Harpagophytum procumbens - Djävulsklo

Harpagophytum procumbens - Djävulsklo ÅSA EKLUND FARMAKOGNOSI 5P, A5 VT04 INSTITUTIONEN FÖR LÄKEMEDELSKEMI AVDELNINGEN FÖR FARMAKOGNOSI UPPSALA UNIVERSITET

Sammanfattning Harpagophytum procumbens, eller afrikansk djävulsklo som den brukar kallas är en medicinalväxt som länge använts inom den traditionella medicinen i södra Afrika mot en mängd åkommor såsom matsmältningsbesvär, feber, diabetes, magsår och mensvärk. Växten tillhör familjen Pedaliaceae och återfinns i bland annat Namibia, Sydafrika och Angola. Dess vetenskapliga och triviala namn är härledda från den klolika frukten som är känd för att skada betande boskap. Drogen består av de sekundära rötterna som innehåller bland annat iridoidglykosider. Trots att djävulsklon har en utbredd användning idag känner man fortfarande inte till dess farmakologiska effekt. Kliniska studier har visat att växten har antiinflammatoriska, analgetiska samt blodtryckssänkande effekter. Djävulsklon används i bland annat Europa idag mot exempelvis reumatism. Det finns dock inget inregistrerat läkemedel eller naturläkemedel i Sverige idag. Ett ökat behov av växten samt skadliga skördningstekniker har gjort att arten hotats men ett försök att inkludera den i appendix II i CITES har misslyckats. 2

Namn Harpagophytum procumbens är det vetenskapliga namnet på den växt som brukar benämnas afrikansk djävulsklo. Arten fick auktorsbeteckningen DC. efter DeCandolle år 1840. Den är även känd under namnen woodspider, grapple plant, grapple thorn, beesdubbeltije, beestedoorn, dviwelhaak, griffe du diable (franska) Teufelskralle (tyska), sengaparile (setswana), duiwelsklo samt kloudring (afrikaans). Det är den klolika frukten som givit växten dess namn (CITES, 2000; Gericke och van Wyk, 2000). Då drogen består av de sekundära rötterna blir drognamnet således Harpagophyti radix (CITES, 2000). Moderorganismen Harpagophytum procumbens är en perenn växt tillhörande familjen Pedaliaceae. Växten är uppbyggd av en pålrot med sekundära rötter. Stammarna kryper längs marken och blir ca 1,5 meter. De är sparsamt beklädda med hår och täckta av vita körtlar (Germishuizen, 1997). Bladen är motsatta, gröna och tandade. Växten blommar under regnperioden november till februari och blommorna som utvecklas ur bladvecken är klockformade med gul insida och mörkt rosa eller lila utsida och är täckta av körtlar. Frukterna blir så småningom förvedade med klolika taggar vilket har givit namn åt Figur 1. Blommande H. procumbens. dels arten (grek. Harpagos, klo) samt åt de Foto: Dr. E. Schneider, (Kalahari vanliga namnen på växten. De sekundära Harpago-project, 2003). rötterna, vilka utgör drogen kan lagra upp mot 90 % vatten och kan bli 20-30 cm långa (Germishuizen, 1997; Lindeberg et al., 1982). Växten förekommer främst i Sydafrika, Namibia, Botswana och Angola samt i mindre utsträckning i Zambia, Zimbabwe och Mozambique (Kathe et al., 2003). Den finns främst i sandig jord i regnfattiga områden och föredrar öppna ytor (CITES, 2000). Växten är och har varit utsatt för en mängd hot. De taggiga frukterna är kända för att skada betande boskap genom att fastna i klövar och hovar eller i djurens munnar och orsaka infektioner, vilket har lett till att lantbrukare försökt utrota växten för att skydda sina djur (Kathe et al., 2003). Under år med lite regn utgör betande djur i sin desperata jakt på föda ett hot för växten. De sekundära rötterna kan visserligen skjuta nya skott även fast växten betats, men den naturliga regenereringen minskar i och med frukter och frön ej sprids (CITES, 2000). Detta i kombination med att växten har en långsam livscykel, en planta blir fullt utvecklad efter tre till fyra år, samt att behovet av djävulsklo har ökat och felaktiga skördningstekniker har gjort att de naturliga resurserna överexploaterats. Därför har flera privata initiativ till odling av växten tagits i Namibia och Sydafrika (Gericke och van Wyk, 2000; Kathe et al., 2003; WWF, 2004a). 3

Man har försökt att inkludera växten i appendix II i CITES (Convention of international trade in endangered species of wild fauna and flora) men det har inte gått igenom. Detta beror till största delen på att en stor del av lokalbefolkningen, Sanfolket, är ekonomiskt beroende av växten och att fridlysa den skulle vara förödande för dem. Dock är växten skyddad av nationella lagar i både Namibia och Botswana men detta har haft måttlig framgång (WWF, 2004b). Fig. 2. Den klolika frukten som givit djävulsklon dess namn. Foto: Dr. E. Schneider, (Kalahari Harpago-project, 2003). Historisk användning Djävulsklon har under århundraden om inte årtusenden använts traditionellt i södra Afrika mot skilda åkommor (Kathe et al., 2003). Den har tagits som en bitter tonic för att stimulera aptit och mot matsmältningsbesvär. I form av dekokter, tinkturer och extrakt har den använts för många tillstånd såsom; feber, diabetes, hypertension, gikt, magsår och infektiösa sjukdomar som tuberkulos. De torkade pulveriserade rötterna har använts som såromslag eller blandats med exempelvis djurfett för att göra såroch brännskadesalvor. Växten har haft stor användning inom kvinnomedicinen. I låga doser har den tagits mot mensvärk och infertilitet medan den i högre doser använts för att stöta ut moderkakan och bibehålla livmodern kontraherad efter förlossning samt i analgetiskt syfte vid samma tillfälle (Mitchell Watt, 1962; Gericke och van Wyk 2000). Djävulsklon kom till Europa via Tyskland eftersom Namibia, vilken är och var den största källan för växten, var tysk koloni under slutet av 1800- och början av 1900-talet. År 1904 fick en tysk lantbrukare bosatt i Namibia; G.H Mehnert lära sig att använda djävulsklon i medicinskt syfte av lokalbefolkningen Sanfolket. Han tog med sig sin kunskap hem till Tyskland (WWF, 2004a). Ytterligare en tysk; Otto Heinrich Volk (1903-2000) som bodde i Namibia under andra världskriget fick kunskap om växten och började utföra farmaceutiska undersökningar i slutet av 30-talet. Under 60-talet genomförde han ytterligare studier som gjorde växten känd i Tyskland. Det blev dock ingen storsäljare utan det dröjde fram till 1990-talet då växten blev återupptäckt och något av en modedrog i bland annat Tyskland mot leddegenerativa sjukdomar (Kathe et al., 2003; WWF, 2004a). Exporten av torkade rötter från Namibia till Tyskland startade 1962 och har kraftigt stigit sedan dess (WWF, 2004a). 4

Drogen Drogen består endast av de sekundära rötterna trots att troliga aktiva beståndsdelar har återfunnits även i bladen. Det har dock inte visats om extrakt från dessa ger samma effekt som rotextrakten (Levielle och Wilson, 2002). Endast de sekundära rötterna, kallade the babies of Sengaparile skall skördas medan den primära roten, the mother of Sengaparile återplanteras. På så vis kan man skörda nya sekundära rötter. April är den bästa perioden att skörda men det är möjligt under hela perioden oktober till april. Då är jorden fuktig och det går lätt att gräva. Ju tidigare under säsongen den primära roten återplanteras, desto större är dess chans till överlevnad (Kalahari Harpagoproject, 2003). En metod för att hållbart skörda vilda växter har utvecklats i Namibia av bland annat Sanfolket. Här delar man upp fälten i fyra sektorer varav man skördar en sektor i taget. Man skördar endast de sekundära rötterna och fyller igen det uppgrävda hålet för att skydda växten. På detta sätt har man lyckats öka densiteten av plantor per ytenhet (WWF, 2004a). De skördade rötterna skärs i tunna skivor som får torka under minst fem dagar. Växten exporteras främst i denna form och själva extraktionsförfarandet äger rum i importlandet i fråga. Två tyska företag har patent på extraktionstekniker för Harpagophytum procumbens (CITES, 2000). Extrakten görs med vatten (EMEA, 2000). Djävulsklon har blivit en medicinalväxt av stor internationell betydelse och ca 600 ton exporteras varje år, främst till Tyskland, Österrike, Belgien, Frankrike, Grekland och Italien. Detta kommer nästan uteslutande från vilt växande djävulsklo (WWF, 2004b). Figur 3. Exemplar av H. Procumbens med rotsystem. Foto: Dr. E. Schneider, (Kalahari Harpago-project, 2003). 5

Kemi De torkade sekundära rötterna innehåller en mängd kemiska beståndsdelar. De substanser man tror utövar effekt är iridoidglykosiderna harpagosid, harpagid och kanske även procumbid. Utöver detta innehåller rötterna klorogensyra, kanelsyra, fisetin, harpagoquinon, oleanolsyra, fenolglykosiderna acetosid, biosid, isoacetosid, 6-acetylacetosid och 2,6-diacetylacetosid, flavionoiderna kaempferol och luteolin, sockerarterna raffinos, stachyos, sackaros, glukos och fruktos samt mineralerna aluminium, kalcium, kobolt, järn, magnesium, mangan, fosfor, natrium, kisel, zink, selen, krom och kalium (Duke, 1990; Duke, 1992; Munkombwe, 2003). HO OH HO OH O O O H CH 3 O-Glukos HO O H O-Glukos CH 3 Harpagosid Harpagid Fig. 4 De huvudsakliga iridoidglykosiderna i djävulsklon; harpagosid och harpagid, (Samuelsson, 1999). Farmakologi Hur djävulsklon utövar sin effekt är fortfarande oklart. Det finns inga klara belägg för hur den verkar. Troligt är dock att den terapeutiska effekten endast fås från hela extraktet då de isolerade glykosiderna visar liten eller ingen effekt (CITES, 2000). Man tror att Harpagophytum-extrakt kan interagera med bildningen av cyklooxygenas (COX) och lipooxygenas, vilka är enzym som deltar i bildningen av prostaglandiner (Chrubasik et al., 2003; Jang et al., 2003). Klinisk erfarenhet Kliniska studier har visat att vattenextrakt av H. procumbens har antiinflammatorisk effekt på akuta inflammatoriska processer hos råtta om drogen ges intraperitonealt, men dock inte vid oral administration. Detta beror troligtvis på sönderdelning av substanser i mage-tarm. Resultat från olika studier är dock kontroversiella. Vissa menar att det är substanserna som fås efter hydrolys (främst harpagogenin) som utövar den antiinflammatoriska effekten medan andra tror det motsatta (Soulimani et al., 1994). Studier har också visat att H. procumbens har perifer analgetiskt effekt, men man vet ej vilka kemiska beståndsdelar som ansvarar för denna effekt (Lanhers et al., 1992). 6

Extrakt av djävulsklon har också visats vara reducera smärta och öka rörlighet hos patienter med osteoartrit/reumatism (Long et al., 2001). Man har även visat att metanolextrakt av växten är blodtryckssänkande (Circosta et al., 1984).Tyska studier har visat att växten har antiinflammatoriska effekter, att det reducerar hyperkolesterolemi samt höga halter av urinsyra (Duke, 1990). Extrakt av djävulsklon har också visat antioxidativ effekt vilken troligtvis beror på flavonoiderna (Langmead et al., 2002). Biverkningar och toxikologi H. procumbens toxicitet anses vara låg med ett LD 50 -värde på mer än 13.5 g/kg kroppsvikt hos möss (EMEA, 1999). Milda gastrointestinala biverkningar samt allergiska reaktioner har setts vid högre doser men inga toxiska effekter har rapporterats. Drogen bör inte användas av patienter med magsår. Detta gäller även för gravida och ammande kvinnor eftersom experimentella data saknas samt att drogen kan ha sammandragande effekt på livmodern. Inte heller barn under 12 år bör använda den med tanke på den knappa erfarenhet som finns. Inga interaktioner med andra läkemedel har rapporterats (EMEA, 2000). Medicinsk användning Det finns inget godkänt läkemedel eller naturläkemedel innehållande Harpagophytum procumbens i Sverige idag. Dock finns det ett frilistat naturmedel som innehåller Harpagophytum procumbens samt Salix alba (bark från vitpil); Dolitur (Läkemedelsverket, 2004). I andra europeiska länder har dock djävulsklon en betydande användning. På den farmaceutiska marknaden i Tyskland exempelvis finns idag 57 stycken läkemedel innehållande Harpagophytum procumbens mot bland annat reumatism. EMEA klassificerar djävulsklon med ATC-kod M01AX: andra antiinflammatoriska/antireumatiska medel, icke-steroider (EMEA, 2000). Drogen har även en stor användning inom veterinärfarmakologin. (Kathe et al., 2003). 7

Referenser Chrubasik, S., Model, A., Black, A., Pollak, S. A randomized double-blind pilot study comparing Doloteffin and Vioxx in the treatment of low back pain. Rheumatology 2003, 42, 141-148. Circosta, C., Occhiuto, F., Ragusa, S., Trovato, A., Tumino, G., Briguglio, F., de Pasquale, A. A drug used in traditional medecine: Harpagophytum procumbens DC. II. Cardiovascular activity. Journal of Ethnopharmacology 1984, 11, 259-274. Duke, J.A. Handbook of phytochemical constituents of gras herbs and other economic plants; Boca raton, FL. CRC Press: 1992. Duke, J.A. Handbook of medicinal herbs; CRC Press: 1990. Gericke, N., van Wyk, B-E. A guide to useful plants of southern africa; Briza Publications: 2000. Germishuizen, G. Wild flowers of northern south africa; Fernwood press: 1997. Jang, M-H., Lim, S., Han, S-M., Park, H-J., Shin, I., Kim., J-W., Kim, N-J., Lee, J-S., Kim, K-A., Kim, C-J. Harpagophytum procumbens supresses lipopolysaccharide-stimulatet expressions of cyklooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in fibroblast cell line L929. Journal of pharmacological sciences 2003, 93, 367-371. Kathe, W., Barsch, F., Honnef, S. Trade in Devil s Slaw (Harpagophytum procumbens) in Germany- Status, Trends and Certification. 2003. URL: http://www.fao.com Langmead, L., Dawson, C., Hawkins, C., Banna, N., Loo S., Rampton, D.S. Antioxidant effects of herbal therapies used by patients with inflammatory bowel disease: an in vitro study. Aliment Pharmacology 2002, 16, 197-205. Lanhers, M-C., Fleurentin, J., Mortier, F., Vinche, A., Younos, C. Antiinflammatory and analgesic effects of an aqueous extract of Harpagophytum procumbens. Planta medica. 1992, 58, 117-123. Levielle, G., Wilson, G. In vitro propagation and iridoid analysis of the medicinal species Harpagophytum procumbens and H. zeyheri. Plant cell reports 2002 Lindeberg, I. et al., Eds. Örtmedicin och Växtmagi. Reader's Digest AB, Stockholm. ISBN 91-7030-073-9, 1982. Long, L., Soeken, K., Ernst, E. Herbal medicines for the treatment of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology 2001, 40, 779-793. 8

Mitchell Watt, J. The medicinal and poisonous plants of southern and eastern africa; E & S Livingstone Edt, Edinburgh and London: 1962; 2 nd ed. Munkombwe, N. M. Acetylated phenolic glycosides from Harpagophytum procumbens. Phytochemistry 2003, 62, 1231-1234. Samuelsson, G. Drugs of natural origin- a textbook of pharmacognosy. Apotekarsociteten, Swedish pharmaceutical press, Kristianstad, Sweden, 1999; 4 th ed. Soulimani, R., Younos, C., Mortier, F., Derrieu, C. The role of stomachal digestion on the pharmacological activity of plant extracts, using as an example extracts of Harpagophytum procumbens. Canadian journal of physiological pharmacology 1994, 72, 1532-1536. CITES, Convention of international trade in endangered species of wild fauna and flora. URL: http://www.cites.org ; Proposal- Inclusion of Harpagophytum procumbens in Appendix II, 2000. EMEA, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for veterinary medicinal products- Harpagophytum procumbens, summary report. URL: http://www.emea.eu.int, 1999. EMEA, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Working party on herbal medicinal products- Draft proposal for a core data for Devil s claw root. URL: http://www.emea.eu.int, 2000. Kalahari Harpago-project. URL: http://www.harpago.co.za, 2003. Läkemedelsverket. URL: http://www.mpa.se, 2004. WWF, Världsnaturfonden. URL: http://www.wwf.org.uk; faktablad om Harpagophytum procumbens, 2004. WWF, Världsnaturfonden. URL: http://www.wwf.org.uk; Healing power from nature (WWF/Traffic EuropeGermany), 2004 9