PTE). Med PTE menas epileptiska anfall som kommer när mer än en vecka gått efter skallskadan. Dessa anfall betraktas som oprovocerade. Tidiga posttraumatiska anfall, under första veckan efter skallskadan betraktas som akuta provocerade anfall och räknas således inte som PTE. Andelen som får PTE efter skallskada varierar mellan 2-30 % i olika studier. Den studie som troligen kommer sanningen närmast är den populationsbaserade studien av Annegers och medarbetare (Annegers JF, et al. N Engl J Med 1998;338:20-42). Där finner man den kumulativa 5-årsrisken för epileptiska anfall vara 0,7 % efter lätta skallskador med medvetslöshet eller posttraumatisk amnesi understigande 30 minuter. Den kumulativa 5-årsrisken stiger till 1,2 % där medvetslösheten eller amnesin varat 0,5-24 timmar, och till hela 10 % vid de allvarligaste skallskadorna med medvetslöshet eller amnesi i över 24 timmar, eller hjärnkontusion eller intracerebrala hematom. I den sistnämnda gruppen kvarstår risken att drabbas av PTE länge, i flera årtionden. Risken för PTE är också förhöjd hos personer som var över 65 år vid skadetillfället. Kan epilepsi efter traumatiska hjärnskador förhindras? I en Cochranegenomgång av 10 randomiserade studier med totalt nästan 900 patienter sågs en klar reduktion av anfall i den akuta fasen (första veckan) vid behandling med fenytoin eller karbamazepin. DEN KRAFTIGT ökande mängden av medicinska nyheter gör att man tacksamt tar emot korta koncisa översiktsartiklar. Översikten av D Ambrosio och Perucca ger en snabb repetition och uppdatering av kunskapsläget för posttraumatisk epilepsi. Nyutvecklade djurmodeller för experimentella studier av posttraumatisk epilepsi kommer sannolikt att inom kort ge oss kunskap om terapeutiska alternativ som kan testas i kliniska studier, och förhoppningsvis för första gången ge oss möjlighet att påverka risken att utveckla PTE. LF Samtidig förekomst av två skilda epilepsiformer Nicolson A, Chadwick DW, Smith DF. The coexistence of idiopathic generalized epilepsy and partial epilepsy. Epilepsia 2004;45:682 5 Patienter med både idiopatisk generaliserad epilepsi och partiell epilepsi, finns det? Om det finns, vad kännetecknar dessa patienter. För att undersöka ovanstående gick en grupp i England igenom kliniska data och EEG i en epilepsidatabas. Totalt identifierades 962 patienter med idiopatisk generaliserad epilepsi och nio patienter med denna epilepsiform och även förekomst av partiell epilepsi. Kombinationen av dessa två epilepsiformer var alltså ovanlig och fanns hos mindre än 1% av alla med idiopatisk generaliserad epilepsi. De nio fallen hade en otvetydig bild med både partiella och generaliserade anfall kombinerat i samtliga fall med EEG-fynd förenliga med idiopatisk generaliserad epilepsi. Epilepsidebuten var mellan 4-16 års ålder och i sex av fallen var de initiala anfallen partiella med senare uppträdande idiopatiska generaliserade anfall i form av absenser, toniskkloniska anfall eller myoklonier. UNDERSÖKNINGEN VISADE att kombinationen idiopatisk generaliserad epilepsi och partiell epilepsi var sällsynt men att det existerar. Studien visar att kombinationen av dessa två anfallstyper i sig inte utgör ett hinder för epilepsikirurgi om den partiella epilepsin är svår. Patienten som opererades blev kvitt sina partiella anfall och kunde senare med medicinjustering även slippa sina idiopatiska generaliserade anfall. I valet av antiepileptika väljs ett medel med bred antiepileptisk verkan. Författarna påpekar att det inte fi nns en 100% överensstämmelse mellan EEGbild och epilepsityp. Generaliserad spikewave-aktivitet finns beskrivet vid kortikala dysgenesier och frontallobsepilepsi. Ibland ses fokala EEG-abnormiteter vid idiopatisk generaliserad epilepsi. Således måste både den kliniska anfallsbilden och EEG vägas in i bedömningen. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 13
E P I L E P S I Många med epilepsi har andra sjukdomar Studier som visar den totala sjukdomsförekomsten ger god beskrivning av den verklighet patienten lever i Gaitatzis A, Carroll K, Majeed A, Sander JW. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population. Epilepsia 2004;45:1613-22 Många människor drabbas av flera sjukdomar. Samtidig förekomst av flera sjukdomar kallas för komorbiditet (engelska comorbidity). En brittisk forskargrupp har nyligen publicerat en studie om komorbiditet hos personer med epilepsi och jämfört med förekomsten av sjukdomar i befolkningen som inte har epilepsi. Patienterna identifierades i en dataforskningsbas som baseras på 211 vårdcentraler i Storbritannien (UK General Practice Research Database). Studieperioden var fyra år, 1995-1998. Personer under 16 år exkluderades. Totalt ingick drygt en miljon människor i databasen och av dessa hade 5834 diagnosen epilepsi (prevalens 5,6 per 100000 invånare). Sjukdomar som var vanliga i den allmänna befolkningen var naturligtvis också vanliga i epilepsipopulationen till och med betydligt vanligare. Psykiatriska diagnoser var noterade hos inte mindre än 41% av epilepsipopulationen. Vanligast var depression (18%), följt av neuroser (15%) och psykoser (9%). Mindre än 1% hade schizofreni. Många somatiska sjukdomar var också vanliga i epilepsigruppen. I jämförelse med den allmänna befolkningen var psykiatriska sjukdomar dubbelt så vanliga i epilepsigruppen. Bland enskilda tillstånd kan man notera att demens var 6,3 gånger vanligare, organis ka psykoser 6,1 gånger vanligare och alkoholism 5,7 vanligare. Bland somatiska tillstånd stod hjärntumörer för den högsta relativa ökningen, följt av cerebrovaskulär sjukdom och neurodegenerativa sjukdomar. I den senare gruppen var Alzheimers sjukdom 8,1 gånger vanligare jämfört med den allmänna befolkningen, och Parkinsons sjukdom 3,2 gånger vanligare. Inga sjukdomar var underrepresenterade i epilepsigruppen och de enda sjukdomar som inte var överrepresenterade var tumörer (med hjärntumörer exkluderade), emfysem, reumatoid artrit och osteoartrit. DE FLESTA STUDIER FOKUSERAR på en enstaka sjukdom där den enskilda patienten är med som bärare av denna sjukdom. Från patientperspektiv ger studier som visar den totala sjukdomsförekomsten hos olika individer en bättre beskrivning av den verklighet som många lever i. Den brittiska studie som ut gick från den allmänna epilepsipopulationen och den allmänna befolkningen innehåller en hel del Många epilepsipatienter har andra sjukdomar som behöver adekvat vård intressant information och bekräftar bland annat svenska studier att många med epilepsi också har andra sjukdomar. Svagheten med studien är att den baseras på avkodade journaler där vi inte vet hur säker diagnosen är. Hur många av de som i denna studie har diagnosen epilepsi har i själva verket enbart provocerade anfall (d.v.s. inte epilepsi)? Förmodligen en hel del vilket bland annat den höga förekomsten av alkoholism i epilepsigruppen jämfört med den allmänna befolkningen tyder på. Trots ovanstående anmärkning så visar studien något viktigt nämligen att många av våra epilepsipatienter har andra sjukdomar som i de fall dessa inte uppmärksammats tidigare kan vi antingen ta hand om själva eller remittera för adekvat omhändertagande. LF 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
E P I L E P S I Dystoni som svarar på L-dopa Behandlingen är livslång men behovet ökar inte och on-off-fenomen förekommer inte. J MM. Misdiagnosis in children with dopa-responsive dystonia. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 5 barn i åldern 3-13 år hade diagnoserna spastisk CPdiplegi, hereditär spastisk paraplegi eller oklar neurodegenerativ sjukdom. Alla visade sig svara med en dramatisk förbättring på l-dopa i låg dos, i genomsnitt 200 mg/d. Det visade sig att alla hade dystoni, antigen i fokal, axial eller segmentell utbredning med progredierande symtom och tre hade varit rullstolsbundna i flera år. Variabiliteten i klinisk bild gör att man skall misstänka l-dopa-svarande dystoni hos barn med dystoni och rörelsehinder utan säker etiologi. Effekten av l-dopa bör prövas ut och är diagnostisk. SEGAWAS L-DOPA-SVARANDE dystoni brukar debutera i åldern 3-4 år med ökande stelhet i motoriken mot eftermiddagen. Den kallas därför ofta också dystoni med diurn variation. Segawa beskriver själv en medelålders japansk dam med svår dystoni sedan barnaåren som med en låg dos l-dopa kom igång och kunde gå igen. Barn med CP-skador har alltid symtom från första året och den neurologiska bilden kan ändra sig med tillväxten. Etiologin kan oftast klarläggas. Vid diurn dystoni är barnen normala från början och får ökande svårigheter. Oftast får man fram en dygnsvariation i symtomen. 4-6 veckors testbehandling med l-dopa kan användas som diagnostisk screening. Diagnos sätts på lågt HVA i likvor och med hjälp av DNA. Orsaken är mutationer av tetrahydrobiopterin med en tempobegränsning i metabolismen av monoaminer. Det finns både autosomalt dominant ärftliga former, med variabel penetrans (en av föräldrarna är då drabbad) och autosomalt recessivt ärftliga. L-dopa beroendet kvarstår hela livet, men ökar inte och on-offfenomen som vid Parkinsons sjukdom förekommer inte heller. MK Mödosam dietbehandling kan ge resultat Than KD, Kossoff EH, Rubenstein JE, Pyzik PL, McGrogan JR, Vining EP. Can you predict an immediate, complete, and sustained response to the ketogenic diet? Epilepsia. 2005;46(4):580-2 Den här studien av terapiresistent epilepsi lades upp så att 18 barn som fick en snabb och fullständig frihet från anfall inom 2 veckor av den ketogena dieten jämfördes med 89 andra, som i alla avseenden var dem lika, men inte svarade så bra på behandlingen. Gruppen som hade ett dramatiskt gott svar på behandlingen hade signifikant mindre partiella anfall. Möjligen svarade barn som hade infantil spasm också bättre än de övriga. DEN HÄR STUDIEN LADES upp fiffigt enkelt och ger oss en liten fingervisning om vilka barn som kan tänkas dra nytta av den mödosamma dietbehandlingen. Uppenbarligen kan det vara de som har generella/myoklona anfall eller infantil spasm, medan de som har ett inslag av partiella anfall svarar sämre. Studien svarar ju inte på frågor om bieffekter och långtidsresultat, eftersom den sträckte sig över 3 år. Trots att denna behandling har varit i schvung i med än 80 år har vi inget riktigt begrepp om hur och varför den fungerar ibland. Men det har vi ju inte heller med flera läkemedel för den delen. Mycket är ren empiri. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 15
N E U R O L O G I En gammal medicinalväxt återuppstår? Cannabis: från missbruk till läkemedel Text och foto Bengt Sternebring Cannabis har i årtusenden varit i folkmedicinens tjänst. Hampafrön har i kinesisk örtläkekonst använts som laxativum och febernedsättande, oljan från fröna var ett antiseptikum som läkte öppna sår. Denna olja kunde också intas per os för att lindra hosta eller användas som smärtstillande. Hampa i olika former har genom åren använts som lindrare eller botare för diarré, astma, hemorroider, diabetes, anemi, rabies, elefantiasis, ormbett DET FINNS TRE HUVUDTYPER av cannabis. Den vanligast förekommande är cannabis sativa, som är en europeisk variant. Från Indien kommer cannabis indica och från Ryssland och Centralasien cannabis ruderalis. Dessa olika sorter kan växa över hela världen varför benämningarna inte längre har så mycket med geografin att göra. Fibrerna från växtstjälken kallas hampa och har använts mest till repproduktion men användningsområdet är brett, från papper och bruksföremål till tyg för kläder, även om dessa blev något grova och obekväma att använda såvida inte silkestråd vävdes in. Cannabismuséet i Amsterdam visar upp ett imponerande utbud av produkter tillverkade av hampa. Cannabis och hjärnan De huvudsakliga psykoaktiva substanserna i cannabis är cannabinoiderna (ett 60-tal av de mer än 450 olika kemiska substanserna som cannabis består av) och den mest förekommande är tetrahydrocannabinolen (THC). Sannolikt är det en kombination av många substanser som påverkar hjärnan och ger CNSeffekter. De cannabisprodukter som används och missbrukas är hashish, marijuana och hashisholja (mycket stark men ovanlig i missbrukarle- den). Hashish (cannabis) framställs av honplantans kåda. Torkar man cannabisbladen och blommorna får man en något mindre CNS-potent drog: marijuana. I båda fallen är det THC som anses ge största effekten. Drogen kan antingen ätas eller rökas. Eftersom THC tas snabbt upp i lungorna är cannabis/marijuanarökning den vanligaste formen för intag. Det finns inga dödsfall beskrivna till följd av överdosering med cannabis, men aktuell forskning pekar på såväl akuta som bestående skador. Icke att förglömma är att cannabisröken också innehåller de skadliga kemiska ämnen som finns i tobaksrökning, bl. a. carcinogen tjära, cyanider och kolmonooxid. Regelbunden användning av cannabis leder till såväl fysisk som psykisk beroendeutveckling. Bland de allvarligaste medicinska konsekvenserna är sambandet mellan cannabisintag och psykosutveckling. Evidensbaserad forskning visar att denna allvarliga sjukdomsbild föregås av cannabismissbruk och är oberoende av andra droger eller missbrukarens personlighetsstruktur. Cannabis påverkar även hjärta-kärlsystem och sänker infektionsmotståndet. Den liberalisering i synsättet på cannabismissbruk som accentuerats under senare år i Europa ledde bland 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
N E U R O L O G I I Lancet publicerades en artikel om cannabis vid behandling av opium- och kloralhydrat - abstinens annat till att Storbritannien sänkte garden 2004 och klassade ner cannabis så att det inte längre skulle vara kriminellt att inneha eller använda drogen. Nu har inrikesministern börjat fundera på om det var så klokt eftersom flera aktuella studier nu visar på farligheten, framförallt risken för psykosutveckling. Även politiker i Holland börjar dra öronen åt sig och förslag finns nu att höja narkotikaklassningen för starkare cannabis (skunk). I Europa har cannabis av och till använts som medicin. Kulmen i modern tid nåddes i mitten av 1800-talet då drogen var mäkta populär i den medicinska farmakopén. Det publicerades många arbeten om cannabis och kunskapen i läkarkretsar var stor. Exempelvis publicerades i Lancet en artikel om cannabis vid behandling av opiumoch kloralhydratabstinens. Intressant är, att trots lättillgänglighet och lågt pris blev aldrig cannabis en missbruksdrog. Det var vid denna tid som opium och opiater var drugs-of-choice i missbrukarkretsar. Genombrottet för cannabis som missbrukspreparat ur ett internationellt perspektiv kom inte förrän med beat-generationen i mitten på 1900-talet. I början av 1900-talet blev det allt mer uppenbart att droger var ett globalt problem. Det första internationella mötet inom området hölls i Shanghai 1909 och gällde opium, 1911 följde ett konvent i Haag och vid denna konferens tog italienarna upp cannabis på dagordningen. Sydafrikanerna gav sitt stöd och ville se cannabis som lika beroendeframkallande och farligt som opium. Vid detta möte hände inte mycket mer, men tanken var väckt och 1924 hölls nästa internationella narkotikamöte i Genève. Detta resulterade i att opium, kokain och cannabis rekommenderades att över hela världen förbjudas utom för medicinskt bruk. Det var framför allt Egypten och Turkiet som tryckte på när det gällde cannabis eftersom det i dessa länder var ett stort missbruksproblem. Cannabis blev slutligen illegalt i praktiskt taget hela världen. Återupptäckt medicinsk användning Även om cannabis varit otillåten att använda, har olika patientgrupper under senare år ryktesvägen, litteraturvägen eller genom empiri upptäckt dess medicinska fördelar. Det är framför allt patienter med muskeldystrofi, multipel skleros (MS) och andra spastiska sjukdomstillstånd som lindrats vid cannabisrökning; det har efter cannabisintaget blivit lätttare att klara de spastiska muskelryckningarna. Epileptiker menar att cannabis har antikonvulsiva egenskaper. Regeringarna i framför allt USA och Storbritannien har känt ett behov att reda ut vad som skiljer missbruk och beroende av cannabis från den medicinska användningen. Det var inte riktigt tilltalande att en svårt MS-sjuk amerikan som odlade en handfull cannabisväxter för eget bruk för att lindra sjukdomen begick en olaglig handling som renderade till 93 års fängelse. British Medical Utbudet av cannabis är gigatiskt i Amsterdam. Detta är en av de många hundra Coffee Shops. Association gjorde 1997, efter en vetenskaplig utredning, rekommendationen att cannabis bör vara tilllåtet för medicinskt bruk. Det blev ingen lagändring, men domstolarna såg milt på lagbrytare som hade medicinska skäl. Doktorerna Geoffrey Guy och Brian Whittle från England grundade 1998 GW Pharmaceuticals för att utveckla mediciner med cannabis som bas. Den legala aspekten Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 17
N E U R O L O G I har kommit ifatt den medicala och GW har fått tillstånd att odla cannabisplantor för medicinsk forskning och i förlängningen produktion av läkemedel. För säkerhets skull sker odlingarna på hemlig ort och med högsta säkerhet, dvs elektriska taggtrådsstängsel och hundar som vakt. Forskningen har inriktat sig på att utveckla en effektiv men ofarlig farmakologisk produkt på naturlig bas (extrakt av marijuana) som ska administreras som munspray (firmanamnet kommer med största sannolikhet att bli Savitex). De sjukdomstillstånd som den aktuella forskningen inriktar sig på är multipel skleros, reumatoid artrit och hjärnstamsskador. Man försöker också finna en cannabisbaserad smärtlindrande produkt som inte ger intoxikation eller besvärande biverkningar. Den egna odlingen Nu är inte Storbritannien föregångsland för legal medicinsk användning av cannabis. En delstat i Australien (New South Wales) tillåter sedan 2000 en personlig pergula med högst 5 cannabisplantor för eget bruk (man Sjukdomstillstånd som den aktuella forskningen inriktar sig på är multipel skleros, reumatoid artrit och hjärnstamsskador kollar dock inte den medicinska indikationen). I Belgien har man på sjukhus sedan en tid haft möjlighet att ge cannabis till patienter som far illa av kemoterapi vid cancer, liksom till patienter med svåra problem vid glaukom, AIDS och multipel skleros. I Italien tillåts egen cannabisodling om man har ett sjukdomstillstånd Försäljningsdisken i en Coffee Shop i Amsterdam. som myndigheterna accepterar och ger odlingslicens till. Holland blev det första landet i världen som tillät apoteken att distribuera cannabis för medicinskt bruk. Ett stort antal apotek, sjukhus och läkare har fått licens att förskriva fem gram cannabis för medicinskt bruk. Det finns två sorters cannabisdrog att välja mellan, en mild (Simm) och en något starkare (Bedrocan). Det är dock billigare att gå till coffe-shopen och handla motsvarande mängd. Myndigheterna i Katalonien har 2005 gett sitt tillstånd till ett försöksprojekt med marijuana för medicinskt bruk. De sjukdomstillstånd som inkluderas i detta projekt är multipel skleros, AIDS, cancer och kronisk smärta. Kanada har också lättat på lagarna för medicinskt bruk och ligger i fas med Storbritannien när det gäller introduktionen av munspraypreparatet. Forskningen kring det nasala cannabispreparatet är långt framskridet och fas III-försök (MS-patienter) finns redovisade. Den vetenskapliga publiceringen är ringa, men den som finns ger positiva signaler (bättre än placebo), inte minst långtidsbehandling (52 veckor för en studie). Savitex är ett cannabisextrakt som har som huvudkomponenter tetrahydrocannabinol (THC) och cannabidiol. Enligt forskningsresultaten kommer patienten inte att bli påverkad (ingen ruseffekt) av Savitex-medicineringen, bland annat beroende på mängden intagen drog och administreringssättet. Även om Savitex är ett naturläkemedel finns det möjlighet att tillverka såväl THC som cannabidiol i laboratoriet efter den israeliske kemisten Rafael Mechoulams framställning av substanserna på syntetisk väg (1980) och den amerikanske forskaren Allyn Howletts upptäckt (1988) av cannabinoidreceptorer i hjärnan. Det finns för närvarande inga aktuella cannabisfarmaka som framställs syntetiskt även om försök görs. Problemet är att den syntetiska varianten inte har samma positiva effekt som den i naturen växande, sannolikt beroende på att den på växten framställda formen får med sig andra ämnen som behövs i kombinationen för god effekt. Cannabis i sin örtform innehåller mer än 450 olika kemiska ämnen. 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005
A L K O H O L NMDA-receptorförändring vid alkoholberoende Ju bättre man tål måttligt alkoholintag, desto större är risken att utveckla alkoholberoende Petrakis IL, Limoncelli D, Gueorguieva R. Altered NMDA Glutamate Receptor Antagonist Response in Individuals With a Family Vulnerability to Alcoholism. Am J Psychiatry 2004;161:1776-82 Kortfattad bakgrund: etanol är en antagonist till NMDA-glutamatreceptorn (N-metyl-D-aspartat) och en förändring av denna receptor anses vara inblandad i utvecklingen av alkoholmissbruk och beroende. NMDA-receptorsystemet är ett av de system i hjärnan som har högsta alkoholaffiniteten. I den akuta alkoholabstinensen ökar utflödet av NMDA enligt undersökningar av cerebrospinalvätska. Vi vet att det finns ett familjesamband vid utvecklingen av beroende. Syftet med denna studie från Connecticut var att se om det fanns någon skillnad i NMDA-receptorfunktionen hos friska individer tagna ur två grupper: den ena utan släktanamnes på alkoholberoende, den andra med en familjeanamnes som klart indikerar att det finns beroende i släkten. För att undersöka receptorn gavs antagonisten ketamin. Resultatet talar för att det finns en genetisk NMDAreceptorförändring som kan vara inblandad i utvecklingen av alkoholberoende. SEDAN TIDIGARE VET VI att friska personer som har alkoholberoende i släkten vid intag av måttliga alkoholmängder uppvisar en mildare berusningsgrad, mindre utpräglad ataxi, svettning eller flushing jämfört med personer som inte har alkoholberoende i släkten. Denna viktiga information kan i den kliniska situationen kortas ner till följande påstående: ju bättre man tål måttligt alkoholintag, desto större är risken att utveckla alkoholberoende. Istället för varningssignalen med dysfori och allmänt obehag (abstinens) upplever den för beroende predisponerade snarare alkoholintaget som positivt och alkoholintaget ökar utan efterföljande problem. Förändringarna i NMDA-receptorsystemet enligt denna undersökning (och andra) pekar på en genetisk förändring. Fortsatta undersökningar av den genetiska påverkan på glutamatfunktionen är viktiga. BS Disulfiram bättre än naltrexon desousa A, desousa A. A One-Year Pragmatic Trial of Naltrexone vs Disulfiram in the Treatment of Alcohol Dependence. Alcohol Alcoholism 2004;39:528-31 Disulfiram (Antabus) och naltrexon (ReVia) har skilda farmakologiska mekanismer men med samma förväntade utfall förhindra återfall. Denna studie jämför de båda substansernas effektivitet. Eftersom disulfiram för övrig inte är jämförbart med naltrexons övriga egenskaper (exempelvis att minska suget efter alkohol) fokuserar undersökningen enbart på återfall. Undersökningen är en öppen randomiserad ettårsstudie på 97 alkoholberoende (DSM IV) med god socioekonomisk situation i Indien. Inga andra droger (inklusive tobak) än alkohol accepterades. Vid studiens slut hade 98% i naltrexongruppen fullföljt, 96% i disulfiramgruppen. Under studiens gång återföll 28 (56%) patienter i naltrexongruppen medan det var 7 (14%) i disulfiramgruppen (p=0,0009). Räknar man antal alkoholfria dagar var detta resultat också till disulfirams fördel med 306 (180%) respektive 243 (115%) för naltrexon (p=0,03). Författarna konkluderar att resultatet när det gäller återfallsprevention är disulfiram överlägset naltrexon. DET ÄR EN RELATIVT stor och tidsmässigt lång studie. Studien är omsorgsfullt gjord men begränsning är framför allt att den är öppen. När det gäller återfallsprevention är disulfiram bäst, vilket knappast förvånar så länge patienten kvarstannar i behandlingen. Intressant delresultat var att disulfi ram även påverkar suget (craving) efter alkohol om än inte alls så bra som naltrexon (p=0,01). Det fi nns ännu inga liknande studier publicerade i den internationella litteraturen. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr 3-2005 19
POSTTIDNING B Kongresstips 2005 XVIIIth World Congress of Neurology Sydney, Australia, Oct 28-29, 2005 E-mail: info@wcn2005.com Webb: www.wcn2005.com European Federation Neuropsychiatry Annual Congress Munich, Germany, Nov 16 18, 2005 E-mail: info@efnp.org Webb: efnp.org European Academy of Childhood Diseases Monaco, Monaco, Nov 19 22, 2005 Webb: congres2005.org Neuroprotection in Neurological Diseases Giardina, Sicily, Nov 24 26, 2005 E-mail: info@sinspn.org 44 th American College Neuropsychopharmacology ACN Waikoloa, Hawaii, 11 15 dec 2005 E-post: acnp@acnp.org 2006 International Congress on Gait&Mental Function Madrid, Spain, Feb 3-5, 2006 E-mail: gait@kenes.com Webb: www.kenes.com/gait World Parkinson Congress Washington DC, USA, Feb 22-26, 2006 E-mail: info@worldpdcongress.org Webb: www.worldpdcongress.org 14 th European Congress of Psychiatry Nice, France, March 6-10, 2006 E-mail: aep.strasbourg@wanadoo.fr Webb: www.aep.lu 6:e Skandinaviska Orion Pharma From Diagnosis to Management of Parkinson s Disease Stockholm, Sweden, March 24-25, 2006 E-mail: info@orionpharma.se Webb: www.orionpharma.se 58th Annual Meeting & Exhibit of American Academy of Neurology AAN San Diego, USA, 1 8 apr 2006 E-post: aan@aan.com Hemsida: www.aan.com 47 th Annual Meeting of SCNP Helsingör, Denmark, Apr 19-22, 2006 E-mail: kh@scnp.dk Webb: www.scnp.dk Berzelius symposium: Neurodegenerative Diseases molecular to clinical perspectives Uppsala, Sweden, May 18-19, 2006 E-mail: annie.melin@svls.se Webb: www.svls.se 159 th Annual Meeting APA Toronto, Canada, 20 25 maj 2006 E-post: apa@psych.org Hemsida: www.psych.org 10 th World Congress International Child Neurology Association ICNC Montreal, Canada, June 11 17, 2006 E-mail: d-stumpf@northwestern.edu Webb: www.child-neuro.net Mental Dysfunction in Parkinson s Disease Amsterdam, Holland, June 12-14, 2006 E-mail: scem@scem.nl Webb: mdpdamsterdam.nl 40 th Meeting Canadian Congress Neurological Sciences CCNS Montreal, Canada, June 13 17, 2006 E-mail: brains@ccns.org Webb: www.ccns.org 19 th Annual Congress on Addiction in Heidelberg Heidelberg, Germany, June 19 21, 2006 E-mail: sucht@sucht.de Webb: www.sucht.de 7 th European Congress on Epileptology Helsinki, Finland, July 2-6, 2006 E-mail: helsinki@epilepsycongress.org Webb: www.epilepsyhelsinki2006.org 5 th Meeting European Federation Neurological Societies Vienna, Austria, July 8 12, 2006 E-mail: peter.holzer@kfunigraz.ac.at Webb: www.kfunigraz.ac.at 28 th Nordic Congress of Psychiatry Tammerfors, Finland, Aug 16-19, 2006 E-mail: psy@psy.fi Webb: psy.fi 10th Congress of the European Federation of Neurological Societies EFNS Glasgow, UK, Sep 2 5, 2006 E-mail: headoffice@efns.org Webb: www.efns.org ISBRA 2006: World Congress International Society of Biomedical Research on Alcoholism Sydney, Australia, Sep 10 14, 2006 E-mail: isbra2006@icms.com.au Webb: www.icmsaust.com.au 79 th Annual Meeting German Society for Neurology Mannheim, Germany, Sep 20 24, 2006 E-mail: akmweil@akmcongress.com Webb: www.akmcongress.com 131th Annual Meeting American Neurological Association ANA Chicago, USA, Oct 8 11, 2006 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: www.aneuroa.org 36 th Annual Meeting Neuroscience New Orleans, USA, Oct 21-25, 2006 E-post: program@sfn.org Hemsida: web.sfn.org 10 th International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Kyoto, Japan, Oct 29-Nov 2, 2006 E-mail: congress@movementdisorders.org Webb: www.movementdisorders.org 2007 160 th Annual Meeting APA San Diego, USA, 19 24 maj 2007 E-post: apa@psych.org Hemsida: www.psych.org 41 th Meeting Canadian Congress Neurological Sciences CCNS Edmonton, Canada, June 19 23, 2007 E-mail: brains@ccns.org Webb: www.ccns.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Chicago, USA, July 7-12, 2007 E-mail: debbyrsa@bga.com Webb: www.rsoa.org 11 th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Bruxelles, Belgium, Sep, 2007 E-mail: headoffice@efns.org Webb: www.efns.org 132nd Annual Meeting American Neurological Association ANA Philadelphia, USA, sep-okt 2007 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: www.aneuroa.org 37 th Annual Meeting Neuroscience San Diego, USA, Nov 3-7, 2007 E-mail: program@sfn.org Webb: web.sfn.org 17 th International Congress on Parkinson s Disease and Related Disorders Amsterdam, Holland, Dec 9-13, 2007 E-mail: berlin@cpo-hanser.de Webb: www.parkinson2007.de 2008 161 st Annual Meeting APA Washington, USA, 3 8 maj 2008 E-mail: apa@psych.org Webb: www.psych.org 42 nd Meeting Canadian Congress Neurological Sciences (CCNS) Toronto, Canada, June 17 21, 2008 E-mail: brains@ccns.org Webb: www.ccns.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Washington, USA, June 28-July 2, 2008 E-mail: debbyrsa@bga.com Webb: www.rsoa.org 12 th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Bruxelles, Belgium, Sep, 2008 E-mail: headoffice@efns.org Webb: www.efns.org 2009 162 nd Annual Meeting APA San Francisco, USA, 16 21 maj 2009 E-mail apa@psych.org Webb: www.psych.org 43 rd Meeting Canadian Congress Neurological Sciences (CCNS) Halifax, Canada, June 9 13, 2009 E-mail: brains@ccns.org Webb: www.ccns.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Diego, USA, June 20-24, 2009 E-mail: debbyrsa@bga.com Webb: www.rsoa.org Fler tips på hemsidan www.orionpharma.se MEDICINSK SERVICE Orion Pharma AB Box 334 192 30 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 / 08-623 64 40 Telefax 08-623 64 80 Hemsida www.orionharma.se E-post info@orionpharma.se