Bröstcancer Kompendium för läkarkandidater T8 och andra intresserade!

Bröstcancer Kompendium för läkarkandidater T8 och andra intresserade! Författat av representanter för bröstcancerprocessen vid Skånes Universitetssjukvård Niklas Loman (onkologi, huvudansvarig), Lisa Rydén (bröstkirurgi), Dorthe Grabau (patologi) och Sophia Zackrisson (bilddiagnostik) Källor: Cancer Incidence in Sweden 2012 Nationellt Vårdprogram för bröstcancer SweBCG

Incidens, prevalens, mortalitet Bröstcancer är den vanligaste cancerdiagnosen hos kvinnor och utgör ca 30 % av all cancer hos kvinnor. Litet mer än var tionde kvinna drabbas under sin livstid. Under 2012 ställdes 8500 invasiva bröstcancerdiagnoser hos 7500 kvinnor i Sverige, 7000 av dessa fall var förstagångsinsjuknanden. Hos män ställdes under 2012 41. Det finns en incidensökning avseende bröstcancer under de senaste 50 åren i vårt land. Incidensen skiljer sig tydligt åt i olika delar av världen där de högsta siffrorna ses i länder med ett västerländskt reproduktivt livsmönster. Detta gör att incidensen i många länder nu ökar kraftigt i takt med att man anammat sådana vanor. Prevalensen av kvinnor som genomgått bröstcancerbehandling är i Sverige knappt 100 000. Då prognosen i de flesta fall av bröstcancer är god, avlider fler kvinnor årligen till följd av lungcancer (ca 1700) än av bröstcancer (ca 1400). Den relativa dödligheten vid bröstcancer har minskat tydligt under de senaste årtiondena till följd av tidigare diagnostik, införande av generell mammografiscreening från 40 till 74 års ålder, och bruk av adjuvant medicinsk behandling och radioterapi efter operation av tidig bröstcancer. 1965 låg femårsöverlevnaden på ungefär 65 %, vid socialstyrelsens genomgång 2013 hade den ökat till nästan 90 %. Man ska hålla i minnet att femårsöverlevnaden inte till fullo avspeglar prognosen för den enskilda kvinnan eftersom sena återfall även mer än tio år efter diagnos tyvärr inte är ovanliga. Riskfaktorer: Viktiga riskfaktorer för utvecklande av bröstcancer inkluderar kvinnligt kön(sic!), ålder, bröstoch/eller äggstockscancer i familjen; endogena hormonella faktorer där de avgörande troligen avspeglar antalet genomgångna menstruationscykler under livet. Detta kan uppskattas genom tidpunkt för menarche (tidig = högre risk), menopaus (sen = högre risk), antal fullföljda graviditeter (ju fler desto lägre risk) och den tid under vilken kvinnan ammat (längre tid = lägre risk). Till de endogen hormonella faktorerna kan också räknas det faktum att övervikt leder till en större risk hos postmenopasala kvinnor, medan man paradoxalt finner att övervikt är skyddande för premenopausala kvinnor. Det finns även exogena hormonella riskfaktorer inkluderande (tidigt) bruk av p-piller och hormonersättning efter menopaus. P-piller leder till en liten riskökning under den tid som kvinnan tar preparatet, denna riskökning försvinner under de tio år som går efter det att hon slutat, och i de allra flesta fall är den absoluta risken under den tid vid vilken kvinnan tar p-piller låg, vilket gör att riskökningen i absoluta tal inte är alarmerande. En kvinnas mammografiska densitet är vidare en riskfaktor där kvinnor med hög täthet har en högre risk att insjukna än de med låg densitet, det är oklart vari den ökade tätheten består, men den torde vara ett uttryck för en hormonell påverkan på bröstets vävnader. Joniserande strålning mot bröstvävnaden har t ex efter atombomsfällningarna i Japan påverkat bröstcancerincidensen, men även de kvinnor som i unga år genomgått strålbehandling som inkluderat brösten efter t ex hodgkins lymfom påverkas av denna riskfaktor och har en så hög risk att insjukna i bröstcancer att det är motiverat med speciella åtgärder som t ex regelbundna MRI-undersökningar från en tidigare ålder än den vid vilken gängse screening startar. Avsaknad av fysisk aktivitet är ytterligare en riskfaktor. Ärftligheten som riskfaktor har under de senaste 20 åren fått ett tydligt kliniskt genomslag. 1994-95 identifierades de två dominerande bröstcancergenerna BRCA1 och BRCA2 vilka vid nedärvd mutation leder till en för den enskilda kvinnan kraftigt ökad risk att insjukna i sjukdomen. Livstidsrisken avseende bröstacancer ligger på mellan 50 och 80 %, med en klart lägre genomsnittlig insjuknandeålder (40-45 åå) än för sk sporadisk bröstcancer (ca 63 åå). Ffa BRCA1 men även BRCA2 leder även till en riskökning avseende äggstocks- och äggledarcancer med livstidsrisker på ca 50 % för BRCA1 och 10-20 % för BRCA2 vilket kan jämföras med att kvinnor utan hereditet har en risk om ca 1-2 % att insjukna. Testning

avseende BRCA1 och BRCA2 erbjuds i första hand i familjer med (flera) fall av tidigt insjuknande i bröstcancer. Förekomst av bilateral sjukdom, äggstockscancer, manlig bröstcancer och sk trippelnegativ bröstcancer i familjen ökar sannolikheten att finna en BRCA-mutation hos en kvinna med bröstcancer och ärftligt mönster. Kvinnliga BRCAmutationsbärare ska erbjudas tidigarelagd screening inkluderande årlig MR-undersökning från ca 25 års ålder, och rekommenderas riskreducerande kirurgi av äggstockar och äggledare efter avslutad reproduktion. Även riskreducerande bröstkirurgi med omedelbar rekonstruktion är vanligt, och leder till en höggradig reduktion av insjuknanderisken. Det finns ett antal ytterligare bröstcancergener som i sällsynta fall ger upphov till en ärftlig bröstcancerrisk, TP53, CHEK2 m fl. Utredning vid misstänkt ärftlighet sker vid den genetiska kliniken. Diagnostik och screening: Kvinnor som upptäcker en knuta i bröstet ska utredas med sk trippeldiagnostik vilket inkluderar palpation av bröst och lokoregionala lymfkörtelstationer, bilddiagnostik (mammografi - MG - och ultraljud) och morfologisk diagnostik (vanligen finnålspunktion med cytologisk diagnostik). Två av dessa undersökningar ska tydligt tala mot och ingen entydigt för cancerdiagnos för att man ska kunna släppa fallet. I händelse av oklarhet ska fallet diskuteras vid multidiciplinär konferens och ytterligare diagnostiska åtgärder vidtas. Vanliga åtgärder är förnyad punktion, eventuellt med nålbiopsi (grovnål) för histologisk diagnostik, kompletterande bilddiagnostik (tomosyntes eller MRI), eller kirurgisk biopsi/extirpation. Ibland beslutar man om uppföljande MG eller annan bilddiagnostik t ex vid mikroförkalkningar som efter morfologisk diagnostik i första hand bedömts vara benigna. I Sverige erbjuds alla kvinnor mammografiscreening med mammografi från 40 till 74 års ålder. Intervallet mellan undersökningarna är 18 månader fram till 55 och därefter 24 månader. Invitation av en population kvinnor till mammografiscreening leder till en reducerad bröstcancermortalitet på ca 20 %, men är mycket sannolikt större för de kvinnor som de facto går på undersökningarna. Mortalitetsreduktionen sker till priset av en viss överdiagnostik, identifikation av cancerfall som inte lett till några kliniska sjukdomskonsekvenser hos den drabbade kvinnan. Man ser t ex en kraftig ökning av antalet fall av duktal cancer in situ i en screenad population. Diagnostiken inför start av behandling syftar till att fastställa den maligna diagnosen i bröstet och ge ett adekvat underlag inför beslut om primär behandling, vilken i de flesta fall utgörs av bröstkirurgi och axillymfkörtelundersökning. Bilddiagnostiskt och kliniskt förstorade axillymfkörtlar ska som led i den primära utredningen blir föremål för cytologisk diagnostik. Den primära behandlingen är i en ökande omfattning idag även medicinsk, preoperativ kemoterapi eller i vissa fall endokrin ( neoadjuvant behandling), i dessa fall kan det vara så att hela den morfologiska diagnostiken vilar på den preoperativa nålbiopsin. En liten andel fall är primärt generaliserade och blir föremål för primärt palliativ behandling. Multidiciplinär konferens: Vid multidiciplinärkonferens deltar patientansvariga läkare (bröstkirurger, och onkologer), kontaktsjuksköterskor, bilddiagnostiker, patologer och vid behov andra representanter med engagemang i bröstcancerprocesserna. Oklara diagnostiska fall och alla nydiagnostiserade bröstcancerfall, liksom postoperativa fall ska diskuteras vid multidiciplinär konferens. Enskilda läkare och sköterskor ska ha möjlighet att vid behov sätta upp fall på konferensen för gemensam bedömning.

Bröstcancerkirurgi: Bröstkirurgi: Syftet med den kirurgiska behandlingen är att med bibehållande av en god kosmetik avlägsna cancercellerna i bröst och axill, samt att skapa underlag för en adekvat stadieindelning av sjukdomen. Om tumörstorlek och lokalisation i relation till bröstets storlek tillåter är förstahandingreppet i de flesta fall en partiell mastektomi (PME) som led i en bröstbevarande behandling vilken även inkluderar postoperativ strålbehandling. Det finns långtidsuppföljningar (20 år) av flera randomiserade studier som visar att överlevnaden efter sådan bröstbevarande behandling är identisk med den efter mastektomi, medan risken för lokalrecidiv ökar. Indikationer för mastektomi är bl a multifokalitet, stor tumör i relation till bröstets storlek, kontraindikationer (absoluta/relativa) till postoperativ strålbehandling (t ex äldre skör patient), bristande radikalitet vid initial kirurgi, och patientens uttalade önskemål. Enligt kvalitetsregistret är därför det slutgiltiga resultatet bröstbevarande kirurgi hos drygt hälften av alla patienter. I selekterade fall kan man erbjuda patienter omedelbar rekonstruktion i samband med en primär mastektomi, i första hand gäller detta kvinnor som sannolikt inte kommer att behöva postoperativ radioterapi, t ex efter operation av stor duktal cancer in situ. Möjligheten att erbjuda patienter med större primärtumörer bröstbevarande kirurgi med gott kosmetiskt resultat har bidragit till utveckling av onkoplastisk kirurgi som medför att en omformning av kvarvarande bröstvävnad vid den partiella mastektomin. Efter mastektomi drabbas 2-4% av postoperativ blödning som kräver kirurgisk åtgärd, Andra vanliga biverkningar är serombildning, kantnekros, nedsatt känsel, domning och obehag i operationsområdet. Dessa komplikationer är mindra vanliga efter bröstbevarande kirurgi. Axillundersökning: Patienter med preopertivt fastställd axillmetastasering opereras med axillutrymning. Man ska vid axillutrymningen rymma ut det anatomiska området lateralt om bröstet och upp i armhålan till vena axillaris (level 1-2), och sträva efter att vid axillundersökning undersöka minst 10 lymfkörtlar. Området ovanför vena axillaris kallas level 3 och fortsätter anatomiskt upp i fossa supraclavicularis. Historiskt utrymde man även level 3, vilket ledde till större risk för komplikationer i form av lymfödem i armen än vad som idag är gängse. Patienter som inte har en preoperativt fastställd axillmetastasering opereras rutinmässigt med sk sentinelundersökning (SN) då man lokaliserar den första/de första dränerande axillymkörtlarna. Före operationen injiceras i bröstet en svagt radioaktiv kolloid och eventuellt blåfärg för att underlätta lokalisationen. Radioaktiviteten och blåfärgen tas upp av lymbanorna i bröstet varefter kirurgen under operationen med en probe (geigermätare) identifierar den eller de lymfkörtlar som vanligen är lokaliserade till den nedre delen av axillen som tagit upp radioaktiviteten. SN tas därefter bort och skickas som fryssnitt till patologen för en mycket noggrann histopatologisk bedömning, Är den eller dessa utan tecken till metastatisk växt, vilket är gäller ungefär 70 % av fallen, behöver patienten inte genomgå ytterligare axillkirurgi. Införandet av SN har resulterat i en förbättrad livskvalitet för patienterna i och med att färre patienter behöver genomgå axillutrymning. Detta ingrepp är förenat med en risk för utveckling av lymfödem i armen, en risk som ökar efter regional lymfkörtelbestrålning. Axillutrymning medför även risk för seromutveckling, nedsatt rörlighet i axelleden och kroniska smärttillstånd samt känselnedsättning. I samband med planerad axillutrymning och vid uppföljning får därför alla patienter träffa en sjukgymnast för information om rörelseträning. Det finns en liten risk för sk falskt negativ SN, dvs att man inte identifierar alla axillmetastaser vid SN-undersökning, men man ser i långtidsuppföljningar inte att detta leder till en ökad risk för återfall eller död hos patienter som genomgått SN. Ibland genomförs en SN som initial åtgärd inför start av preoperativ kemoterapi vid kliniskt N0-status, eller i fall som övervägs för omedelbar rekonstruktion.

Patologi: Den histopatologiska bedömningen efter bröstcancerkirurgi syftar till att 1) Bekräfta/ställa diagnos 2) Bedöma radikaliteten av det kirurgiska ingreppet. 3) Bidra till att skapa underlag för stadieindelning av sjukdomen (TNM) 4) Skapa underlag för fortsatta terapibeslut genom användande av prognosiska och behandlingsprediktiva biomarkörer. 5) Efter preoperativt given behandling tillkommer för patologen att värdera graden av terapirespons i bröst och axill Diagnosen: Den histologiska typen anges i svaret men har begränsad betydelse för prognos och behandling. Olika former av duktal cancer är vanligast (ca 80 %), lobulär cancer utgör ca 10 % och ovanliga subtyper resterande fall. Radikalitet: För radikalitet krävs att invasiva cancerceller inte når ut till de tuschade resektionsränderna ( tumour on ink ), för ren duktal cancer in situ, vill man ha ungefär 2 mm marginal till sidoresektionsränderna. Stadium: Vid stadieindelningen är storleksbedömningen av tumören i bröstet och diagnostiken avseende lymfkörtlarna i axillen avgörande. Största diameter avseende invasiv komponent, jämte antal invasiva foci rapporteras (multifokalitet?). Storleken på hela tumörområdet (utbredning av invasiv cancer + in situförändring) kallas extent. Antalet positiva (metastatiska) och undersökta lymfkörtlar rapporteras. Körtlar som har en infiltration av epiteliala celler (cancerceller) mätande mer än 2 mm i sin största diameter kallas makrometastaser, medan infiltrat mätande 0,2-2 mm, eller har minst 200 cancerceller per snitt betecknas mikrometastaser. Den prognostiska valören är likartad för makro- respektive mikrometastaser. Tumörinfiltrat som är mindre än 0,2 mm (motsvarar <200 cancerceller per snitt) kallades tidigare submikrometastaser, men kallas numera isolerade tumörceller (ITC). Den prognostiska betydelsen av att ha isolerade tumörceller är betydligt mindre än vid annan metastasering och skiljer sig inte från N0-sjukdom. Stadieindelningen refererar om inget annat anges till situationen som den var vid diagnostillfället. Stadium har stor prognostisk betydelse. Man skiljer på kliniskt stadium och patologiskt stadium. För kliniskt stadium baserat på palpation, bilddiagnostik och finnålscytologi i axillen anger man ett litet c före, t ex ct1cn0 (stadium 1) för en mammografiskt centimeterstor tumör, utan palpabel körtel i axillen; Efter operationen kan det visa sig att tumören var 15 mm stor och hade en positiv sentinel node körtel med ett 3 mm stort infiltrat av tumörceller, stadium blir då pt1pn1 (Stadium 2). Femårsöverlevnaden vid Stadium 0 är mycket nära 100 %, vid stadium 4 ca 20 %. T N M Stadium Tis (bara in situ) 0 eller X M0 Stadium 0 T1 (upp till 20 mm) N0 M0 Stadium 1A T1 Nmic (0,2-2mm) M0 Stadium 1B T1 N1 (1-3 körtlar) M0 Stadium 2A T2 (21-50 mm) N0 M0 Stadium 2A T2 N1 M0 Stadium 2B T3 N0 M0 Stadium 2B T0-2 N2 (4-9 k elelr mam interna) M0 Stadium 3A T3 N1-2 (1-9 k eller mam intera.) M0 Stadium 3A T4 N0-2 M0 Stadium 3B T0-4 N3 (10+ eller fossa i/scl m fl) M0 Stadium 3C Any T Any N M1 Stadium 4

Prognostiska och prediktiva biomarkörer: En prognostisk faktor kan mätas och förutsäger vid adjuvant obehandlad sjukdom prognosen, i första hand risken att avlida till följd av sjukdomen (bröstcancerspecifik överlevnad) eller risken att utveckla någon viss typ av återfall, t ex lokalrecidiv, fjärrecidiv eller kombinationer av dessa. I moderna material är det svårt att renlärigt studera prognostiska faktorer, dels för att man idag i de flesta fall ger någon typ av tilläggsbehandling, dels för att många av de prognostiska faktorerna även har ett behandlingsprediktivt inslag. Behandlingsprediktiva faktorer är sådana som förutsäger effekt av en given terapi, t ex östrogenreceptoruttryck i relation till endokrin behandling. De biomarkörer som idag är i kliniskt bruk inkluderar: ER och PgR, d v s östrogen- respektive progesteronreceptorn: Dessa två är steroidhormonreceptorer som är intranukleärt belägna och kan mätas immunhistokemiskt i andel positiva kärnor (0-100 %). Ett högt uttryck indikerar att tumören är endokrint responsibel och kan även indikera en relativt gynnsam prognos. Dock med en återfallsrisk som kvarstår under lång tid. Histologisk grad: Studeras i rutinfärgning, och ger en indelning i 1-3 där grad 1 är den snällaste, minst atypiska, högst differentierade och lågprolifererande graden, medan grad 3 är den mest atypiska, dedifferentierade och högprolifererande formen. Histologisk grad har ffa prognostisk betydelse och används t ex för att identifiera ER-positiva fall med låg resp högre risk för återfall, i synnerhet vid N0-sjukdom. Ki67 är en intranukleär proliferationsmarkör som anger andel celler i S-fas och som mäts immunhistokemiskt. Vi använder Ki67 som ett komplement till graderingen, ffa i fall med Grad 2. HER2 är en onkogen som är överruttryckt i ungefär 15 % av primära bröstcancrar. Diagnostiken är komplex och inkluderar ett immunhistokemiskt steg där höguttryckande fall (2+ och 3+) väljs ut för insitu hybridisering (ISH) för att fastställa eventuell förekomst av amplifiering av genen. Faktorn har prognostisk betydelse (allvarlig prognos hos amplifierade) men används ffa för att selektera patienter för HER2 riktad terapi (trastuzumab t ex). Med adjuvant trastuzumab i tillägg till kemoterapi är HER2 inte längre förenad med en mer allvarlig prognos än annan bröstcancer. BRCA1 och BRCA2: Analyseras inte rutinmässigt i alla fall, men i fall med positiv släkthistoria eller låg insjuknandeålder efter remiss till genetiska kliniken. Har idag ffa betydelse för risken att insjukna i kontralateral bröstcancer och äggstockscancer. Modern subklassificering av bröstcancer sker idealt genom genexpressionsanalys där man kunnat identifiera en handfull biologiskt distinkta subgrupper av sjukdomen (intrinsic subtypes). Man kan med hjälp av ovanstående immunhistokemiska markörer efterlikna denna indelning och något förenklat dela in tumörerna på följande sätt: Luminal A: ER positiva lågprolifererande Luminal B, HER2-negativa: ER-positiva högprolifererande, utan tecken till HER2-positivitet Luminal B, HER2-positiva: ER-positiva högprolifererande, med HER2-positivitet HER2-positiva ER-negativa: ER-negativa med HER2-positivitet Trippelnegativa : ER- och PgR-(Progesteronreceptor)negativa utan tecken till HER2- positivitet

Onkologisk tilläggsbehandling adjuvant behandling: Syftet med adjuvant tilläggsbehandling är att behandla och utplåna lokoregionalt kvarvarande celler och/eller mikrometastatisk sjukdom efter, eller i vissa fall före, primär kirurgi. Man kan kalla den adjuvanta behandlingen förebyggande då den ges i syfte att förebygga, eller minimera risken för recidiv. Det finns idag inget etablerat sätt att direkt mäta och monitorera förekomst av mikrometastatisk sjukdom. Man använder sig istället av prognostiska faktorer för att identifiera patienter med så hög risk för återfall att en adjuvant tilläggsbehandling på ett kliniskt relevant sätt kan reducera recidivrisken. Vid preoperativ terapi finns möjligheter att studera primärtumörens respons på behandling, vilket i många fall korrelerar med effekten på mikrometastatisk sjukdom. Generellt kan sägas att de patienter som har störst risk för återfall också är de som har den största absoluta nyttan av sin behandling. Samtidigt är överbehandling ett problem. Om man har en patient som utan adjuvant terapi har en relativt god prognos eller 15 % risk att dö, kan den adjuvanta terapin typiskt leda till att man reducerar mortaliteten till knappt 10 %, d v s endast en av 20 behandlade (5 %) har riktig nytta av sin behandling. Detta är ett problem som man försöker hantera genom att identifiera bättre prognostiska och behandlingsprediktiva faktorer, men med den höga ambitionsnivå som idag gäller vid behandling av bröstcancer, kan problemet med överbehandling realistiskt inte helt elimineras. Beslut om rekommendation att ge adjuvant terapi fattas vid multidiciplinär konferens postoperativt inför patientens PAD-besök. Radioterapi: Ges efter bröstbevarande kirurgi mot kvarvarande bröstvävnad för att minska risken för lokalrecidiv, men har indirekt även effekt på risken att drabbas av fjärrecidiv och därmed bröstcancerdöd. Vid axillmetastasering ges i de flesta fall lokoregional radioterapi (mot bröst eller thoraxvägg och regionala lymfkörtlar i axill och fossa scl) i syfte att minimera risken för lokoregionala recidiv. Också denna behandling har effekt på risken att drabbas av fjärrecidiv och bröstcancerdöd. Behandlingen ges typiskt under 3 till 5 och vissa fall 7 veckor fem dagar i veckan. Vid dosplaneringen är det bl a viktigt att se till att riskorgan inte får för hög dos, i synnerhet hjärtat då det leder till en ökad risk för kardiovaskulär morbiditet. Strålbehandling efter regional lymfkörtelutrymning leder till en ökad risk att drabbas av lymfödem i armen. En annan ovanlig men allvarlig risk som alltid finns vid strålbehandling, är risken att utveckla sekundär malignitet, risken är i de allra flesta fall klart lägre än den förväntade nyttan av behandlingen. Till de akuta och subakuta biverkningarna räknas hudrodnad, eventuell exkoriation. Patienterna rekommenderas inför sin strålbehandling att smörja huden regelbundet med mjukgörnande parfymfri lotion, och får recept på en grupp-ii steroid att ta till vid klåda och hudrodnad. Efter lokoregional RT kan man ibland råka ut för en övergående reaktion i lungvävnaden, pneuonit karakteriserad av torrhosta och eventuellt subfebrilitet som kan debutera veckor efter avslutad strålbehandling. Endokrin terapi: Adjuvant endokrin behandling ges till patienter med ER-positiv sjukdom. Många patienter med pågående endokrin terapi har biverkningar som påverkar dem i sin vardag, det är viktigt att följa upp detta. Compliance är en central framgångsfaktor vid adjuvant endokrin terapi (pillrena hjälper bara om de äts upp!). Tre typer av behandling kan ges, behandlingsschemat kan variera, och inkluderar ofta byte av behandling efter 2,5 eller 5 år. Det kan även bli aktuellt att byta av toxicitetsskäl. Totala behandlingstiden är minst fem år, men kan vara upp till 10 år. Långtidsuppföljningar visar att en endokrin tilläggsbehandling leder till i storleksordningen 10 % reduktion i absolut risk att avlida i bröstcancer, litet mer för körtelpositiva patienter och litet mindre för körtelnegativa. Behandlingen påverkar även

risken för kontralateral sjukdom. 1) Tamoxifen är en sk selektiv östrogenreceptor modulerare (SERM), som blockerar endogen stimulering av ER genom en låggradig agonistverkan. Tamoxifen fungerar både hos pre- och postmenopausala patienter. Vanliga biverkningar inkluderar vallningar/svettningar, humörförändringar och vaginala flytningar. Till de potentiellt allvarliga biverkningarna hör en ökad risk för venös tromboembolism och corpuscancer (gäller ffa postmenopausala kvinnor). Postmenopausala kvinnor med vaginal blödning skall alltid skickas till gynekolog! 2) Aromatashämmare som fungerar genom att blockera syntesen av kroppseget östrogen, vilket i sin tur berövar eventuella cancerceller sin ER stimulering. Denna behandling fungerar endast hos postmenopausala kvinnor och är verkningslös hos dem som har aktiva ovarier. Viktiga och mycket vanliga biverkningar är muskuloskeletala besvär, i synnerhet morgonstelhet smärtor och en ökad risk för frakturer. Man ser även en ökad risk att utveckla benskörhet. Vaginal torrhet är vanligt, och kan tyvärr inte behandlas med lokala östrogenpreparat då den systemiska effekten inte är försumbar, i alla fall av det relativt starka östrogenderivatet östradiol (vagifem), patienterna kan få viss lindring av ickehormonella lokala medel. 3) Ovariall supressionsbehandling fungerar förstås endast hos premenopausala kvinnor eftersom den innebär att man tar bort äggstocksfunktionen, antingen permanent genom en oophorektomi, eller genom att bestråla äggstockarna (sällsynt idag), eller tillfälligt genom injektionsbehandling med GNRH-analoger som vanligen ges en gång i månaden. Kemoterapi: Cytostatika ges ofta som sex polikliniska behandlingar med tre veckors mellanrum med start en dryg månad postoperativt. Patienter som också ska ha endokrin terapi och eller strålning startar de behandlingarna efter avslutad kemoterapi. Adjuvant kemoterapi är mer effektiv hos patienter med högprolifererande sjukdom än hos de med lågprolifererande och den absoluta nyttan är större hos yngre än hos äldre patienter (över 70); Man kan räkna med att behandlingen leder till en reduktion i bröstcancermortaliteten om ungefär 1/3 till ½. Ånyo är det så att de med en största absoluta risken också har den största nyttan. Viktiga biverkningar inkluderar: håravfall (håret växer ut igen och har ofta god kvalitet efteråt), illamående (det finns effektiva mediciner som kan hantera denna biverkan på ett rimligt sätt), neutropeni med åtföljande risk att drabbas av neutropen feber och i värsta fall sepsis (viktigt att patienterna har en fungernade febertermometer hemma), trötthet, perifer neuropati (taxaner) och hjärtpåverkan(antracykliner). De flesta patienter återhämtar sig dock på ett bra sätt efter genomförd behandling, även om det kan ta lång tid i vissa fall. Det är en rejäl hälsoinvestering att genomgå en adjuvant kemoterapi. Man kan säga att det kostar ungefär 9-12 månader av nedsatt livskvalitet för individen, ofta snarare 12. Nyttan är en förbättrad prognos med minskad risk att återinsjukna och dö i bröstcancer. HER2-riktad behandling: Patienter med HER2-positiv sjukdom erbjuds HER2-riktad behandling vilken idag i klinisk rutin innebär ett års behandling var tredje vecka med den monoklonala antikroppen trastuzumab (Herceptin ) som är riktad mot den extracellulära domänen av HER2-proteinet. HER2 är en transmembranös receptor utan känd ligand, aktiveringen av HER2 sker fysiologiskt genom interaktion i membranen med andra receptorer tillhörande samma familj. Behandling med antikroppen leder till aktivering av immunförsvaret som eliminerar identiferade celler men också minskad aktivitet i den intracellulärt belägna tyrosinkinasdomänen. Behandlingen ges typiskt tillsammans med den del av cytostatikan som utgöres av taxanbehandling, vanligen fr o m cykel 4, varefter man efter 6 cykler kemoterapi fortsätter upp till sammanlagt 17 behandlingar (ett år). Efter

avslutad kemoterapi ges herceptin samtidigt med eventuell endokrin terapi och strålbehandling. De subjektiva biverkningarna av herceptin är lindriga (lätt ledvärk och lös avföring kan förekomma), den viktigaste bieffekten är att det kan påverka hjärtats pumpförmåga (ejektionsfraktionen). Risken är större om man behandlar tillsammans med kardiotoxisk kemoterapi (antracykliner), vilket man oftast undviker. Man monitorerar ejektionsfraktionen under pågående herceptinbehandling. Om den går ner brukar hjärtat återhämta sig efter det man gjort ett uppehåll i behandlingen, och man kan ofta till och med återuppta den därefter. Infusionsrelaterade reaktioner kan också förekomma men är vanligare vid palliativ behandling av manifest sjukdom. Införandet av adjuvant herceptin har på ett tydligt sätt förbättrat prognosen vid aggressiv HER2-positiv bröstcancer, och nya HER2-riktade läkemedel är på väg in i denna situation vilket inger hopp om att vi i framtiden kanske kan bota ännu fler patienter med denna subtyp av sjukdomen. Preoperativ medicinsk behandling ( neoadjuvant ), några kommentarer: Preoperativ terapi är obligat till patienter som har en inoperabel tumör, som skulle kunna bli operabel efter down-staging (krympning), detta gäller patienter med stora tumörer (T3), tumörer med utbrett lymfkörtelengagemang och tumörer med som infiltrerar i omkringliggande vävnader (hud eller muskel) (T4). Vid inflammatorisk bröstcancer, som är en klinisk diagnos karakteriserad av att cancern växer diffust i hudens lymfbanor, vilket ger upphov till en klinisk bild med hudrodnad, ödem och i riktigt klassiska fall avsaknad av palpabel tumör i bröstet. Vid inflammatorisk är preoperativ terapi obligat då primär kirurgi leder till en mycket hög risk för svårbehandlade (obotliga) återfall på thoraxväggen. Vi primärt operabel bröstcancer visar randomiserade studier att effekten av kemoterapi är likvärdig vare sig om den ges efter eller före operationen. I vissa fall kan det vara en fördel att ge behandling preoperativt i syfte att krympa tumören, studera behandlingsresponsen eller snabbt komma igång med behandlingen. Det senare är sannolikt viktigt vid högprolifererande och stora tumörer. Sådan behandling föregås alltid av insamling av adekvat material för histopatologisk klassifikation på nålbiopsi, och åtgärder som syftar till att göra en preterapeutisk stadieindelning: Utöver klinisk undersökning även ofta CTundersökning och SN-biopsi eller finnålspunktion vid förstorade axillymfkörtlar. Den preoperativa terapin kan det leda till en möjlighet att erbjuda bröstbevarande kirurgi efter en storlekskrympning som annars inte varit möjlig, men ger oss även möjligheten att utvärdera effekten av den givna behandlingen på plats. I det mest lyckosamma fallet som inträffas ungefär i 15 % av fallen försvinner tumören helt eller lämnar endast in situ förändringar kvar. Vi vet i dessa fall att prognosen för den individen är gynnsam i synnerhet om tumören initialt var högprolifererande. Omvänt vet vi att prognosen för de som inte responderar på det gynnsamma sättet har en mer allvarlig prognos, forskning pågår aktivt för att i dessa fall försöka kompensera för detta, sk responsstyrd behandling. Detta är ett viktigt utvecklingsfält vid modern bröstcancerforskning. Primär endokrin terapi kan också ges, men ges i vår miljö mera sällan än primär kemoterapi. De fall vi typiskt använder oss av denna metod är en äldre dam (85 +) med receptorpositiv sjukdom och tveksamt operabel tumör i bröstet, alternativt tveksamt operabel patient. Man kan i dessa fall i vissa fall också uppnå fina behandlingsresultat, även patologiska kompletta remissioner. Behandlingstiden i dessa fall är typiskt 4 månader.

Rehabilitering/uppföljning efter primär bröstcancerbehandling: All personal som är involverad i omhändetagande av cancerpatienter kan genom ett professionellt och empatiskt bemötande aktivt bidra till patienternas mentala situation under sin cancerresa. Många patienter har också behov av extra psykosocialt stöd under och efter sin behandlingstid. För patenter med minderåriga barn är kuratorkontakt/ stödsjuksköterska obligat, men alla patienter ska övervägas för remiss till stödenhet med psykosociala stödresurser. Många patienter har glädje av en tids rehabiliteringsvistelse på t ex Lydiagården, Spenshult eller liknande mot slutet av det första året efter diagnos, kurator kan assistera vid utfärdande av remiss! Det finns inga data som stödjer att det är av stor vikt att vid bröstcancer tidigt upptäcka ett fjärrecidiv. Det finns inga blodprover som är lämpade för monitorering av recidivfrihet. Tiden till en sådan olycklig utveckling kan också variera väldigt mycket, och majoriteten av patienterna råkar ju tack och lov inte alls ut för det. Risken för återfall vid ER-positiv sjukdom är större under tiden efter fem år än de första fem åren efter diagnos, detta kan också uttryckas som att den årliga risken för återfall är ungefär lika stor under det första året som övriga år, och detta under lång tid. Vid ER-negativa fall är situationen delvis annorlunda, återfallsrisken är tydligt högst under de första tre- till fem åren och sjunker därefter tydligt. Man kan säga att utfallet efter behandling av ett fjärrecidiv sannolikt i första hand styrs av tumörens egenskaper och hur den och patienten reagerar på den behandling som sätts in, snarare än baserat på att återfallet identifieras mycket tidigt. Detta gäller i alla fall med de diagnostiska metoder som idag står till buds. Det är dock viktigt att monitorera det andra bröstet med regelbundna bilddiagnosetiska screeningundersökningar för att tidigt upptäcka eventuell kontralateral sjukdom åtkomlig för kurativ terapi. I den södra sjukvårdregionen har vi sedan ett antal år ett system som bygger på att alla patienter kommer på ett ettårsbesök, ungefär ett år efter diagnos, och att hon härefter har tillgång till kontaktsjuksköterskor på en vid behovsbasis för att få svar på frågor om sjukdomen och dess behandling, samt läkarbesök när det finns misstanke om återfall eller när det på annat sätt är påkallat, t ex för diskussion om den endokrina behandlingen. Misstanke om fjärrecidiv utredning: Vid misstanke om fjärrecidiv är gången vanligen den att man arrangerar med bilddiagnostiska undersökningar för att avbilda det misstänkta området och övriga vanliga metastaslokaler. CT-thorax/buk är här en trogen arbetshäst, MR av columna och skelettscintigrafi är också vanliga undersökningar. Som princip vill man om det på något rimligt sätt är möjligt bekräfta diagnosen generaliserad bröstcancer morfologiskt. Syftet är tvåfallt, för det första vill man förstås utradera varje tvivel på diagnosen. Nytillkomna lungförändringar kan t ex utgöras av en ny primär lungcancer snarare än ett återfall i bröstcancer, och förändringar i levern kan ha en helt annan orsak än bröstcancermetasaser, t ex finns en hög prevalens av helt godartade leverförändingar t ex hemangiom som ju måste uteslutas innan man ställer den för patienten så omvälvande diagnosen generaliserad bröstcancer. Det andra skälet till att man vill studera ett eventuellt recidivs egenskaper. En primärt ERpositiv bröstcancer kan under resans gång t ex ha förlorat sitt ER-uttryck och således sakna förutsättningar för en palliativ endokrin behandling. Det är också önskvärt att ha ett aktuellt HER2-status.

Palliativa behandlingsprinciper: Vid palliativ behandling är syftet inte att bota patienten, utan att förlänga patientens liv, och vidmakthålla, eller vb förbättra patientens livskvalitet genom att lindra uppkommande symtom. Samma vapen som används i den adjuvanta situationen används även i den palliativa med vissa tillägg. Vilka som blir aktuella beror på en mängd faktorer såsom patientens performance status, tumörsjukdomens utbredning, aktuella symtom, tidigare given behandling och tid från tidigare behandling. Många patienter kan leva under lång tid med god livskvalitet även efter generalisering av bröstcancerdiagnosen. Principerna för omhändertagandet är enkla: 1) Fastställ diagnosen, tumörutbredning och tumöregenskaper. 2) Värdera aktuella symtom. Uttalade lokala symtom som t ex skelettsmärta ska kanske hanteras med en lokal åtgärd som radioterapi eller till och med kirurgi innan man ger sig på en generell terapi. Många patienter kan vara kroppsligt helt symtomfria. 3) Bestäm hur behandlingen ska utvärderas, CT-undersökningar med RECIST-bedömning och kliniska undersökningar med regelbundna intervall är det vanligaste, initialt ofta med ca tre månaders intervall (kan modifieras beroende på respons och klinik). RECIST som är ett sätt att objektivisera och kvantifiera och klassificera palliativ behandlingseffekt ( komplett remission, partiell remission, stabil sjukdom, progress ) ska om möjligt användas. Cirkulerande tumörmarkörer (Ca 15-3 och ALP, eller leverprover) kan stödja bedömningen men kan inte ensamma styra behandlingen. I vissa fall kan även andra modaliteter komma att användas. 4) Se till att patienten får ett adekvat psykosocialt stöd, och att hon hela tiden vet vart hon ska vända sig om det uppstår problem eller oklarheter! 5) Finns det någon klinisk studie där patienten kan delta? 6) Senare i det palliativa förloppet bör patienten knytas till palliativt konsultteam. Några tumregler vid palliativ behandling: Det är svårt att ha ett lika tydligt vårdprogram vid palliativ terapi som vid adjuvant eftersom det är så många faktorer som spelare in, men: Vid begränsad tumörutbredning som inte hotar vitala organfunktioner, t ex symtomfattiga skelettmetastaser, ER-positiv sjukdom och i synnerhet om den metastatiska situationen föregåtts av ett behandlingsfritt intervall, kan en primär endokrin terapi vara lämplig. För postmenopausala i första hand en aromatashämmare, för premenopausala tamoxifen, eventuellt i kombination med ovariell suppressionsbehandling. Alternativa terapier kan vara andra linjens endokrina terapi med tam till postmenopausala i de fall tidigare AI behandling varit lyckosam, m-torhämmaren afinitor i kombination med exemestan, eller peroral cytostatikabehandling med xeloda. Vid HER2-positiv sjukdom är i princip alltid HER2-riktad terapi aktuell, vanligen herceptin i kombination med kemoterapi, eller i vissa fall (ER+ äldre patient med låg förväntad tolerans för kemoterapi) herceptin i kombination med en AI. Herceptin ges endast i undantagsfall samtidigt med antracyklinbehandling p g a risken för hjärtbiverkningar. Tillägget av perjeta till herceptin och en taxan har i en klinisk studie visat mycket god effekt. Kadzyla är ett konjugat mellan hercetpin och ett cytostatikum. De höga läkemedelskostnaderna vid behandling med dessa läkamedel är ett problem. Vid trippelnegativ sjukdom och ER-positiv sjukdom med kritisk metastasering som hotar vitala organfunktioner, t ex lever- eller lungmetastaser är kemoterapi förstahandsvalet. Regim beslutas efter tidigare erfarenheter, eventuell komorbiditet mm. Aktuella läkemedel inkluderar ffa antracykliner, taxaner, capecitabin och vid trippelnegativ sjukdom platinum. Vinorelbin och eribulin. Sk metronomisk CM-behandling finns också på paletten.

Vid sk oligometastaser (enstaka metastas(er)i ett parenkymatöst organ, eller lymfkörtel kan man överväga en lokalt aggressiv terapi som, t ex kirurgisk extirpation, eller lokaliserad radioterapi. Evidens för nytta av detta är begränsat, med undantag för oligometastaser i hjärnan där man ser förlängd överlevnad med extirpation eller lokaliserad stereotaktisk radioterapi jämfört med bara helhjärnsbestrålning. I de fall man överväger t ex resektion av lever- eller lungmetastas föreligger indikation för PET-undersökning som komplement till CT för att på mest noggrant sätt möjligt bestämma tumörutbredningen. Andra åtgärder: Patienter med (utbredd) skelettmetastasering ska erbjudas skelettstärkande behandling, i första hand iv bisfosfonat (zoledronat) eller sc denusumab för att förebygga skelettkomplikationer och hypercalcemi (bisfosfonat). Palliativ radioterapi ska alltid övervägas för hantering av lokala symtom. Även om den genomsnittliga överlevnaden vid generaliserad bröstcancer inskränker sig till 2-3 år finns det gott om exempel på patienter som lever under betydligt längre tid än så, även med riktigt god livskvalitet. Ffa endokrin terapi och HER2-riktade behandlingar kan bidra till en sådana positiva behandlingsredultat. Hur länge ska man hålla på med palliativ medicinsk terapi under sjukdomsförloppet? Performance status och tidigare terapierfarenheter är starkt vägledande. Sannolikheten för objektiv respons är störst i första linjen och sjunker sedan allteftersom. Sannolikheten för respons är större i händelse av respons på tidigare behandling. Det är mycket tveksamt vilken nytta man kan förväntas göra med t ex kemoterapi i en situation med en patient som inte visat tecken på respons på de två närmaste föregående behandlingsregimerna (PD progressive disease - som bästa respons) Version 140903