Infor ation Behandling av prostatacancer Prostatacancer är den vanligaste formen av cancer hos män i Norden. De flesta fallen upptäcks i samband med läkarbesök för vattenkastningsbesvär, men andelen som hittas vid hälsokontroller hos symtomfria män ökar. Hög ålder, hereditet för sjukdomen samt geografisk och etnisk tillhörighet är fyra starka riskfaktorer för sjukdomen. Läs behandlingsrekommendationen på sidan 9. Regelvidrig marknadsföring av läkemedel 2002 Läkemedelsverket granskar kontinuerligt marknadsföringen av läkemedel. Läs om uppmärksammade reklamärenden från 2002 och deras respektive utfall på sidan 5. FRÅN LÄKEMEDELSVERKET ÅRGÅNG 14 NR 6-7 2003 Risk för överdosering med JMS sprutpump Ett antal incidenter med en sprutpump av fabrikat JMS modell SP-100 har rapporterats till Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och motsvarande myndigheter i Finland. Läs Läkemedelsverkets rekommendation på sidan 7. Möte om huvudlöss I augusti 2003 hölls på Läkemedelsverket ett informellt möte om huvudlöss. Mötesdeltagarna kom från Apoteket AB, skolhälsovården, smittskyddsenheter, hudkliniker och Läkemedelsverket. Syftet var att säkerställa att informationen om huvudlöss är samstämmig och att strategifrågor kan samordnas. En annan viktig punkt var att stämma av lusläget inom landet. Läs mer på sidan 85. Receptfria svampmedel och resistens Försäljningen av antimykotika för lokalt bruk vid vulvovaginal candidiasis har ökat kraftigt sedan slutet av 1970- talet. Medlen säljs idag huvudsakligen utan recept. Frågan om resistensutveckling diskuterades vid ett expertmöte på Läkemedelsverket i februari 2003. Syftet med mötet var att söka kartlägga användningen av lokala medel samt att granska det vetenskapliga underlaget för en eventuell risk för resistensutveckling. Läs mer på sidan 81. Läkemedelsverket har flyttat till nya lokaler i Uppsala Science Park. Se sid 7. Biverkningsnytt Efexor (venlafaxin) kan ge miktionsstörningar Efexor kan liksom andra antidepressiva preparat ge upphov till miktionsstörningar. Läs artikeln på sidan 88. Tvåårsuppföljning av Reductil (sibutramin) Under två års användning av Reductil (sibutramin) har 76 biverkningsrapporter med sammanlagt 124 biverkningar inkommit till Läkemedelsverket. Läs mer på sidan 89. Biverkningsrapporter i samband med utbyte av läkemedel Sedan generiskt utbyte av läkemedel införts på apoteken och ett antal biverkningar rapporterats, beslutade Läkemedelsverket att närmare utreda frågan. Läs om resultatet på sidan 90. Nya läkemedel Forsteo (teriparatid) innebär en ny behandlingsprincip vid manifest osteoporos hos postmenopausala kvinnor. Läkemedelsmonografin finns att läsa på sidan 91. Fuzeon (enfuvirtid) är det första godkända preparatet i en ny klass av antiretrovirala läkemedel så kallade fusionshämmare. Läs läkemedelsmonografin på sidan 94. Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se
Innehåll Observanda COX-hämmare (acetylsalicylsyra, NSAID inklusive coxiber) under graviditet pågående utredning om risk för fosterpåverkan...3 Nitrofurantoin vid amning och graviditet. När kan det ges?...4 Regelvidrig marknadsföring av läkemedel 2002...5 Ny hemsida för patienter...7 Risk för överdosering av läkemedel med JMS sprutpump...7 Läkemedelsverket har flyttat...7 Rättelse...8 Behandlingav prostatacancer Behandlingsrekommendation...9 Bakgrundsdokumentation Prostatacancer epidemiologi...19 Ärftliga faktorer...22 Dietära faktorer...26 Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik...31 Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer...35 Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi...44 Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer _ effekt og bivirkninger...52 Antiandrogener - effekt och biverkningar...55 Endocrine erapy of Prostate Cancer Timing and Modalities...64 Tidig eller sen hormonell terapi?...67 Bisfosfonater effekt och biverkningar vid prostatacancer...72 Cytostatica og isotoper ved behandling av prostata cancer...77 Rapport från expertmöte Receptfria svampmedel...81 Huvudlöss...85 Efexor kan ge miktionsstörningar...88 Biverkningsnytt Reductil (sibutramin) Tvåårsuppföljning...89 Rapporter om biverkningar i samband med utbyte av läkemedel...90 Läkemedelsmonografi Forsteo (teriparatid)...91 Fuzeon (enfuvirtid)...94 Oraqix (lidokain/prilokain)...99 Botox (botulinum toxin typ A) - ny indikation...100 Proscar (finasterid) - ny indikation...101 Veterinärmedicinska läkemedel Equimax vet...102 Översikt av läkemedelsmonografier...103 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett...105 Vad ska rapporteras?...106 Biverkningsblankett för djur...107 Rapporterade biverkningar...108 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Maria Karlsson, Jowan Resul, Christina Brandt och Björn Beermann. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 101-7104 Elanders Gotab NNNNN, Stockholm 2003 2 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
COX-hämmare (acetylsalicylsyra, NSAID inklusive coxiber) under graviditet pågående utredning om risk för fosterpåverkan Läkemedelsverket (LV) deltar i en utredning inom den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA) biverkningsnämnd, Pharmacovigilance Working Party, om riskerna med användning av läkemedel, som hämmar prostaglandinsyntesen under graviditet. Bakgrunden är data från epidemiologiska såväl som djurstudier, som ger upphov till misstankar om ett möjligt samband mellan användning av cyklooxygenashämmare (COX-) under graviditet och tidiga missfall samt missbildningar, särskilt av hjärtat. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID inklusive coxiber) och acetylsalicylsyra (ASA) har sedan tidigare varningar i produktresumé och bipacksedel mot användning i slutet av graviditeten. Dessa varningar baseras på de farmakologiska effekterna, som kan innebära risk för påverkan på livmoderns funktion och på fostret. I avvaktan på utredningen inom EU rekommenderar LV att COX-hämmare endast används efter särskilt övervägande under graviditetens första och andra trimester. Liksom tidigare avrådes från användning av COX-hämmare under tredje trimestern och bruk runt förväntad förlossning är kontraindicerat. Risken med låga doser ASA (c:a 100mg/dygn) under andra och tredje trimestern bedöms vara ringa, men ASA bör undvikas under första trimestern. På den svenska marknaden finns ett stort antal produkter som hämmar prostaglandinsyntesen, såväl ASA som NSAID inklusive coxiber. Dessa läkemedel kan vara receptbelagda eller receptfria. Användningen varierar mellan regelbundet intag vid svåra kroniska tillstånd och enstaka tabletter vid tillfälliga besvär. Även dosen kan variera avsevärt. Risken för tidiga missfall Två studier, publicerade i British Medical Journal (BMJ) 2001 och 2003 (1,2) har rapporterat en ökad risk för tidiga missfall vid medicinering med NSAID. Det går dock ej att utesluta ett eventuellt samband med underliggande sjukdom, vilken i sig skulle kunna påverka missfallsrisken. Djurstudier ger dock visst stöd för hypotesen om ökad risk för tidiga missfall genom att substanser som hämmar prostaglandinsyntesen kan störa implantationen av det befruktade ägget. Risken för missbildning I en studie (3) som utgår från det Medicinska Födelseregistret sågs en högre förekomst av hjärtmissbildning än förväntat. Bland 2557 barn födda av mödrar som rapporterat intag av NSAID (ASA exkluderat) under tidig graviditet, sågs 36 fall, vilket kan jämföras med det förväntade antalet på ca 20 fall (OR 1,86 [95 % CI 1,32-2,62]). Missbildningarna var i de flesta fall av lindrigare art. Resultat från ett större material från samma register (4) medger inte ytterligare slutsatser. Det är således inte klarlagt om ökningen är slumpmässig eller beror på en verklig effekt av NSAID. Om ett samband föreligger är riskökningen sannolikt kopplad till långvarigt bruk av NSAID. En eventuell effekt är sannolikt också dosberoende. Det finns även fynd i djurstudier som tyder på ökad risk för bl.a. hjärtmissbildning (5, 6). Vad gäller ASA, talar epidemiologiska studier inte för en totalt ökad missbildningsrisk. Sammanfattningsvis är eventuella samband inte klarlagda och frågan utreds vidare. I avvaktan på detta rekommenderas att COX-hämmare endast används efter särskilt övervägande under graviditetens första och andra trimester. Liksom tidigare avrådes från användning av COX-hämmare under tredje trimestern och bruk runt förväntad förlossning är kontraindicerat. Risken med låga doser ASA (c:a 100 mg/dygn) under andra och tredje trimestern bedöms dock vara ringa, men ASA bör undvikas under den första trimestern. Slutligen är det viktigt att framhålla att NSAID och ASA sannolikt har använts av ett mycket stort antal gravida kvinnor som fött friska barn, vilket talar för att risken för missbildning, om den finns, är mycket låg. Referenser 1. Nielsen GL et al Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti- inflammatory drugs: population based observational study and case-control study. BMJ. 2001 Feb 3;322(7281):266-70 2. Li DK et al, Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ. 2003 Aug 16;327(7411):368. 3. Ericson A & Källen BA Reprod Toxicol. Nonsteroidal Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 3
Observanda anti-inflammatory drugs in early pregnancy.2001; 15(4): 371-5. 4. Källén BA, Otterblad Olausson P Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol. 2003;17(3):255-61. 5. Cappon et al, Relationship between cyclooxygenase 1 and 2 selective inhibitors and fetal development when administered to rats and rabbits during the sensitive periods for heart development and midline closure. Birth Defects Res Part B Dev Reprod Toxicol. 2003 Feb;68(1):47-56. 6. Cook et al. Analysis of the Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID) Literature for Potential Developmental Toxicity in Rats and Rabbits Birth Defects Research (Part B) 68:5-26, 2003 Nitrofurantoin vid amning och graviditet. När kan det ges? I samband med genomgång av dokumentationen inför förnyat godkännande av Furadantin, gjordes förändringar i produktresuméen (SPC)- och bipackssedelstexterna för graviditet och amning vilka ledde till många frågor från sjukvården och oro hos patienterna. SPC-texten har nu reviderats på nytt och lyder: 4.6 Graviditet Furadantin har använts av ett stort antal gravida kvinnor utan att negativa effekter på fostret iakttagits. I mycket sällsynta fall har hemolytisk anemi dock rapporterats då modern behandlats med nitrofurantoin strax före förlossningen. I omedelbar anslutning till förlossningen ska Furadantin ges endast efter särskilt övervägande. Djurstudier har inte visat några direkta eller indirekta skadliga effekter på embryonal- eller fosterutveckling vid doser upp till 6 gånger klinisk dos. Amning Nitrofurantoin passerar över i modersmjölk. Furadantin har använts av ett stort antal ammande kvinnor utan att negativa effekter på barnet iakttagits. På grund av risken för hemolytisk anemi hos barn vilkas röda blodkroppar saknar tillräckliga mängder reducerat glutation är Furadantin dock kontraindicerat vid amning av barn yngre än en månad (se 4.3 Kontraindikationer). Förskrivning till kvinnor som ammar barn äldre än en månad ska ske endast efter särskilt övervägande. Bipackssedeln kommer att ses över så att den överensstämmer med SPC-texten. Bakgrunden till att texterna ändrades var att LV uppmärksammats på att SPC-texten inte var korrekt vad beträffar graviditets- och amningsavsnitten. I den tidigaste SPC-texten angavs att det inte fanns kända risker vid användning av Furadantin under graviditet och att passage över i modersmjölk ej sker. Korrekt är att nitrofurantoin kan inducera hemolytisk anemi hos patienter med brist på glukos- 6-fosfatdehydrogenas (G6PD), ett tillstånd som framför allt rapporterats hos den svarta befolkningen samt hos folk runt Medelhavet och i Ostasien. Hemolytisk anemi kan även induceras hos patienter, vars röda blodkroppar saknar tillräckliga mängder reducerat glutation, vilket kan förekomma hos nyfödda. Denna kunskap ledde till en revidering av texten, som inte tog hänsyn till att den kliniska erfarenheten av nitrofurantoinbehandling är mycket stor och att eventuella negativa effekter på foster inte kunnat konstateras efter genomgång av Läkemedelsverkets biverkningsrapporter och inte finns noterat i det Svenska Medicinska Födelseregistret. Bakteriuri, med eller utan kliniska symtom är vanligt förekommande under graviditet och leder obehandlad till akut pyelonefrit i 20-30 % av fallen. Escherichia coli, den vanligaste patogenen vid urinvägsinfektion, är i hög grad resistent mot de etablerade förstahandsvalen ampicillin och amoxicillin. I de skandinaviska länderna är beta-laktamantibiotika, särskilt pivmecillinam, och nitrofurantoin förstahandsval vid behandling av bakteriuri vid graviditet. Nitrofurantoin har således en plats i terapin vid bakteriuri för att förebygga pyelonefrit hos gravida medan pivmecillinam, till skillnad från nitrofurantoin, också är effektivt vid behandling av pyelonefrit. Beträffande amning så finns såväl prekliniska som kliniska data som visar att nitrofurantoin passerar över i bröstmjölk. Nitrofurantoin är därför kontraindicerat hos kvinnor som ammar barn yngre än 1 månad på grund av risken för barnet att utveckla hemolytisk anemi. Sammanfattningsvis kan nitrofurantoin även fortsättningsvis användas vid bakteriuri hos gravida med beaktande av ovan nämnda undantag. Mot bakgrund av att nitrofurantoin passerar över i modersmjölk, bör behandling i omedelbar anslutning till förlossningen endast ske efter särskilt övervägande. 4 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Observanda Regelvidrig marknadsföring av läkemedel 2002 Läkemedelsverket granskar kontinuerligt marknadsföringen av läkemedel. Då Läkemedelsverket bedömer att det föreligger avsteg från läkemedelslagen 21 och Regelverk hos nämndens för bedömning av Läkemedelsinformation (NBL) påtalar Läkemedelsverket det för företaget och dessutom inhämtas ofta läkemedelsindustriföreningens (LIF) egna marknadsdomstols, NBL:s bedömning av fallet. Detta skedde 2002 i 23 fall. Nedan presenteras ett antal ärenden som Läkemedelsverket initierade år 2002. Läkemedel Företag Läkemedelverkets bedömning Zocord/statin Pramace/ ACE-hämmare Uprima/medel mot erektil dysfunktion MSD AB Hässle Läkemedel AB Abbot Scandinavia AB Novartis Sverige AB Marknadsföring av receptbelagda läkemedel till allmänheten i tidningen Livlinan Hälsa Utfall I strid med artikel 102 i Regler för läkemedelsinformation. Starlix/ antidiabetikum Sifrol/ Parkinsonmedel Boehringer Ingelheim AB Marknadsföring av receptbelagt läkemedel till allmänheten för icke godkänd indikation Fälld av IGM avgift 60 000 kr Fosamax/ osteoporosmedel Neorecormon/ Reco-Pen/epoietin MSD AB Roche AB Marknadsföring av receptbelagt läkemedel till allmänheten Marknadsföring av receptbelagt läkemedel till allmänheten Avonex/interferon Biogen Sverige AB Marknadsföring av receptbelagt läkemedel till allmänheten Reductil/ antiobesitasmedel Prevenar/ pneumokockvaccin Abbot Scandinavia AB Wyeth Lederle Nordiska AB Marknadsföring till allmänheten av receptbelagt läkemedel på Abbots hemsida Marknadsföring till allmänheten av receptbelagt läkemedel i tidskrift som vänder sig till småbarnsföräldrar Fälld. NBLavgift 60 000 kr Fälld. NBLavgift 60 000 kr Fälld. NBLavgift 60 000 kr Företaget ändrar informationen Fälld. NBLavgift 60 000 kr Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 5
Observanda Läkemedel Företag Läkemedelsverkets bedömning Relpax/migränmedel PfizerAB Marknadsföring till allmänheten av receptbelagt läkemedel på Pfizers hemsida Efexor/ antidepressivum Wyeth Lederle Nordiska AB Indirekt marknadsföring av receptbelagt läkemedel till allmänheten Fludara/cytostatikum Pharmacia Sverige AB Marknadsföring av icke godkänd indikation Prosolvin, Receptal, Suigonan och Covinan/läkemedel för djur Lamictal/ antiepileptikum Cipralex/ antidepressivum Arixtra/ antitrombosmedel Intervet AB Glaxo Smith Kline H Lundbeck AB Sanofi-Synthelabo Marknadsföring av icke godkända indikationer samt av ett icke godkänt läkemedel (Covinan) Vilseledande påståenden om ofarlighet i trafiksammanhang samt avseende interaktioner Vilseledande påståenden om att Cipralex har effektfördelar jämfört med Cipramil Endast relativ riskreduktion som effektmått i annons Anti/herpesmedel Antula Healthcare AB Vilseledande information om effektstorlek i broschyr NBL:s bedömning Fälld. NBLavgift 60 000 kr Friad Fälld. NBLavgift 60 000 kr Fälld. NBLavgift 60 000 kr Fälld. NBLavgift 60 000 kr Fälld. NBLavgift 60 000 kr Företaget ändrar utformningen av annonsen Företaget ändrar texten i broschyren Som framgår av tabellen gäller nästan en tredjedel av marknadsföringsaktiviteterna marknadsföring av receptbelagda läkemedel till allmänheten vilket är en klar ökning jämfört med tidigare år. Detta är ej i strid med svensk lagstiftning men i strid med NBL:s regelverk. För närvarande pågår en statlig utredning om ett förbud skall införas i svensk lagstiftning i enlighet med gällande EU-direktiv. Läkemedelverket tar gärna emot information om marknadsföring av läkemedel som uppfattas som osaklig och vilseledande. Detta gäller speciellt marknadsföring utförd av läkemedelskonsulenter, vilken Läkemedelverket av naturliga skäl inte har någon kontroll över. 6 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Observanda Läkemedelsverket har flyttat Läkemedelsverket har flyttat till nya lokaler i Uppsala Science Park. Ny besöksadress: Dag Hammarskjölds väg 42, 751 83 Uppsala Postadress: Box 26, 751 03 Uppsala Telefonnummer: 018-174600 Telefax: 018-548566 E-mail: registrator@mpa.se Webbplats: www.mpa.se Ny hemsida för patienter I samband med ansiktslyftet på Läkemedelsverkets hemsida, den tredje november, lanserades en ny sida riktad mot allmänheten. På sidan finns information om läkemedel och naturläkemedel, speciellt anpassad för en målgrupp utan medicinsk utbildning. I informationen ingår grundläggande läkemedelskunskap, bipacksedlar, vanliga frågor och svar, aktuella monografier och utvalda behandlingsrekommendationer. Behandlingsrekommendationerna som hittills har publicerats gäller atopisk dermatit, typ 2- diabetes, hyperlipidemi, impetigo, influensa och KOL. Listan kommer kontinuerligt att uppdateras och byggas på med nya behandlingsrekommendat ioner. Läkemedelsmonografierna går under namnet Läkemedelsvärderingar och innehåller en kort sammanfattning och Läkemedelsverkets värdering av respektive läkemedel. Vid lanseringen fanns monografier för ett dussin nyligen godkända läkemedel att läsa på sidan. Boken Läkemedelsguiden som gavs ut i början av sommaren, var Läkemedelsverkets första publikation riktad mot allmänheten. Boken producerades i samarbete med Svenska Läkaresällskapet och har hittills sålts i över 10 000 exemplar. I september blev Läkemedelsguiden även färdig som ljudbok. Risk för överdosering av läkemedel med JMS sprutpump Ett antal incidenter med en sprutpump av fabrikat JMS modell SP-100 har rapporterats till Läkemedelsverket och Socialstyrelsen, samt motsvarande myndigheter i Finland. Incidenterna har bestått i överdosering av läkemedel till följd av att infusionshastigheten oavsiktligt har ändrats, exempelvis från 15 ml/h till 115 ml/h eller från 4 ml/h till 104 ml/h. Orsaken till incidenterna har inte alltid gått att utreda, men i åtminstone ett par fall har vårdgivarens utredare kunnat reproducera händelsen. Man har då konstaterat att det bland annat på grund av höljets eftergivlighet är lätt att komma åt hastighetsinställningen då man trycker på ett annat reglage. Pumpen är tillverkad innan nuvarande föreskrifter infördes och är följaktligen inte CE-märkt. Då vare sig tillverkaren, JMS, eller svensk leverantör, Meditech Nordic, har uppmärksammat användarna på risken vill Läkemedelsverket gå ut med följande rekommendation: Kliniker som använder pumpen bör i sin internutbildning starkt betona vikten av att kontrollera inställningen som visas på pumpens display varje gång innan pumpen startas samt när den har startats. Även om rekommendationen särskilt gäller den aktuella modellen visar andra incidentrapporter att personal som hanterar infusionspumpar måste vara uppmärksam på vad som visas på pumpens display direkt efter start. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 7
Observanda Rättelse Rekommendation och bakgrundsdokumentationer, Behandling med lipidsänkande medel vid prevention av hjärt-kärlsjukdomar 2003:4. I föregående nummer, 2003:4, som hade behandling med lipidsänkande medel som tema vill vi göra följande korrigeringar. I behandlingsrekommendationens inledning under Riskgrupper sid 9: Utifrån data från Framinghamstudien har en 20-procentig risk för insjuknande i CHD inom en tioårsperiod föreslagits som värde för profylaktisk behandling (primärprevention). Bakgrundsdokumentation Ulf de Faire/Bo Angelin sid 22, Europeiska riktlinjer: Tioåriga riskestemat för fatala kardiovaskulära händelser har tagits fram, dels för populationer med låg absolut risk (medelhavsländer) och dels för populationer med hög CVD-risk (Väst- och Nordeuropa). Den högsta riskgruppen i scoresystemet har en femtioprocentig risk över tio år. Bakgrundsdokumentation Mats Eriksson sid 26. Tabell I. Tabellrubriken Primär prevention har förskjutits och sträcker sig över en kolumn som avser Sekundär prevention. Nedanstående tabell är redigerad. TABELL I. De viktigaste kontrollerade randomiserade statinstudierna Population Primär prevention WOS- COPS (2) AFCAPS/ TexCAPS (3) Sekundär prevention 4S (5) CARE (6) LIPID (7) HPS (8) Män 6595 3583 3617 3583 7498 15454 Kvinnor 0 997 827 576 1516 5082 Ålder 45-64 45-73 35-70 21-75 31-75 40-80 Läkemedel Pravastatin Lovastatin Simvastatin Pravastatin Pravastatin Simvastatin Dos (mg) 40 20-40 20-40 40 40 - Studie duration 5 5 5 5 6 5 LDL-C Basalt (mmol/l) 5,0 4,0 a 4,9 3,6 3,9 3,4 Behandling (mmol/l) Fatal och icke fatal MI (%) 4,1 3,0 a 3,2 2,5 2,9 2,7 Placebo 7,9 5,6 b 28,0 13,2 15,9 11,8 Intervention 5,5 3,3 b 19,4 10,2 12,3 8,7 Relativ riskreduktion (%) 31 40 34 24 24 26 Absolut riskreduktion 2,4 2,3 8,6 3,0 3,6 3,1 (%) a medelvärde b per 1000 patienter/år 8 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 9
Behandlingsrekommendation Behandling av prostatacancer Den 6-7 maj 2003 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Statens legemiddelverk i Norge en workshop som syftade till att ta fram behandlingsrekommendationer för behandling av prostatacancer. Bakgrund Epidemiologi Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män i Norden. År 2001 diagnostiserades 7 702 nya fall i Sverige och år 2000 3 029 fall i Norge. I båda länderna har incidensen ökat markant de senaste åren. Orsaken till denna ökning är huvudsakligen en ökad diagnostisk aktivitet, framför allt användning av blodprovet prostataspecifikt antigen (PSA). Även det ökande antalet äldre män i befolkningen är en bidragande orsak. Det är lokaliserade tumörer som diagnostiserats i ökande omfattning på senare år, medan antalet nya fall med spridd sjukdom varit relativt konstant. Incidensen av prostatacancer är kraftigt åldersberoende; hälften av fallen upptäcks hos män äldre än 73 år medan sjukdomen är ovanlig före 50 års ålder. År 2000 dog 2 501 män i Sverige och 1 094 i Norge av prostatacancer, vilket motsvarar 5 % av dödsfallen bland män. Som jämförelse kan nämnas att omkring 1 500 svenska kvinnor avlider av bröstcancer varje år. Den åldersstandardiserade mortaliteten i prostatacancer har ökat med omkring en procent per år de senaste 20 åren. Antalet män som årligen avlider i sjukdomen ökar betydligt mer beroende på att antalet äldre män i befolkningen successivt ökar. Prevalensen av prostatacancer har fördubblats i Sverige de senaste 15 åren. År 2001 levde 42 516 svenska män med diagnosen prostatacancer. Riskfaktorer Det finns fyra väldefinierade, starka riskfaktorer för prostatacancer: hög ålder, hereditet för sjukdomen samt geografisk och etnisk tillhörighet. Den geografiska variationen i incidens och mortalitet är betydande. Den åldersstandardiserade incidensen är ett hundra gånger högre bland svarta i USA än bland män i vissa områden i Sydostasien. I Skandinavien är såväl incidens som mortalitet i sjukdomen bland de högsta i världen. Ett västerländskt levnadssätt, inte minst kosten, betraktas som en starkt bidragande orsak till dessa geografiska skillnader, men även genetiska faktorer torde spela in. Det är dock bristande samstämmighet mellan olika epidemiologiska undersökningar av specifika faktorer. Trots avsevärt stöd för kostens betydelse finns för närvarande inte tillräckligt underlag för specifika kostrekommendationer för att minska risken för män att utveckla prostatacancer eller för att påverka sjukdomsförloppet hos män med diagnostiserad sjukdom. Ärftlighetens betydelse Risken att utveckla prostatacancer ökar med antalet nära släktingar med sjukdomen och vid låg diagnosålder för dessa. Hos en liten andel, kanske 5 %, beror sjukdomen huvudsakligen på dominant ärftliga gener med hög penetrans. I en mycket större andel av fallen kan ärftliga faktorer ha en riskmodulerande roll. De bakomliggande genetiska mekanismerna är ännu bristfälligt kartlagda. Anlagstestning av friska män i släkter med ärftlig prostatacancer är för närvarande inte möjlig. Män med två eller fler nära släktingar med sjukdomen bör erbjudas information och prostatakontroller enligt de riktlinjer som anges i bakgrundsinformationen (se sid 22) (rekommendationsgrad B). Dessa kan sammanfattas på följande vis: - Aktuell målgrupp: män med två eller fler nära släktingar med prostatacancer, varav minst en diagnostiserats före 75 års ålder. - Information: värdering av sjukdomsrisk samt möjliga positiva och negativa konsekvenser av kontrollerna. - Kontroller: initieras av urolog med palpation och PSA vid 40-50 års ålder beroende på diagnosålder hos släktingarna. Vid PSA <1 mikrog/ L enbart analys av PSA vartannat år. Vid PSA 1-3 mikrog/l såväl PSA som palpation årligen. PSA >3 mikrog/l och patologiskt palpationsfynd är var för sig indikationer för biopsier. Om kontrollerna utfallit normalt kan de avslutas vid 70 års ålder. 10 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Symtom De flesta prostatacancrar upptäcks då män söker läkare för vattenkastningsbesvär, men andelen som hittas vid hälsokontroller hos symtomfria män ökar. Antalet icke palpabla tumörer (stadium T1c) har ökat kraftigt under senare år och utgjorde år 2000 en femtedel av samtliga nydiagnostiserade tumörer. Knappt 10 % har smärtor orsakade av skelettmetastaser vid diagnos. Hematuri och allmänsymtom förekommer också. Överlevnad Naturalförloppet vid prostatacancer är mycket variabelt. Tumörens differentieringsgrad är av stor betydelse; de med lågt differentierad tumör har ofta en relativt snabb progression av sjukdomen. Om sjukdomen är lokaliserad och högt eller medelhögt differentierad vid diagnos avlider omkring en femtedel av prostatacancer inom tio år utan kurativt syftande behandling. Eftersom åldern vid diagnos vanligen är hög dör majoriteten av dessa patienter av annan orsak än prostatacancer. Risk för död i prostatacancer är dock betydande för dem med förväntad ytterligare livslängd över tio till 15 år. Vid lågt differentierad lokaliserad prostatacancer som inte blivit föremål för kurativt syftande behandling är den sjukdomsspecifika överlevnaden 30-45 % efter tio år. Vid symtomgivande ärrmetastaser vid diagnostillfället är medianöverlevnaden två till tre år. Diagnostik Män som söker läkare för symtom som skulle kunna orsakas av prostatacancer ska undersökas med palpation av prostata och analys av PSA. Hos män med förväntad överlevnad under tio år, benignt palpationsfynd och lindriga symtom kan man avstå från att analysera PSA. För övrig utredning av dessa symtom hänvisas till vårdprogram för godartad prostataförstoring. Män som söker för att få en riktad hälsokontroll ska först informeras om eventuella konsekvenser av denna innan diagnostiska undersökningar utförs. (Se www.manochcancer.nu). Då misstanke om prostatacancer uppkommer på grund av palpationsfynd, förhöjda nivåer av PSA eller annan anledning, ska i normalfallet patienten rekommenderas prostatabiopsier. Om man väljer att avstå från utredning, till exempel på grund av hög ålder hos en symtomfri patient, ska patienten ha informerats om att misstanke på cancer föreligger och accepterat att man avvaktar med vidare utredning. I det senare fallet ansvarar den provtagande läkaren för att patienten följs upp. Som förhöjt PSA räknas värden >4 mikrog/l, alternativt >3 mikrog/l och patologisk kvot mellan fritt och totalt PSA (gränsvärde för PSA-kvot varierar mellan olika laboratorier). Aktuella studier talar för att det senare måttet ger bättre specificitet och sensitivitet. Standard för biopsi är idag minst sex mellannålsbiopsier under ultraljudsvägledning. Screening Allmän hälsoundersökning (screening) med PSA eller prostatapalpation kan för närvarande inte rekommenderas eftersom slutresultat från randomiserade studier ännu inte föreligger och effekterna därmed inte är kända. Analys av PSA i samband med hälsokontroller, t.ex. inom företagshälsovård, bör ske först efter noggrann information om potentiella fördelar och bieffekter av tidig diagnos och behandling, liksom om konsekvenserna av förhöjda PSA-värden på grund av godartade tillstånd. Patologi Nästan alla maligna tumörer i prostata är adenocarcinom. Gradering enligt Gleason ersätter den tidigare använda graderingen enligt WHO. Detta innebär att tumörens arkitektur anges i en femgradig skala där grad 1 motsvarar den högsta och 5 den lägsta differentieringsgraden. De två dominerande områdenas gradsiffror adderas till en summa, Gleason score, som alltså kan variera mellan 2 och 10. Gleason score 2 och 3 är sällsynta. Direkt översättning mellan WHO-gradering och Gleason score låter sig inte göras, men vanligen motsvarar hög differentiering enligt WHO Gleason score 2-4, medelhög differentiering score 5-7 och låg differentiering score 8-10. I PAD av prostatabiopsier ska gradering enligt Gleason anges, liksom den totala längden av biopsikolvarna och utbredningen av cancer i dem. Det senare är viktigt i synnerhet i de fall där kurativt syftande behandling kan bli aktuell. Gleason score har stor prognostisk betydelse, och även små områden med Gleasongrad 4 och 5 inverkar negativt på prognosen och ska anges i utlåtandet. Stadieindelning Nydiagnostiserade prostatatumörer stadiekategoriseras enligt TNM-systemet (T = tumörutbredning, N = förekomst av lymfkörtelmetastaser, M = förekomst av ärrmetastaser, se f.ö. nedan). Utred- Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 11
Rekommendationer Behandling av prostatacancer ningen bör dock individualiseras med hänsyn till symtom, patientens ålder och allmäntillstånd samt till den behandling som kan bli aktuell. Den bör skötas av urolog eller urologiskt intresserad kirurg. T-kategori bedöms som regel på basen av rektalpalpation och i vissa fall på transrektalt ultraljud. Ultraljudet har dock begränsat värde för bedömning av tumörens lokala utbredning. Utredning för definition av N-kategori är enbart indicerad inför kurativt syftande behandling. Den utförs genom kirurgisk extirpation av lymfkörtlar i fossa obturatoria bilateralt med öppen eller laparoskopisk teknik. Standardundersökning för avgörande om M-kategori är skelettscintigrafi. Patienter med T1- eller T2-tumörer utan inslag av Gleasongrad 4 eller 5 som har PSA <20 mg/l, liksom de med Gleason score 7 och PSA <10 mikrog/l har mycket låg risk för positiva fynd vid såväl lymfkörtelutrymning som skelettscintigrafi varför dessa undersökningar inte behöver utföras i dessa fall (rekommendationsgrad B). Tumören ska då kategoriseras Nx respektive Mx. Övriga undersökningar som slätröntgen, CT och MR ingår inte i rutinutredning, men kan vara av värde i enstaka fall. TNM-KLASSIFIKATION UICC 2002 T0 Primärtumör ej påvisad Tx Primärtumören inte utvärderad T1 Tumör som inte är palpabel eller påvisbar med ultraljud eller annan radiologisk metodik T1a Tumör i <5 % av det undersökta vävnadsmaterialet vid TUR-P T1b Tumör i >5 % av det undersökta vävnadsmaterialet vid TUR-P T1c Tumör identifierad vid nålbiopsi (t.ex. utförd T2 p.g.a. förhöjt PSA) Palpabel eller synlig tumör begränsad inom prostatakörteln T2a Tumören engagerar hälften eller mindre av en lob T2b Tumören engagerar mer än hälften av en lob men inte båda loberna T2c Tumör engagerar båda loberna T3 Tumör som når utanför prostatakapseln T3a Extrakapsulär utbredning T3b Tumör som invaderar ena eller båda sädesblåsorna T4 Tumör fixerad till eller invaderande närliggande strukturer andra än sädesblåsor: blåshals, externa sfinktern, rektum, levatormuskulatur eller bäckenvägg. N- och M-kategori anges med 1 eller 0 beroende på om lymfkörtelmetastaser respektive ärrmetastaser påvisats eller inte. Har undersökningar inte utförts beträffande metastasering kategoriseras tumören som Nx respektive Mx. Fjärrmetastasering kan indelas i M1a: icke-regionala lymfkörtlar, M1b: skelett, M1c: andra metastaslokaler. Behandling Endokrina behandlingsalternativ Dessa kan komma till användning i olika stadier av sjukdomen. Se nedan under respektive behandlingsavsnitt. Orkiektomi Denna behandling kan utföras polikliniskt och är billig. En viktig fördel med behandlingen är att effekten inträder mycket snabbt. Den rekommenderas därför vid hotande neurologiska komplikationer beroende på metastaser. En nackdel är att vissa patienter upplever det som psykologiskt belastande att bli av med sina testiklar. I efterförloppet uppträder också symtom relaterade till testosteronbortfall såsom blodvallningar och svettningar. Praktiskt taget alla förlorar så småningom libido och erektionsförmåga efter kastration och många får anemi, muskelsvaghet och osteoporos. Psykiska förändringar förekommer också. GnRH-agonister Vid behandling med GnRH-agonister stiger serumtestosteron initialt. Denna stegring varar i cirka två veckor och kan medföra försämring av sjukdomssymtom (flare), vilket kan vara deletärt vid utbredd metastasering. Därför rekommenderas att antiandrogen används i samband med behandlingsstart och i tre till fyra veckor därefter. Behandling med GnRH-agonister resulterar efter två till fyra veckor i kastrationsnivåer av serumtestosteron. I detta skede uppträder samma biverkningar som efter orkiektomi, exempelvis svettningar och sexuella störningar. Se för övrigt Fass. Behandling med GnRH-agonist ger möjlighet att övergå till s.k. intermittent behandling eller till hormonell monoterapi. Intermittent behandling kan eventuellt ge fördelar ur livskvalitetsperspektiv, men kan ge kortare överlevnad (evidensgrad 2b) och betraktas därför tills vidare som experimentell. 12 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Östrogener Parenteral östrogenbehandling är ett alternativ för de patienter som ej önskar bli orkiektomerade. Denna behandling reducerar plasmatestosteron till kastrationsniv efter fyra veckor och medför en något ökad risk för kardiovaskulära biverkningar. En randomiserad studie visar att parenteral östrogenbehandling ger samma överlevnad som total androgen kastration (evidensgrad 1b). Fördelen med östrogenbehandling är att risken för svettningar och osteoporos minskar. Östrogenbehandling leder nästan alltid till utveckling av en gynekomasti, som kan minskas om strålbehandling ges mot mammillerna innan östrogenbehandlingen påbörjas. Injektionerna kan vara smärtsamma. Antiandrogener Antiandrogener av icke-steroid natur benämns också rena antiandrogener. Fördelen med dessa substanser är att patienterna kan bibehålla normala serumtestosteronnivåer samtidigt som det sker en höjning av testosteronets effekt i prostatatumörcellerna. Besvärande gynekomasti och bröstömhet är vanligt förekommande. Se för övrigt Fass beträffande biverkningar. Monoterapi med dessa substanser är likvärdig med kastration avseende överlevnad vid lokalt avancerad tumör utan ärrmetastaser men något sämre vid M1-sjukdom (evidensgrad 1b). Kastrationsbehandling i kombination med antiandrogen (total androgen blockad TAB) Två metaanalyser visar att total androgen blockad inte ger några fördelar avseende överlevnad jämfört med enbart kastration (evidensgrad 1a). Antiandrogen withdrawal syndrom, innebär att 20 % av patienter som står på TAB erhåller symtomlindring och nedgång i PSA vid utsättning av antiandrogen. Primärt omhändertagande av patienter med lokaliserad prostatacancer Patienter med lokaliserad prostatacancer kan bli föremål för kurativt syftande behandling. De kan indelas i tre grupper avseende risk för progress av cancern. Definitionerna är: Lågriskgruppen: PSA <10 mikrog/l GS 6 <T2b Intermediärriskgruppen: 1-2 av nedanstående riskfaktorer Högriskgruppen: PSA >10 mikrog/l GS 7 T2c-T3b Kurativt syftande behandlingar är radikal prostatektomi eller strålbehandling. Vid behandling av lågriskgruppen uppnår bot hos minst 90 %; i intermediär- och högriskgruppen 70 % respektive upp till 50 % (evidensgrad 2b). Kirurgi och strålbehandling förfaller utifrån publicerade data vara jämförbara avseende effekt. Det finns tre operationsmetoder: öppen retropubisk, laparoskopisk och perineal prostatektomi. De förefaller vara likvärdiga avseende tumorkontroll och komplikationsrisk. Radikal prostatektomi medför en cirka tioprocentig risk för kvarstående inkontinens och dessutom stor risk för postoperativ erektil dysfunktion (evidensgrad 2b). Det finns ett samband mellan hur ofta en kirurg utför prostatektomier och postoperativa komplikationer. Strålbehandling medför kvarstående biverkningar hos cirka 10 % av patienterna, varvid proktit är vanligast. Strålbehandling medför också risk för erektil dysfunktion. Den utvecklas dock efterhand och är mindre vanlig än efter radikal prostatektomi (evidensgrad 2b). Neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling är hormonbehandling som påbörjas före respektive efter kurativt syftande behandling. Neoadjuvant hormonbehandling har ej visat någon överlevnadsvinst vid radikal prostatektomi, men kan ge behandlingsvinster vid strålbehandling (evidensgrad 1b). Det är dock oklart hur länge hormonbehandlingen bör pågå, men åtminstone under tre till sex månader (evidensgrad 2c). Adjuvant hormonbehandling kan vara av värde efter fynd av positiv resektionsrand vid kirurgi och postoperativt mätbart PSA (evidensgrad 2b). Antiandrogen behandling bör för närvarande ej ges till patienter med lokaliserad sjukdom. En annan strategi för omhändertagande av den aktuella patientgruppen är att aktivt monitorera patienter med palpation och PSA-mätningar (se nedan). En stor studie inkluderande patienter <75 år i stadium T1b, T1c och T2 visade att radikal kirurgi jämfört med aktiv monitorering minskade cancerrelaterad dödlighet med 50 % under 6,2 år från 8,9 % till 4,6 % medan total mortalitet inte skiljde sig åt (evidensgrad 1b). Subgruppsanalyser avseende de olika riskgrupperna har ej gjorts. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 13
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Monitorering Patienter utan behandlingskrävande symtom med förväntad överlevnad <10 år, på grund av hög ålder eller annan samtidig sjukdom kan primärt lämnas utan specifik behandling (rekommendationsgrad B). Skälet till detta är att de med stor sannolikhet kommer att avlida av andra orsaker än prostatacancer (evidensgrad 2b). Patienten bör får god information om sin sjukdom och följas i primärvården eller av specialistutbildad sjuksköterska vid urologisk enhet. Om han får cancerrelaterade symtom bör han remitteras till specialist för palliativ behandling. Vid uppföljningen bör PSA inte tas oftare än en gång per år. För patienter i lågriskgruppen <70-75 år utan andra komplicerande sjukdomar är det inte klarlagt om radikal kirurgi, strålbehandling eller aktiv monitorering med PSA och palpation, ger bästa utfallet avseende överlevnad i relation till de biverkningar som orsakas av behandlingen. Beslut om aktiv monitorering bör fattas av patienten i samråd med ansvarig urolog/onkolog efter ingående information. Om beslut tas om aktiv monitorering bör patienten regelbundet följas upp av urolog med PSA och palpation en till två gånger om året i fem år, sedan årligen (rekommendationsgrad B). Kurativt syftande behandling kan bli aktuell vid övergång i högre riskgrupp eller efter patientens önskemål. Vid besvärande symtom (t.ex. miktionsbesvär) bör palliativ behandling (t.ex. TUR-P) övervägas. Kurativt syftande behandling Patienter som önskar kurativt syftande behandling bör noggrant inför val av behandling informeras om risken för komplikationer med de olika formerna av strålbehandling och kirurgi. De bör även erbjudas möjligheten av second opion hos onkolog eller urolog. Behandlingsstrategin utgår från vilken riskgrupp patienten tillhör. Behandlingsalternativen för de olika riskgrupperna med rekommendationsgrad framgår av nedanstående tabell. Tabell I Behandlingsalternativ med rekommendationsgrad Riskkategori BT seeds 71-73 Gy Konventionell strålbehandling 70 Gy Doseskalerad SB >74 Gy ExeSB + HDR Brachyterapi >100 Gy Kirurgi Lågrisk PSA <10 GS <6 <T2b Intermediär risk 1-2 av nedanstående riskfaktorer Högrisk PSA >10 GS >7 T2c-T3b Ja (rek grad B) Ja (rek grad B) Ja (rek grad B) Nej 1 Nej 1 Ja 2 (rek grad B) Ja (rek grad B) Ja 2 (rek grad B) Ja (rek grad B) Ja 3 (rek grad B) Nej 1 Nej 1 Ja 2 Ja 2 Ja 3, 4 (rek grad B) 1) Tillräcklig stråldos för effektiv behandling uppnås ej. 2) Neoadjuvant hormonbehandling som tillägg (rekommendationsgrad B). 3) Vid positiv resektionsrand överväges postoperativ adjuvant hormon- eller strålbehandling. 4) Kan övervägas men betydande risk för positiv resektionsrand. Förkortningar: BT - Brachyterapi, SB - strålbehandling, HDR - högdosrat 14 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Patienter med låg risk I denna grupp har neoadjuvant hormonbehandling inte visat något värde och ökar risken för bl.a. impotens (evidensgrad 1b). Patienter med intermediär risk För denna grupp saknas jämförande studier avseende överlevnad men sannolikt ger behandlingsalternativen, dvs. doseskalerad strålbehandling >74 Gy, extern strålbehandling plus HDR brachyterapi och kirurgi samma överlevnadsvinster (evidensgrad 2b). Neoadjuvant endokrin terapi är av värde vid strålbehandling, men ej vid kirurgi (evidensgrad 1b). Patienter med hög risk Patienter i denna riskgrupp bör genomgå utrymning av lokala lymfkörtlar och i de fall lymfkörtlarna är tumörfria rekommenderas i de flesta fall strålbehandling med doseskalerad teknik eller kombinationsbehandling med extern strålbehandling med HDR brachyterapi. Kompletterande hormonbehandling bör övervägas vid strålbehandling (rekommendationsgrad A). Vid fynd av positiv resektionsrand vid kirurgi överväges postoperativ adjuvant hormon- eller strålbehandling (rekommendationsgrad B). Uppföljning Vid uppföljning av patienter som behandlats kurativt bör regelbundna årliga kontroller med PSA genomföras i minst tio år (rekommendationsgrad B). Vid radikal prostatektomi skall PSA-värdet sjunka snabbt under detekterbar nivå. Efter strålbehandling sjunker PSA successivt under fem år till ett värde av <0,5 mikrog/l men påverkas av tidigare hormonbehandling, vilket gör tolkningen svår. PSA-stegring signalerar vanligen progress långt tidigare än den kan upptäckas med andra metoder. Under uppföljningen bör eventuella biverkningar av behandlingen efterforskas och behandlas. Det finns exempelvis bra behandling mot erektil dysfunktion (evidensgrad 1b). Den bör påbörjas tidigt. Patienter med lokalt avancerad tumör (T3-4, M0, Nx eller N1) Det saknas otvetydiga evidens för att rekommendera någon av tillgängliga terapistrategier framför de andra för att förbättra överlevnaden. Tillgängliga data ger sammantaget stöd för att tidig endokrin behandling (orkiektomi eller GnRH-agonist) kan påverka tiden till metastasering (rekommendationsgrad B). Resultat från randomiserade studier visar ingen skillnad i överlevnad då kastration jämförs med antiandrogen monoterapi (evidensgrad 1b). Antiandrogen behandling ger lägre frekvens av osteoporos, sexuell impotens, blodvallningar och kroppslig trötthet än kastration (evidensgrad 1b) men gynekomasti och bröstömhet samt klåda och flush är vanliga biverkningar. Om endokrin terapi skall ges som enda behandling till en patient i denna kategori rekommenderas i första hand antiandrogen behandling (rekommendationsgrad A). Det är oklart om enbart strålbehandling förkortar eller förlänger överlevnaden (evidens saknas). Dokumentation finns för att strålbehandling kan kontrollera tumören lokalt hos en del patienter (evidensgrad 2a). Jämförande studier behövs för att avgöra strålbehandlingens effekter. Däremot är bieffekter av strålbehandling väl dokumenterade (evidensgrad 2a), exempelvis i form av erektil dysfunktion och ändtarmsbesvär med risk för fekalt läckage och ökat antal tarmtömningar. Patienten bör upplysas före behandling, så att de som inte vill ta risken för dessa bieffekter kan avstå. Om strålbehandling ges, finns stöd för att även ge endokrin behandling för att förlänga tiden till metastaser eller med syftet att förlänga överlevnaden (evidensgrad 1a). Baserat på tillgängliga data rekommenderas yngre patienter strålbehandling i kombination med endokrin behandling i tre år medan enbart hormonell behandling kan övervägas för äldre patienter (rekommendationsgrad B). Tidigare obehandlade patienter med lokalt avancerad tumör (T3-4, M0, Nx eller N1) kan ha symtom från den växande tumören som obstruktiva urinvägsbesvär, urinretention och blödning. Dessa symtom kan lindras eller elimineras med transuretral resektion eller endokrin behandling (rekommendationsgrad B). Strålbehandling kan också användas i dessa fall. De olika endokrina behandlingarna kan medföra bieffekter såsom svettningar, kroppslig svaghet, sexuell impotens. Ålder påverkar förhållandet mellan behandlingsvinst och sidoeffekter. Patienter med fjärrmetastaser (M1) utan tidigare behandling Kirurgisk eller medicinsk kastration är förstahandsval för denna patientkategori (rekommendationsgrad A). Inget alternativ har lika god effekt på tumörinducerade symtom. Vid symtom från tumören, ger kastration lindring eller eliminering av symtomen (evidensgrad 1 a). Behandling av Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 15
Rekommendationer Behandling av prostatacancer symptomfri patient kan förlänga tiden till symtomdebut men evidens saknas för att den förlänger överlevnaden. Patienter med återfall efter kurativt syftande behandling Återfall, i form av en ökad PSA-nivå i serum, definieras olika beroende på tidigare behandling. Två konsekutiva stigande PSA-värden över detektionsgränsen definierar biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi. Efter biokemiskt återfall är tiden till symtom i genomsnitt något över sju år. Efter strålbehandling definieras biokemiskt återfall av tre konsekutiva stigande PSA-värden minst två år efter avslutad behandling. I båda fallen antas utifrån data från andra patientgrupper att endokrin behandling kan påverka tiden fram till symtomdebut (evidensgrad 4). Vinsterna med tidig endokrin behandling kan vara större för patienter med snabb PSA-stegring än för patienter med långsam PSAstegring (evidensgrad 5). För patienter med långsam PSA-stegring är sannolikheten för växt på prostatans plats högre än vid snabb PSA-stegring, och strålbehandling är då ett rimligt alternativ (evidensgrad 4). För båda grupperna är exspektans också ett alternativ. Vid lång PSA-dubbleringstid är den förväntade tiden fram till symtom lång, vilket ger stöd för exspektans (rekommendationsgrad C). Vid snabb PSA-stegring rekommenderas tidig hormonell behandling (rekommendationsgrad C). Antalet patienter inom denna patientkategori kommer de närmaste åren att öka i Sverige och Norge. Det är angeläget med prospektiva studier i denna grupp av patienter. Patienter med androgenokänslig prostatacancer (Androgen Insensitive Prostatic Cancer, AIPC) Definition AIPC definieras som progredierande sjukdom med kastrationsniv av testosteron i serum. I en övrgångsfas kan cirka 20 % av dessa patienter svara på ytterligare hormonell manipulation. Det föreligger två former av AIPC: 1. PSA-relaps utan detekterbara tumörmanifestationer 2. Patienter med detekterbara metastaser med eller utan symtomatisk PSA-relaps. Symtomen kan bestå både av allmänna symtom såsom dåligt allmäntillstånd, orkeslöshet, aptitlöshet och viktnedgång och lokal smärta från skelettmetastaser. Behandlingen i denna patientkategori bör ha en palliativ målsättning eftersom det i dagens läge ännu inte finns säkra belägg för att någon behandling kan förlänga överlevnaden (evidensgrad 1b). I första hand bör patientens livskvalitet beaktas. Behandling av allmänna symtom Patienten bör fortsätta med sin kastrationsbehandling även då andra behandlingsalternativ övervägs eller insätts (rekommendationsgrad D). Behandling med hormoner eller cytostatika bör i största möjliga utsträckning ske inom ramen för kontrollerade studier med noggrann utvärdering av behandlingseffekterna med tonvikt på livskvalitet. I dessa studier bör också kostnads/nyttoaspekten beaktas. PSA bör monitoreras. Ytterligare hormonbehandling (kortikosteroider, antiandrogener, östrogener, progestiner) liksom cytostatikabehandling kan förbättra allmäntillstådet och även lindra specifika symtom (se nedan). Endokrint aktiva substanser Glukokortikoider kan användas som enda behandling eller i kombination med cytostatika. De hämmar bl.a. binjurens insöndring av könshormon. De har också en allmän effekt och medför ökad aptit, minskat illamående och ökat välbefinnande. Antiandrogen: Se ovan under TAB och möjligheten att erhålla symtomlindring om antiandrogenet sätts ut. Patienter som tidigare inte har fått antiandrogen kan starta med det. Estramustinfosfat kan användas men är i huvudsak aktuell för kombination med cytostatika. Användbarheten begränsas av gastrointestinala och kardiovaskulära biverkningar. Cytostatika Nya resultat har visat att mitoxantron i kombination med kortikosteroider ger god palliation i form av smärtlindring och förbättring av livskvalitet (evidensgrad 1b). Preliminära resultat talar för att docetaxel är speciellt effektiv vid AIPC. Stora randomiserade studier har jämfört mitoxantron med docetaxelbehandling av AIPC, men resultaten har ännu ej publicerats. 16 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Behandling av specifika symtom Det viktigaste vid behandling av hormonrefraktär cancer är symtombehandling, där behandling av smärta intar en central plats. Analgetika är basbehandling vid smärttillstånd. Vid lätt smärta rekommenderas paracetamol. Vid medelsvår smärta rekommenderas paracetamol med tillägg av lätta opioider (t.ex. kodein, tramadol, dextropropoxifen). Vid svår smärta rekommenderas paracetamol i kombination med stark opioid, i första hand oralt långtidsverkande morfin. Den orala morfindosen bör vid behandlingsstart titreras ut individuellt med hjälp av oralt kortverkande morfin. Därefter kan man övergå till långverkande morfin. Vid otillräcklig effekt (som kan bero på dålig absorption) samt vid fall då biverkningarna av oralt morfin är störande, kan fentanyl eller morfintillförsel med hjälp av infusionspump eller morfin epiduralt vara värdefulla alternativ. Om rörelseutlösta smärtor dominerar bilden, bör behandlingen kompletteras med medel av NSAIDtyp, alternativt kan NSAID ersätta paracetamol i de tre behandlingsstegen. Om smärtan även innehåller neurogena, distinkt utstrålande komponenter, kan tricykliska antidepressiva, gabapentin eller epiduralt tillfört morfin ha god effekt. Tillägg av glukokortikoid kan prövas om behandlingskombinationerna ej givit fullgod effekt. TENS, dvs. transkutan elektrisk nervstimulering, är ett behandlingsalternativ. Strålbehandling är en effektiv och väldokumenterad behandling av skelettsmärtor. Den kan ges som engångsbehandling antingen lokalt mot en avgränsad metastas eller i form av halvkroppsbehandling och kan upprepas. Radioaktiva isotoper, som Samarium-153 eller Strontium-89 är alternativ vid multipla smärtlokalisationer, eftersom isotoperna ackumuleras i metastasområdena (evidensgrad 1b). Överlevnadsvinster har ocks påvisats i en studie med en kombination av cytostatika och radioaktiva isotoper (evidensgrad 2b). Hotande tvärsnittslesion ( akut rygg ) Detta är en akut situation som kräver snabb diagnos och åtgärd. Tillståndet manifesterar sig vanligen som starka radierande smärtor och begynnande sensibilitetsbortfall. Högdos glukokortikoidbehandling bör startas omedelbart för att minska ödemtendensen. Diagnosen bekräftas med MR-kamera, alternativt myelografi om MR är kontraindicerat. Observera att slätröntgen ej alltid visar tecken till kotkompression. Patienten bör läggas in akut på avdelning med vana vid detta tillstånd. Eventuell operation med kotstabilisering bör göras snarast möjligt, helst inom 24 timmar. Om operation av olika skäl inte kan utföras, bör strålbehandling ges mot afficierade områden. Zoledronsyra är en bisfosfonat som i en studie av patienter med AIPC visats förlänga tiden till skelettrelaterade händelser, t.ex. patologisk fraktur, kotkompression eller spinal kompression och kan användas hos patienter med AIPC då hög risk för allvarliga skelettkomplikationer föreligger (evidensgrad 5). Lymfstas Lymfödembehandling (massage) och kompressionsstrumpa är förstahandsbehandling. Cytostatika har ibland god effekt vid lymfstas. Strålbehandling mot regionala lymfkörtlar kan ha god effekt (rekommendationsgrad 5). Lokal progress av prostatacancer Lokal tumörprogress som ger avflödeshinder bör i första hand behandlas med transuretral resektion och/eller lokal palliativ strålbehandling. Då detta ej är tillämpligt tillgrips suprapubisk eller transuretral kateter. Vid lokala symtom i form av smärta, och andra obehag (kraftigt förstorad prostata) bör strålbehandling övervägas. Då tumören växer över på distala uretärerna med uremi som följd kan uretärstent alternativt nefropyelostomi prövas. Vid risk för rektumavstängning ger strålbehandling god tumörreduktion. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 17
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Kvalitetsgradering av evidens efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller - några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A B Baseras på evidensgrad 1a, b och c Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3 a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 18 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Rekommendationer Behandling av prostatacancer Deltagarförteckning Överläkare Göran Ahlgren Urologiska kliniken Universitetssjukhuset MAS Ing 42 205 02 Malmö Overlege Anders Angelsen Urologisk seksjon Kirurgisk avdeling, St. Olavs Hospital Universitetssykehuset N-7006 Trondheim Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Overlege Anders Bergh Lab för klin patol/cytol Norrlands universitetsjh. 901 85 Umeå Seksjons- Aasmund Berner Det norske Radiumhospitalet overlege HF, Patologen Montebello N-0310 Oslo Projekt- Christina Brandt Läkemedelsverket samordnare Box 26 751 03 Uppsala Docent Ola Bratt Helsingborgs sjukhus Enh urolog AO/plan op. 251 57 Helsingborg Överläkare Einar Brekkan Akademiska sjukhuset Urologklin 751 85 Uppsala Professor Jan-Erik Damber Avd för urologi Göteborgs Universitetssjh. 413 45 Göteborg Professor Sophie D Fosså Onkologisk avdeling Det Norske Radiumhospital Montebello N-0310 Oslo Specialist- Birgitta Grundmark Läkemedelsverket läkare Box 26 751 03 Uppsala Professor Henrik Grönberg Onkologkliniken Norrlands sjukhus 901 85 Umeå Afdelings- Nina Hannover Institut for Rationel læge Bjarnason Farmakoterapi Lægemiddelstyrelsen Frederikssundsvej 378, DK-2700 Brønshøj Senior Sofie Hexeberg Statens legemiddelverk rådgiver Sven Oftedals vei 8 N-0950 Oslo Överläkare Jonas Hugosson Enheten för urologiska Sahlgrenska Universitetssjh. 413 45 Göteborg Professor Per Åge Høisæter Haukeland Universitetsykeh. N-5021 Bergen Projekt- Maria Karlsson Läkemedelsverket assistent Box 26 751 03 Uppsala Forsker Seline Knüttel- Statens legemiddelverk Gustavsen Sven Oftedalsvei 8 N-0950 Oslo Distrikts- Per Magnusson Hälsocentralen läkare Gastkullevägen 4 830 05 Järpen Professor Sten Nilsson Radiumhemmet, Onkologi Karolinska sjukhuset 171 76 Stockholm Professor Bo Johan Norlén Urologiska kliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelverk Sven Oftedals vei 8 N-0950 Oslo Specialist- Ingrid Trolin Läkemedelsverket läkare Box 26 751 03 Uppsala Seksjons- Rolf Wahlqvist Aker Universitetssykehus overlege Urologisk klinikk N-0514 Oslo Professor Anders Widmark Onkologkliniken Norrlands universitetssjh. 901 85 Umeå Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 19
20 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003