Premedikasjon fǿr intubation på nyfǿdt intensiv avdelning og sedasjon av nyfǿdt under ventilation

Premedikasjon fǿr intubation på nyfǿdt intensiv avdelning og sedasjon av nyfǿdt under ventilation Elisabeth Norman Neonatalkliniken, SUS Lund

Nyfödda barn kan känna smärta 1987 rapporteras för första gången negativa peri-och postoperativa effekter (hormonella, metabola och cirkulatoriska) till neonatal kirurgi utan analgesi 16 prematura barn, PDA-op, som fick lustgas, muskelrelax +/- Fentanyl. Anand et al, Lancet 1987

NIRS Near Infrared Spectroscopy Mäter oxygenering-deoxygenering i cerebralt blodflöde; cirkulatoriska och metabola förändringar som indikerar kortikal aktivering Bartocci et al., Slater et al 2006; Påvisar kortikalt svar i somatosensorisk area efter taktila och smärtfulla stimuli hos prematura barn från gv 25

Ju mindre barn desto mer smärta....och ju mer seneffekter Prematura barn reagerar mer på smärtstimuli; - lägre smärttrösklar - central och perifer sensitisering - större receptiva områden - sämre kontralateral inhibition - högre CNS-plasticitet Fitzgerald et al. Dev Med Child Neurol 1988, Pain 1989, Pain 1994 Kraftig eller itererad neonatal smärta kan ge bestående neurologiska och neuropsykologiska störningar Taddio 1995, 1997, Anand KJ, 1998, Grunau 2001, Abdulkader 2007 Schmelzle-Lubiecki 2007, Hermann 2007 m.fl

Slater et al 2010; Hälstick hos prematura barn som utsatts för 40 dagars intensivvård vs friska barn vid korr samma ålder

Kortisol Totalt 225 barn basal saliv-kortisol vid 3, 6, 8 och 18 månaders korrigerad ålder; - 3 mån saliv-cortisol signifikant lägre hos ELGA och VLGA - 8 och 18 mån signifikant högre hos ELGA än VLGA och fullgångna Longterm resetting an endokrina stressystemet? Effekt av fysiologisk omogenhet och kumulativ stress under tidigt liv? Negativ inverkan på lång sikt? Grunau et al, J Pediatr 2007

Läkemedel av ondo Djurstudier påvisar ökad risk för apoptos i ett CNS under utveckling ffa vid kombination av flera olika analgetika och anestetika Jevtovic-Todorovic et al, J Neuroscience 2003, Fredriksson et al, Anestesiology 2007 Mellon et al, Anest Analg 2007 Ett antal follw-up studier har visat försämrad kognition och inlärningsförmåga i skolåldern efter neonatal anestesi Wilder RT et al, Anestesiology 2009 Hansen TG et al, Anestesiology 2009 de Graaf J et al, Pain 2011

Svår balans Ökad kunskap om nyfödda barns smärtupplevelse och dess neurologiska och neuropsykologiska sequelae Brist på kunskap om läkemedels effekt/sidoeffekt på det lilla barnet och också på deras CNS under utveckling Barns rätt till smärtfrihet Farmakovigilans risk/säkerhet vid hantering av farmaka En balanced approach är att rekommendera

Much more research is needed in this field to formulate a scientifically sound, evidence-based, and clinically useful framework for management of anesthesia and analgesia in neonates Anand et al, Neonatal Pain Control Group Newborn Drug Development Initiative workshop,clin Ther, 2005 Djurexperimentella studier/laboratoriestudier Kliniska studier - Smärtskattningsmetoder - Interventionsstudier - Farmakokinetiska, dynamiska och -genetiska studier - Uppföljningsstudier EMEA European regulation on medical products for pediatric use (januari 2007) The FP7 Project NeoOpioid Anand, Lagercrantz m fl. Europain Carbajal m fl.

Farmakologisk smärtbehandling i dag.. Balanserad strategi ; Barnen skall försäkras smärtfrihet i första hand med non-farmakologiskt omhändertagande vid behov, utefter objektiv smärtskattning, med farmakologisk behandling, dock ej i högre doser än nödvändigt och företrädesvis med läkemedel som är testade och befunna säkra i den neonatala populationen.

Premedicinering inför intubation Tracheal intubation är en oerhört smärtsam procedur som kan medföra; blodtrycksökning ökat intrakraniellt tryck bradykardi och/eller hypoxi (med risk för hypoxisk-ischemisk hjärnskada och neurologiska seneffekter) trauma på stämband och i svalget

I teorin. Med hänsyn till.. risker för komplikationer hos barnet ökade svårigheter för den som utför intubationen (och därmed för barnet) är det idag vedertaget att vaken-intubationer endast får ske akut direkt postnatalt eller vid annat tillfälle då förutsättningar (t.ex. intravenös infarter) saknas för premedicinering Anand KJ, Clin Ther 2005, Byrne Arch Dis Child 2006 m.fl

.och i praktiken 37% erhöll premedicinering inför intubation i UK 1998. 66% av dessa fick morfin, 22% av de 66% erhöll också muskelrelaxantia Whyte et al, Arch Dis Child 2000 37% fick premedicinering inför intubation i Frankrike. 16% av dess fick morfin och 4% erhöll paralys Simon et al 2004 93% fick premedicinering inför intubation i UK 2007 80% av dessa fick morfin och 78% muskelrelaxantia Kelleher et al, Arch Dis Child 2009

NICU-intubationer Oftast akuta eller subakuta - skall ej jämföras med elektiva preoperativa intubationer! Barnen ofta påverkade av stress och andningsproblem Prematura nyfödda barn är mer vulnerabla än fullgångna Omogen hjärna; högre risk för korttids- och långtidseffekter av smärtupplevelse, intubationstrauma och ev också av farmakologisk behandling Cirkulatoriskt instabila och svårare att snabbt kompensera för blodtrycksfall Respiratoriskt instabila och svårventilerade pga restriktivt lungparenkym (RDS, BPD) INSURE Intubation SURfaktant - Extubation

Intubationsfarmaka Optimalt; Skräddarsy premedicineringen efter vilket barn och klinisk situation som föreligger; plats och logistik akut, subakut, infarter.. gestationsålder postnatal ålder cirkulationsstatus respiratoriskt status neurologiskt status pågående analgetika-behandling, sedan hur länge? syfte och fortsatt planering; respiratorvård? INSURE?

I barnanestesiologens händer.. Rapid Sequence Induction/Intubation (RSI); anticholinergika (ex Atropin, Glycopyrron) sedativa (ex Tiopental, Propofol) muskelrelaxantia (ex Suxamethon, Mivakuronium, Rokuronium, Pavulon) analgetika (Fentanyl, Ketamin, Morfin, Remifentanil mm) Ges för additiv effekt i adekvat ordningsföljd utefter tid för effektens insättande och duration för det individuella läkemedlet.

I neonatologens händer.. Varför så svårt att implementera premedicinering? brist på känsla för dessa läkemedel rädsla för läkemedelsbiverkningar brist på evidens avseende effekt och säkerhet osäkerhet om att kunna bibehålla fri luftväg under muskelrelaxation risk för minskat FRC med hypoxi hos de prematura barnen cirkulationsstatus? avsaknad av koncensus om en golden standard -regim ovana vid spädning och administration (stress i akut situation) - farmakovigilans (säkerhetsaspekter)

Aktiv internationell forskning senaste decenniet Opioider ; Morfin 200 µg/kg vs placebo (5 min före intub) Ingen skillnad avseende tid för intubation eller fysiologiska reaktioner Lemyre et al, BMC Pediatrics 2004 Morfin 150 µg/kg (150 s) + Midazolam 200 µg/kg vs Remifentanil 1 µg/kg (150 s)+ Midazolam 200 µg/kg Bättre intubationsförhållanden, snabbare intubation och färre försök med Remifentanil. Ingen skillnad i fysiologiska parametrar Silva et al, Arch Dis Child 2007 Remifentanil (+ atropin) 29-32 gw för INSURE Bra intubationsförhållanden (score) och tidig extubation lyckad Welzing et al, Acta Paediatr 2009

Muskelrelaxantia; Suxameton 2 mg/kg vs placebo (+ atropin) Mindre intrakraniell tryckstegring och kortare tid för intubation vid suxameton Barrington et al, Crit Care 1989 Morfin, atropin, suxameton vs placebo Snabbare och mer atraumatisk intubation, mindre bradykardier hos de premedicinerade Oei et al, J Pediatr Child Health 2002 Fentanyl (2 resp 5 µg/kg), atropin, mivacurium (200 µg/kg) vs fentanyl och atropin Kortare intubationstid, färre intubationsförsök, färre antal grava desaturationer med relaxation. Roberts et al, Pediatrics 2006 Demsey et al, Arch Dis Child 2006

Atropin, fentanyl och suxameton vs atropin och fentanyl; Lägre antal försök och bättre intubationsförutsättningar (score) Inga adverse events, men rigiditet hos ett par barn utan suxameton Lemyre et al, Arch Dis Child 2009 Remifentanil + placebo vs Fentanyl + Suxameton; Lika lång intubationstid, bättre förutsättningar i Fentanylgruppen, mer thoraxrigiditet i Remifentanil-gruppen (3µg/kg) Choong et al, Arch Dis Child 2010

Vilket muskelrelaxantium? Mivakuronium/Rokuronium icke-depolariserande relaxantium Längre anslagstid och duration än suxameton Mindre bradykarditendens Suxameton depolariserande relaxantium Kortare anslagstid och duration Bör föregås av atropin Val av muskelrelaxantia beroende av val av övriga läkemedel och klinisk situation.

Sedativa; Tiopental (6 mg/kg) vs placebo Bättre bibehållet ICP, BT,och puls samt kortare tid för intubation hos de premedicinerade Bhutada et al, Arch Dis Child 2000 Propofol (2,5 mg/kg max x 2) vs morfin (100 µg/kg), atropin och suxameton (2 mg/kg) Dubbelt så snabb intubation, kortare uppvakningstid, färre intubationstrauma samt stabilare saturation under intubationen i propofol-gruppen. Inga biverkningar. Ghanta et al, Pediatrics 2007 Propofol (2mg/kg + remifentanil 1 µg/kg) vs midazolam (0,2 mg/kg + remifentanil 1 µg/kg) Samma effekt på intubationsscore Penido et al, J Perinatol 2011

Varför inte Propofol hos prematura barn? Propofol (+atropin) hos 13 prematurer, 29-32 gv, < 8h, INSURE; Goda intubationsförutsättningar, men påtaglig sänkning av MABP (mean MABP 38 till MABP 24) Welzing et al, Paediatr Anaest 2010 Vanderhaegen et al, Neonatalogy 2010 Propofolsyndromet; Metabola acidos, myokardinsufficiens med hepatomegali och rhabdomyolys. Hög mortalitet. Propofol uppvisar sämre metabolism hos nyfödda Allegaert 2007 Propofol inför intubation No recommendation can be made based on the available evidence Shah Cochrane 2011

Vad vet vi? Samtliga refererade studier gäller även prematurer! Samtliga studier har påvisat positiva resultat vid premedicinering Ingen studie har visat serious adverse events vid premedicinering.... men inga av de läkemedel som refererats har studerats farmakokinetiskt eller -dynamiskt för aktuell patientgrupp Det är ytterst väsentligt att invänta Morfin-effekt, dvs minimum 15 min! Vid fentanyl/remifentanil skall muskelrelaxantia ges innan! Aldrig ge muskelrelaxantia utan sedering! Propofol och midazolam är blodtryckssänkande, avrådes Ng, Cochrane 2003, 2008, 2011

Tiopental inför INSURE placentaöverföring ratio 0,7 Norman el al Arch Child Dis 2008 100 80 Concentration (µmol) 60 40 20 = mothers = infants 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (minutes)

Tiopental och INSURE elimination Norman el al Arch Child Dis 2008 40 T ½ 8 t Påverkad av vikt och postnatal ålder Concentration ( mol/l) 30 20 10 Tiopental kan användas för INSURE Reducerad dos rekommenderas för barn med pna < 4t och låg födelsevikt. 0 0 10 20 30 40 50 Time (hours)

Bakgrund; Intubationsstudien, Lund Norman et al, Arch Dis Child 2012, Norman et al J Pedatr 2011 Norman et al, Ped Res 2012 Det finns ingen evidens-baserad rekommendation av premedicinering inför intubation av nyfödda barn. Rapid Sequence Intubation (RSI) med kortverkande farmaka bör vara fördelaktigt vid modern ventilationsstrategi med INSURE och uppföljande CPAP-vård. Det finns inga RCT genomförda eller publicerade med RSI vs annan strategi hos nyfödda fullgångna eller prematura barn.

Syften Att med ett randomiserat och blint tillvägagångssätt jämföra premedicinering enl RSI med morfin hos prematura barn, med fokus på - intubationsförhållanden - fysiologiska, biokemiska, neurofysiologiska och beteendemässiga parametrar under och efter intubationen Att studera farmakokinetik hos morfin och remifentanil i denna grupp av prematura barn

Metoder Interventionsprotokoll Morfin RSI 1 Morfin 0.3 mg/kg -5 min 1 NaCl 2 Atropin0.01 mg/kg -1 min 2 Glykopyrron 5 mikrog/kg 3 NaCl 3 Tiopental 2-3 mg/kg (2 mg/kg < 1000g) 4 NaCl 4 Suxameton 2 mg/kg 5 NaCl 5 Remifentanil 1 mikrog/kg INTUBATION 0 30 s Ytterligare läkemedel vid behov +5 min INTUBATION Ytterligare läkemedel vid behov

Metoder studieprotokoll Intubationsprocedur; Duration Intubationförhållanden, scoring enligt Viby-Mogensen Fysiologiska parametrar; HR, SpO 2, MABP, och rsco 2 (NIRS) Uppföljning, 24 t; Blodprovstagning vid 20 min, 6 och 24 t; katekolaminer, kortisol och farmakokinetik aeeg Smärtskattning; ALPS 0, EDIN och PIPP Smärtbehandling enl. algoritm DNA-extraktion Ultraljud hjärna

Resultat demografiska data 39 barn varav 34 till analys (aeeg/eeg data 14+14) RSI (n=17/14) Morfin (n=17/14) 72 t och < 31.0 gv 7/6 7/6 72 t och 31.0 gv 2/1 2/1 >72 t och < 31.0 gv 8/8 8/8 >72 t och 31.0 gv - - Gestationsålder vid födelse, gv 27.0 (23.7-36.4) 26.6 (23.6-35.9) Födelsevikt, g 925 (474-3504) 924 (470-2874) SGA 5/4 1/1 Pna vid intubation, t 51(7-872)/132 (7-872) 136 (5-471)/136 (5-471) Ingen signifikant skillnad mellan grupperna Medianer och interkvartiler

Resultat intubationsproceduren RSI (n=17) Morfin (n=17) Sign Optimal intubation conditions 16 1 p<0.001 Score, total 5 (5-9) 12 (8-17) p<0.001 Antal intubationsförsök,n 1 (1-3) 1 (1-4) ns Duration, s Total procedur 45 (20-720) 97 (40-530) p=0.031 Sista försöket 40 (20-120) 60 (34-230) p=0.034 Bruk av ytterligare läkemedel 0 4 ns Antal patienter Medianer (IQR)

Resultat MABP Mean Arterial Blood Pressure (mean values) p=0.015 p=0.020

Metoder EEG med två kanaler; synkroniserat med monitorering av puls, blodtryck och saturation. Scoring enl. Burdjalov Burdjalov 2003 Visuell klassificering av bakgrundsmönstret Hellstrom-Westas 2006 Kvantitativ analys av EEG bakgrund; interburst-intervall och interburst procent. Blodtrycksregistrering, genomsnitt över perioder av 3-timmar och beräknade över den andra timmen.

Resultat aeeg/eeg och MABP

Resultat alla 28 barn Burdjalov, total score (0-13) Bakgrundsmönster (0-10)

Resultat 13 barn utan extradoser av morfin Burdjalov, total score (0-13) Bakgrundsmönster (0-10)

Konklusion av RCT Våra resultat indikerar att RSI vid jämförelse med morfin påverkar; Intubationsproceduren - är lättare att utföra - tar kortare tid - medför ett mindre behov av ytterligare läkemedel Adverse events i samband med intubationen - mindre hemodynamisk instabilitet med ffa mindre blodtrycksökning och bradykardi Adverse events efter intubationen - mindre blodtryckssänkning - mindre elektrokortikal depression Norman et al, J Pedatr 2011 Norman et al, Ped Res 2012

Farmakologisk utredning; tiopental koncentration 90 60 30 20 Index infant Term infant Preterm infant Term infant Preterm infant Δ Preterm infant Concentration ( mol/l) 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 24 48 72 Time (hours) Norman et al, Acta Paed 2008

Aktuell premedicinering i Lund - Inj Atropin 0,02 mg/kg - Inj Tiopental 2-3 mg/kg (<1000 g 2 mg/kg, 1000 g 3 mg/kg) - Inj.Suxamethon 2 mg/kg - Inj.Remifentanil 1 μg/kg Administreras snabbt i denna ordning med intubation snarast därefter. Förutsätter cirkulatorisk stabilitet; ge annars alltid profylaktisk volymsubstitution! Tänk före! Ej den definitiva och bästa lösningen! Önskvärt; 1. Färre läkemedel med kort anslagstid och kort duration som tillsammans har full sedativ och analgetisk effekt 2. Färdigspädda läkemedelslösningar

Senaste review-rekommendation; KJ Barrington, Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn Committee Paediatr Child Health. 2011 March; 16(3): 159 164. - Inj Atropine 0,02 mg/kg iv - Inj Fentanyl 3-5 μg/kg iv (långsam infusion) - Inj Suxamethon 2 mg/kg iv

Intubering Ge barnet stöd under proceduren!

Sedering och analgetika under respiratorbehandling NEOPAIN Neurological Outcomes and Pre-emptive Analgesia in Neonates (Anand et al, Lancet 2004) 898 prematura barn i resp, gv 23-32 Randomiserade till infusionsbehandling placebo eller morfin med Laddningsdos 0,1 mg/kg gv 23 26; 10 µg/kg hour gv 27 29; 20 µg/kg hour gv 30 32; 30 µg/kg hour + extra stötdoser vb (klinisk bedömning)

Resultat NEOPAIN Kontinuerlig infusionsbehandling med morfin minskar inte frekvensen av IVH, PVL eller död. Extra stötdoser morfin är associerade med ökad risk för försämrat totalt neurologiskt utfall eller död Morfin minskar i denna studie kliniska tecken till smärta, men kan också ge upphov till besvärliga biverkningar; - morfin ger till hypotension hos barn med låg gestationsålder (gv 23-26) - morfin senarelägger möjligheter till peroral nutrition - morfin fördröjer tidpunkten för full enteral nutrition Morfin kan användas utan risker, men med försiktighet til väldigt prematura barn och redan hypotensiva barn Hall RW, Anand KJ et al, Pediatrics 2005

Opioider/morfin There is insufficient evidence to recommend routine use of opioids in mechanically ventilated newborns. Opioids should be used selectively, when indicated by clinical judgment and evaluation of pain indicators. If sedation is required, morphine is safer than midazolam. Further research is needed. Bellu R et al, Cochrane Database Syst Rev. 2005, 2008, 2010 Midazolam hypotension högre incidens av neurologiska bieffekter (död, IVH, PVL) längre NICU-tid There are insufficient data to promote the use of intravenous midazolam infusion as a sedative for neonates undergoing intensive care. Further research is needed. Ng et al, Cochrane Database Syst Rev. 2003, 2011

Sedering/analgesi bör skräddarsys till enskilt varje barn och utefter stress/smärtskattningsresultat! Gestationsålder? Kliniskt status? Indikation? - smärta? postop? hypotermi? Planerad fortsatt vård? I första hand med icke-farmakologisk omhändertagande Regelbunden smärtskattning med validerade ålders- och situationsadekvata smärtskattningsinstrument och Smärtskattning enl algoritm baserad på smärtskattningsresultat

Morfinbehandling under respirator vård (Neo-IVA, Lund) Intermittenta doser under respiratorbehandling; Prematura/fullgångna 10 µg/kg i.v. Om frekventa intermittenta doser rekommenderas infusionsbehandling Möjligast låga kontinuerliga infusionsdos efterträvas, med ev tillägg av små stötdoser inför procedurer Simons et al, Sem Fetal Neonatal Med 2006 Startdos (postop); Prematura 5 (10-15) µg/kg/t Fullgångna 10 (15-20) µg kg/t och därefter titrering till önskvärd effekt. Additiv effekt av andra läkemedel t.ex paracetamol, klonidin Midazolam avrådes till prematura barn Ng Cochrane 2011, m.fl Morfin alt Fentanyl? behandlingstradition. Opioidrotation? NeoOpioidstudien

Opioidbiverkningar Biverkningar vanliga vid hög och långvarig opioidbehandling sänkt blodtryck gastro-intestinala; sänk tarmmotilitet med retentioner och obstipation urinretention takyfylaxi med oro och behov av allt större doser muskelrigiditet (ffa remifentanil bör ej ges som infusion!) m.fl För att minska tarmbiverkningarna; Mixt Naloxone hydroklorid 10 µg/ml 2-4 µg/kg x 2-4 p.o., kan vid behov ökas Cheung et al, Int Care Med 2006 KAD!

Sedering under respiratorvård (Neo-IVA, Lund) Utefter diagnos är det indicerat? Behövs det? Fullgångna barn Startdos; Inf. Morfin 5-10 µg/kg/h (alt Fentanyl) + Inf. Midazolam 0,05-0,1 mg/kg/h och/eller Inf. Klonidin 0,1-0,3 µg/kg/h Inf Dexmedetomidin? Vid hypotermi; Inf. Morfin 5-10 µg/kg/h (+ antiepileptika och ev sedativum vb) Roka et al, Pediatrics 2008 Prematura barn Enbart vid behov, smärtskatta! Om stötdoserna överskrider infusionsmängd: Startdos; Inf. Morfin 5 µg/kg/h (+ ev Klonidin) Dex?

Tack! Foto Ann-Cathrine Berg elisabeth.norman@med.lu.se

Welcome to the 9th International Symposium on Pediatric Pain in Stockholm, Sweden www.ispp2013.org