Praktiska problem Gunnar Wagenius Oktober 2017
Njursvikt Leversvikt Graviditet Blod-hjärnbarriären
Hur stor är Zlatan? Boyd BSA = [W ^ (P)] [H ^ (0,3)] /3118,179, Dubois BSA = [W ^ (0,425)] [H ^ (0.725)] /139,2 Mosteller BSA = [W ^ (0,5)] [H ^ (0,5)] /60 m²
Hur stor är Zlatan? 195 cm lång och väger 100 kg
Hur stor är Zlatan? 195 cm lång och väger 100 kg 2,35 m2
Hur stor är Zlatan? Utgå från längden 1,95 Därefter vikten i förhållande till 60 kg 100-60 = 40 Lägg samman de två 1,95 + 0,40 = 2,35
Kvinna 150 cm lång och 55 kg 1,50 55 60 = -5 Kroppsyta 1,50 5 = 1,45
60 årig kvinna med okänd primärtumör som metastaserat till lever och skelett Njurfunktion Kreatinin 140 GFR 45 mg/ml Leverfunktion Bilirubin 45 ASAT 1,5 ALAT 2,0 ALP 2,5
Kan patienten behandlas? Vilka cytostatika? Dosreduktion?
Nedsatt njurfunktion
Hur kan njurfunktionen bestämmas? 1. Kroppsegna substanser Kreatinin beroende av muskelmassa,ålder kön och fysisk aktivitet Cystatin-C lågmolekylärt protein som utsöndras från alla kärnförande celler i kroppen och förekommer i alla extracellulära rum. Påverkas ej av kön, ålder eller muskelmassa 2. Urinsamling Med samtidig av bestämning av plasma och urinkreatinin 3. Exogena substanser, halveringstid Iohexol Cr-EDTA
Vad är nedsatt njurfunktion? I de flesta studier används <60 ml/min/1,73 m 2 som ett mått på nedsatt njurfunktion
Förhållande mellan GFR beräknat utifrån kreatinin eller cystatin-c i primärvården
Förhållande mellan GFR beräknat utifrån kreatinin eller cystatin-c för onkologpatienter
Rekommendationer SBU Bestäm GFR utifrån kreatinin och Cystatin-C och ta ett medelvärde av dessa två
Förhållande cytostatika - njure Skadligt för njurarna Stor andel elimineras via njurarna Njursvikt ger ökad mängd cirkulerande cytostatika Liten andel elimineras via njurarna Kan ges utan större problem
Njurtoxiska cytostatika Cisplatin Ifosfamide Methotrexate i högdos Nitrosourea Mitomycin C Streptozocin
Andelen av olika cytostatika som utsöndras via njuren. Hög utsöndring (f) (>30%) Drog f (range) Alkylerare Cisplatin 30 (16-75) Carboplatin 66 (64-68) Ifosfamid 40 Melfalan 34 (11-93) Antimetaboliter Fludarabine 44 (27-60) Metotrexate 77 (51-89) Topoisomerashämmare Etoposid 32 (21-40) Topotecan 39 Övriga Bleomycin 62 (45-68) Dacarbacin 41 (24-62) Hydroxyurea 36
Cytostatika med försumbar elimination via njurarna Dosreduktion endast om GFR<30 mg/ml Drog f (range) Daunorubicin <18 Doxorubicin 9 (6-12) Epirubicin 9 (6-12) Idarubicin 6 (5-8) Mitoxantron 8 (5-7) Antimitotiska droger Docetxel 3 (2-7) Paclitaxel 7 (5-8) Vincristin 11 (10-12) Vinblastin 10 (7-14) Vindesin 13 Vinorelbin 14 (18-21) Alkylerare Chlorambucil <1 Cyklofosfamid 16 (6-26)
Cytostatika med försumbar elimination via njurarna Dosreduktion endast om GFR<30 mg/ml Drog f (range) Antimetaboliter Cytarabin 11 (8-14) Gemcitabin < 10 5-Fu < 8 Topoisomerasinhibitorer Camptothecin 15 Teniposid 9 (6-11) Övriga Actinomycin-D 13 Mitomycin 5 (2-8)
Hög utsöndring via njurarna men ej njurtoxiskt Dosreducera Låg utsöndring via njurarna Dosreducera endast om GFR<30 mg/ml
FEC
FEC Fluorourcil Försumbar elimination via njurar (<8) Epirubicin Försumbar elimination via njurar (9) Cyklofosfamid Försumbar elimination via njurar (16)
Carboplatin / Etoposid
Carboplatin / Etoposid Carboplatin Hög utsöndring via njurar (>60). Dosering utifrån njurfunktion Etoposid Hög utsöndring via njurar (>30) Dosreducera
Dosjustering f=fraktion som utsändras via njurarna AD= välj alternativ drog Drog f % av normaldos baserat på GFR (ml/min) 60 45 30 Alkylerare Lomustin 0,50 75 70 AD Cisplatin 0,30 75 50 AD Carboplatin 0,66 Beräkna utifrån Calverts formel Ifosfamid 0,41 80 75 70 Melfalan 0,34 85 75 70 Antimetaboliter Cytarabin 0,80 60 50 AD Fludarabin 0,44 80 75 65 Metotrexate 0,77 65 50 AD
Dosjustering f=fraktion som utsändras via njurarna AD= välj alternativ drog Drog f % av normaldos baserat på GFR (ml/min) 60 45 30 Topoisomerashämmare Etoposid 0,30 85 80 75 Topotecan 0,39 80 75 70 Övriga Bleomycin 0,62 70 60 AD Dacarbacin 0,40 80 75 70 Hydroxyurea 0,35 85 80 75
Dose = Normal dos 1 - f[1 - (Clcr RF /Clcr N )] f = fractional renal clearance Clcr RF = patientens creatinine clearance Clcr N = normalt creatinine clearance (100 ml/min)
Vepesid Dose = Normal dos 1 - f[1 - (Clcr RF /Clcr N )] f = 32% Clcr RF = 50 patientens creatinine clearance Clcr N = normalt creatinine clearance (100 ml/min) Dosen = 100 x 1-0,32(1-50/100) = 100x(1-0,32x0,5) =100x0,84 = 84mg/m2
Dos = AUC x (GFR + 25) GFR enhet Ml/min Ml/min/1,73 m 2 Om pat är t ex 2,0 m 2 måste GFR korrigeras 2,0 / 1,73 = 1.17
Vissa cytostatika är direkt njurtoxiska Cisplatin, Ifosfamid, Metotrexate Vissa cytostatika utsöndras via njurarna och kan därmed ge mer toxicitet Cisplatin, Ifosfamid, Metotrexate, Vepesid, DTIC, Topotecan, Bleomycin Vissa cytostatika kan ges utan dosreduktion Antracykliner, Taxaner, Navelbine, Gemcitabine, 5-Fu, Campto, Cyklofosfamid
Nedsatt leverfunktion
Leverpåverkan Bilirubinvärde mikromol/l Mild påverkan < 30 Moderat påverkan 30 50 Kraftig påverkan > 50
Cytostatika där dosjustering ej behöver göras vid mild/moderat leverdysfunktion Capecetabin Carboplatin Cisplatin Cyklofosfamid 5-Fu Oxaliplatin Topotecan
Dosjustering Drog Levervärden Åtgärd Docetaxel Bilirubin > normalvärde Ges ej ASAT/ALAT >1,5 normalvärde och Ges ej ALP >2,5 normalvärde Paclitaxel Bilirubin 35-50 100 mg/m2 under 3 tim Bilirubin >50 50 mg/m2 under 3 tim ASAT förhöjt Dosreduktion Doxorubicin Bilirubin 35-50 Reducera 50% Bilirubin 50-75 Reducera 75% Bilirubin >75 Ges ej Epirubicin Förhöjt ASAT Dosjustering
Dosjustering Drog Levervärden Åtgärd Gemcitabin Bilirubin >30 800 mg/m2 Doshöj om allt OK Irinotecan Bilirubin 1,5-3,0 x normalvärdet 200 mg/m2 var 3:e vecka Vinblastin och Vincristine Bilirubin 35-50 Reducera 50% Bilirubin >50 Ges ej Normalt Bilirubin men förhöjt ALP Överväg dosreduktion Vinorelbine Bilirubin 35-50 Reducera 50% Bilirubin > 50 Reducera 75% Levermetastaser >75% Reducera 50% Etoposid Bilirubin 35-50 Reducera 50% Bilirubin >50 Ges ej Lågt albumin Överväg dosreduktion
FEC
FEC Fluorourcil Normaldosering Epirubicin Dosreduktion Cyklofosfamid Normaldosering
Carboplatin / Etoposid
Carboplatin / Etoposid Carboplatin Normaldosering Etoposid Dosreducera OBS! Albumin
60 årig kvinna med okänd primärtumör som metastaserat till lever och skelett Njurfunktion Kreatinin 140 GFR 45 mg/ml Leverfunktion Bilirubin 45 ASAT 1,5 ALAT 2,0 ALP 2,5
Graviditet
Lovisa 27 år Mamma dog i bröstcancer, 43 år gammal Gift, en son. Arbetar som ekonom November, gravid v 9 känner då knöl i bröstet och kontaktade mödravårdcentralen Mammografiremiss skrivs veckan före lucia Mammografi vid nyår
Lovisa 27 år Diagnos i början av januari-bröstcancer Vid diagnos gravid i vecka 17 Tumören vuxit nov-jan från 1 cm till 5 cm och tillkomst av knöl i axillen Inte säkert operabel i axillen
Neoadjuvant cytostatika?? Abort??
Graviditeten 1:a trimestern v 12 Organen anläggs, v 10 embryot kallas för foster, 6 cm lång 2:a trimestern v 13-24 Luktsinne, syn och hörsel utvecklas 30 cm lång 3:e trimestern v 25- Lungorna och alla sinnen utvecklas
Vilka tumörtyper är vanligast under graviditet Bröstcancer 1-3 fall per 10.000 graviditeter Leukemi/lymfom Cervixcancer Ovarialcancer
Risker Spontanabort Missbildningar Tillväxtrubbning med låg födelsevikt
Risk för missfall och missbildningar Hög risk Antimetaboliter Metotrexat Alkylerare Cyklofosfamid Lägre risk Taxaner Antracykliner
Fostret får en lägre koncentration av läkemedlet Placentapassagen av drogen är beroende av flera faktorer Proteinbindning Fettlösllighet Joniseringsgrad Moderns farmakokinetik Distributionsvolym Utsöndring av placentan Skillnad i ph mellan moder och foster
Första trimestern (fram tom v 12) Missbildningar i hjärta, neuralt, ögon, öron Singelpreparat 7%-17% Kombinationer c:a 25%
Andra och tredje trimestern Risk för missbildningar 1,4% vilket är likvärdigt med normalbefolkningen
Bröstcancer och tillväxt Garcia-Manero 11 pat FAC/Taxaner Ingen påverkan Berry 24 pat FAC 1 st 10% viktred Sule 17 pat AC Ingen påverkan
Ovarialcancer och tillväxt Enstaka fallbeskrivningar med karboplatin singel, karbo+ Paclitaxel utan påverkan på tillväxten ESGO guidelines Karboplatin + Paclitaxel utan Bevacizumab
Cervixcancer och tillväxt Fallbeskrivningar med Cisplatin singeldrog eller kombination med Paclitaxel utan någon påverkan ESGO guidelines Cisplatin + Paclitaxel
Stödjande terapi 5HT3-antagonister Inga missbildningar finns rapporterade Kortison Fall med läpp-gomspalt finns rapporterade om det har givits under första trimestern
Prognos Bröstcancer Tidiga studier pekade på en sämre prognos men nya ålders- och stadiematchade studier visar på samma prognos som för de som ej är gravida Abort Studier kan inte visa på en minskad risk för återfall eller på en förbättrad överlevnad om modern genomgår en abort.
Sammanfattning Undvik cytostatika under första trimestern och efter graviditetsvecka 35 Under andra och tredje trimestern finns inga hållpunkter för ökad risk för missbildningar eller tillväxtrubbningar Antiemetika kan ges utan risk Abort minskar inte risken för återfall i tumörsjukdomen Graviditeten påverkar inte prognosen för modern
Lovisa 27 år Diagnos i början av januari-bröstcancer Vid diagnos gravid i vecka 17 Tumören vuxit nov-jan från 1 cm till 5 cm och tillkomst av knöl i axillen Inte säkert operabel i axillen
Blod-hjärnbarriären
Celltyper endotelceller pericyter (celler med liknande egenskaper som glatta muskelceller) astrogliala utskott Storlek 0,1% av hjärnans vikt 644 km och 20 m 2
Transportmekanismer Diffusion av fettlösliga substanser Receptormedierad aktiv transport av specifika vattenlösliga substanser t ex glukos och aminosyror Genom jonkanaler korrigerar halten av Na och K.
Kapillärer 1. Kontinuerliga och icke-fenestrerade (Normal) 2. Kontinuerliga och fenestrerade (små molekyler) 3. Icke-kontinuerliga och fenestrerade/icke-fenestrerade (Små och stora molekyler)
Hjärnmetastaser - den vanligaste intrakraniella tumören
20% - 40% av alla cancerpatienter 170.000 / år i USA
När i förloppet? 80% hittas efter det att primärtumör diagnostiserats 20% av fallen hittas hjärnmetastasen först eller samtidigt som primärtumör <10% - ingen primärtumör hittas
Lokalisation? 80% i cerebrum, ofta i övergången mellan vit och grå substans 10%-15% i cerebellum 3%-5% i hjärnstammen
Differentialdiagnos Primär hjärntumör (benign el malign) Abscess Infarkt Blödning Demyeliniserande sjukdomar
Känd primärtumör, solitär förändring i hjärnan 11% var ej hjärnmetastas. Av dessa var: 6% primär hjärntumör 5% infektion Patchell et al: N Engl J Med 322:494,1990
Ursprungstumör Lunga 48% Bröst 15% Melanom 9% Colon 5% Annat 13% Okänd primär 11% Markersbery et al: Arch Neurol 35:754, 1978
Solitär (25-30%) Colon, bröst, njure Multipel Lungcancer, melanom
Symptom 2/3 får symptom pga ökat intrakraniellt tryck. Huvudvärk Pareser Personlighetsförändring
Prognos GPA-score (Graded Prognostic Assessement)
Prognos Bröstcancer är en grupp som har bättre prognos
Behandling Kortison och antiepileptika Kirurgi Strålbehandling Cytostatika
Kortisonbehandling Betapred Plasmahalveringstiden är 5 timmar Den biologiska effekten i vävnaden är över 48 timmar Ska inte ges i fyrdosförfarande
Kortisonbehandling Randomiserad studie 4 vs 8 vs 16 mg Ingen skillnad i effekt Mer biverkningar vid 16 mg (Cushing, muskelsvaghet mm) Vecht et al: Neurology (44); 675-680, 1994
Doseringsförslag Betapred 16 mg under några dagar fördelat på 1-2 doser Snabb nedtrappning till 4 mg Därefter långsam nedtrappning
Antiepileptika Epileptiska kramper hos 25% av patienterna, debutsymptom hos 10% Två randomiserade studier visar att antiepileptika inte har någon profylaktisk effekt Ge ej fenytoin, fenobarbital och karbamazepin metaboliseras via CytP450 vilket även kortison, ondansetron och många cytostatika gör Ge gabapentin (Gabapentin, Neurontin) eller levetiracetam (Keppra)
Cytostatikabehandling
Varför kan cytostatika fungera? Vissa cytostatika kan vid normala förhållanden passera blodhjärnbarriären Andra cytostatika kan delvis passera tack vare att blod-hjärnbarriären och/eller utpumpningsmekanismerna är förändrade
Cytostatika som kan passera Capecitabin (Xeloda) Omvandlas till 5-Fu som passerar Carboplatin Carmustine (BCNU) Cisplatin? Cyklofosfamid Relativt låga koncentrationer
Cytostatika som kan passera Etoposid Låga koncentrationer Fluorouracil Gemcitabin? Aktiva metaboliter som är nukleosider Ifosfamide Irinotecan (Campto)
Cytostatika som kan passera Lomustine Metotrexate Låga koncentrationer (3-10%) Navelbine Oxaliplatin Temozolomide Topotecan
Cytostatika som inte passerar Docetaxel Doxorubicine Epirubicin Paclitaxel Vincristine
Cytostatika vid bröstcancer Fluorouracil Capecitabine Navelbine Carboplatin Passerar i låg konc Passerar ej Cyklofosfamid Metotrexate Docetaxel Doxorubicine Epirubicin Paclitaxel Herceptin
Cytostatika vid lungcancer Carboplatin Navelbine Gemcitabin Irinotecan Topotecan Passerar i låg konc Passerar ej Etoposid Docetaxel Paclitaxel
Cytostatika vid colorectal cancer Oxaliplatin Fluorouracil Irinotecan Gemcitabin Passerar i låg konc Passerar ej Metotrexate Docetaxel Paclitaxel
Fluorouracil Capecitabine Navelbine Carboplatin Passerar i låg konc Passerar ej Cyklofosfamid Metotrexate Vad ges som adjuvant behandling vid HER2-positiv bröstcancer? Docetaxel Doxorubicine Epirubicin Paclitaxel Herceptin
Cytostatikastudier
Bröstcancer 22 patienter varav 7 recidiv efter strålbeh CMF eller CAF. Studien Objektiv tumörrespons 76% efter 2 cykler Median respons 30 veckor Medianöverlevnad 25 veckor (2-83) Boogerd et al: Cancer 69:972, 1992.
Bröstcancer 100 patienter, kemonaiva Neurologisk respons 40% partiell 7 mån duration 10% komplett 10 mån duration Rosner et al Cancer 58:832, 1986
Typ av tumör Antal patienter Bröstcancer 56 Lungcancer 43 Malignt melanom 8 Behandling: Cisplatin + Vepesid
Typ av tumör Respons Bröstcancer 38% Lungcancer 30% Malignt melanom 0%
Lungcancer 100 patienter (varav 10 SCLC) 1.Strålbehandling 2.Strålbehandling + CCNU eller ACNU 3.Strålbehandling + CCNU + ACNU + tegafur (p.o 5- Fu) Ushio et al: Neurosurgery: 28:201, 1991.
Behandling Med ö-levn Respons SB 27 v 29% SB + cyto 29 v 69% SB + komb cyto 30.5 v 63% Ushio et al: Neurosurgery: 28:201, 1991.
Bröstcancer 115 patienter Respons Kirurgi 100% Strålbehandling 85% Strålbehandling + Cyto 87% Cytostatika 70% Hormonell terapi 14%
Cytostatikabehandling Få och relativt små studier med blandade material Pågår större studier
Cytostatikabehandling Förstahandsalternativ för kemonaiva pat Småcellig lungcancer Bröstcancer Germinalcellstumörer
Slut