C A S E I n f o r m a t i o n o m P a r k i n s o n s s j u k d o m. N r 1 0 Folat Metionin Levodopa Vitamin B12 Metyl-Folat Homocystein Metyldopa Levodopa höjer homocystein i plasma. Behöver vi ge tillskott med vitaminerna B12 och folsyra? Parkinsons sjukdom och vitamin B12 och folsyra.
Homocystein, vitamin B12 och folat vid Parkinsons sjukdom. Plasmakoncentrationen av totalhomocystein (thcy) är en känslig markör för vitamin B12- och folatbrist. Intracellulär brist på vitaminerna, som nödvändigtvis inte behöver avspegla sig i låga serumnivåer, leder till en höjning av thcy som prompt normaliseras efter substitution med vitaminerna. Levodopabehandling ställer extra krav på den vitamin B12- och folatberoende metabolismen och ett 15-tal studier har nu visat att levodopabehandlade parkinsonpatienter har förhöjda thcy-värden. Figur 1. DNAsyntesen Folat THF Metylen-THF Metionin Metyl-THF thcy Homocystein SAH 7 B6 Cytoplasma MMA 3 6 2 Adenosyl-B12 Metylmalonyl- CoA 1 Succinyl - CoA Mitokondrie Tidiga cerebrala symtom på vitamin B12- och folatbrist är trötthet, depressivitet och kognitiva svårigheter, symtom som är speciellt vanliga vid Parkinsons sjukdom. Vitaminerna B12 och folat svarar för kroppens syntes av metylgrupper (-CHO). Vid brist på vitaminerna hämmas metylsyntesen, thcy-koncentrationen stiger i plasma och viktiga CNS-substanser blir otillräckligt metylerade (hypometylering) vilket anses förklara de cerebrala symtomen. När vi ordinerar levodopa tillför vi en exogen substans som konsumerar stora mängder metylgrupper i konkurrens med nämnda CNS-substanser. Hos parkinsonpatienter som redan har låga eller sjunkande vitaminnivåer kan levodopabehandling därför, förr eller senare, tänkas utlösa cerebrala symtom som vid brist på vitaminerna. Det här numret av CASE tar upp den aktuella metabolismen, hur vi diagnostiserar vitamin B12- och folatbrist och vad som är speciellt vid levodopabehandling Den vitamin B12- och folatberoende metabolismen. Vitamin B12 (kobalamin) är koenzym i två kända reaktioner (1). I den ena är adenosyl-b12 koenzym (Fig 1, rekation 1) och vid brist stiger MMA som markör i serum (1). Patienter med genetiska defekter som leder till specifik oförmåga att bilda adenosyl-b12 saknar för vitamin B12-brist typiska symtom och fynd trots mycket höga MMA-nivåer (1). 4 Metyl-B12 SAM 5 Myelin Fosfolipider Katekolaminer m.m. Metylerade produkter Vitamin B12 I den andra reaktionen där metyl- B12 är koenzym (reaktion 2) metyleras aminosyran homocystein från metyl-thf (metyl-tetrahydrofolat) så att metionin och fritt THF bildas. Vid såväl vitamin B12- som folatbrist hämmas reaktionen varvid thcy stiger som markör i plasma (1). Det blir också brist på fritt THF som behövs för syntesen av nya metylgrupper. Till skillnad från fallet med genetiskt orsakad adenosyl-b12-brist utvecklar patienter med genetisk oförmåga att bilda metyl-b12 eller metyl-thf (metylenthf-reduktasbrist, reaktion 6) liksom fallet är vid såväl svår B12- som folatbrist, uttalad hyperhomocysteinemi, neuropsykiatriska symtom och demyeliniserande CNS-förändringar (1). Hjärnans behov av metylgrupper tillgodoses dels via kostens metionininnehåll och dels via den vitamin B12- och folatberoende nysyntesen och metyleringen av homocystein till metionin (reaktion 2). I nästa steg (reaktion 4) andenosyleras metionin till S-adenosylmetionin (SAM) som är generell metyldonatorn i kroppens alla övriga metyleringsreaktioner (reaktion 5) (2). Vid brist på vitaminerna hämmas alltså metylsyntesen vilket resulterar i SAM-brist. Parallellt stiger thcy i plasma och S-adenosylhomocystein (SAH) intracellulärt. SAH är en stark hämmare av de SAM-beroende metyleringsreaktionerna. Då metyleringskvoten SAM/SAH sjunker uppstår hypometylering av viktiga CNS-substanser som myelin, membransfosfolipider, katekolaminer och DNA (1,2).
Hur diagnostiserar vi vitamin B12-och folatbrist? En viktig osäkerhetsfaktor vid bedömning av misstänkt vitamin B12 och folatbrist är att ca 10% av den svenska befolkningen är homozygoter för en polymorfism i genen för enzymet metylen-thf-reduktas (reaktion 6) (3). Homozygoter har i genomsnitt ca 30% högre thcy än personer med den normala genotypen (4). Då höga thcy-värden främst ses hos homozygoter med <15 nmol/l förstås att de har högre behov av folat än normalt och att det normala referensområdet för Kvinna 70 år Man 66 år Man 59 år Man 76 år Baseline Efter B12 114 232 245 10,0 9,0 >45 0,37 0,17 0,16 25,0 23,0 13,4 105 541 505 8,0 7,0 >45 0,73 0,19 0,12 29,7 28,3 11,8 162 406 369 8,0 8,0 >45 0,39 0,14 0,12 34,1 32,3 12,2 211 590 589 9,0 8,0 >45 0,58 0,21 0,18 20,7 21,2 10,0 (6-35 nmol/l) inte gäller för dessa 10 % av befolkningen (5). Det gör att vi nu fått en gråzon (6-15 nmol/l) där vi inte kan vara säkra på om folatbrist råder eller inte. Genetisk testning för polymorfismen kan idag göras vid flera svenska laboratorier (5). Efter B12 + folsyra Tabell 1. Laboratorieresultat från fyra fall av kombinerad vitaminbrist för vitamin B12 (kobalamin), folat och MMA i serum och thcy i plasma vid: 1. Baseline. 2. Efter 4-8 veckors oral behandling med 1mg cyanocobalamin per dag. 3. Efter 4-8 veckors oral tilläggsbehandling med 5 mg folsyra per dag. Det lokala laboratoriets (Kliniskt kemiska laboratoriet i Kalmar) referensintervall och enheter: Serum B12 (kobalamin) >125 pmol/l, Serum Folat >6 nmol/l, Plasma thcy <15 µmol/l och Serum MMA <0.35 µmol/l. Det är alltså ett förhöjt thcy, som är markör för störd metylsyntes, hypometylering och de associerade symtomen. Är plasmakoncentrationen av thcy normal kan vi i praktiken utesluta vitamin B12- och folatbrist. Någon källa till falskt låga thcyvärden förutom ev. laboratoriefel är inte känd. Däremot är nedsatt njurfunktion och felaktig provhantering två andra källor till ett förhöjt thcy. Man bör alltså vid bestämning av thcy samtidigt kontrollera s-kreatinin och följa provtagningsanvisningarna (6). För att differentiera mellan metabolt betydelsefull vitamin B12-brist, folatbrist eller kombinerad brist behöver man analysera både MMA och thcy. Ett normalt MMA i kombination med högt thcy talar för folatbrist medan höga värden av både MMA och thcy talar för vitamin B12-brist, dock med den viktiga reservationen att samtidig folatbrist inte kan uteslutas. I det fallet bör man först substituera med vitamin B12 och ta om värdena efter några veckor. Normaliseras bägge rör det sig om isolerad vitamin B12-brist men normaliseras MMA men inte thcy så är patienten resistent mot substitutionen p.g.a. samtidig folatbrist. Först efter tillägg med folsyra får man i så fall en normalisering av thcy. Tabell 1 visar fyra autentiska fall. Märk att alla patienterna initialt hade inom normalområdet och att två patienter också hade normala nivåer av S-B12. En trolig orsak till folatbristen trots normala är att patienterna är homozygoter för den ovannämnda polymorfismen i genen för metylen-thf-reduktas. Också det motsatta är beskrivet, patienter svarar inte på folsyra med en normalisering av thcy p.g.a. samtidig vitamin B12- brist (7-8). Tiden kanske är mogen att kringgå det differentialdiagnostiska problemet
genom att betrakta vitamin B12 och folat som ett och samma vitaminkomplex. I så fall räcker det med att vid misstänkt brist screena med thcy och i fall av högt värde då brist får anses föreligga alltid substituera med båda vitaminerna och kontrollera thcy på nytt inom ett par veckor. Vi vinner både laborationskostnader, säkerhet och mindre behov av uppföljning. Metabola konsekvenser av levodopa? Alla patienter med Parkinsons sjukdom får förr eller senare behandling med levodopa. Den större delen av levodopa kommer inte att ombildas till dopamin utan inaktiveras genom metylering till 3-O-metyldopa (9). Reaktionen katalyseras av enzymet (katekolamin-o-metyltransferas) som är ett av kanske 200 olika SAM-beroende metyltransferaser. I reaktionen konsumerars SAM och produceras SAH som sedan hydrolyseras till homocystein (9). Redan på 70-talet visade försök på råtta att hög dos levodopa orsakar en dramatisk sänkning av SAM-nivån i hjärnan och att samtidig folatbrist accentuerade denna sänkning (10-11). Det framfördes att SAM-bristen kan påverka viktiga metyleringsreaktioner och att parkinsonpatienter därför kan ha ett ökat behov av vitaminerna B12 och folat (11). Först under 90-talet fångade ämnet på nytt forskningens intresse. Nu kunde man i råtthjärna visa att levodopa inte bara sänker SAM utan också framförallt ökar SAH med sänkt SAM/SAH-kvot som följd d.v.s. som förhållandet är vid vitamin B12 och folat-brist (12-13). Hos människa har visats att levodopa sänker SAM i blod och liqvor (14-15). Då en parkinsonpatient knappast ökar sitt intag av metionin måste metyleringen av levodopa helt täckas av ökad vitamin B12- och folatberoende metylsyntes. Människans dagliga behov av metylgrupper har uppskattats till ca 15 mmol varav ca 10 mmol tillförs via kosten och ca 5 mmol nysyntetiseras (16). Metyleringen av 200 mg levodopa konsumerar 1 mmol SAM och metylering av 1000 mg kräver således en fördubbling av den vitaminberoende metylsyntesen. Levodopabehandling ger högre thcy. Många studier har visat att levodopabehandlade parkinsonpatienter har 30-80% högre thcy än friska kontroller och obehandlade parkinsonpatienter (17-32 ). Parkinsonpatienter som tar levodopa har högre thcy än patienter som tar dopaminagonister eller levodopa plus -hämmare (30-31). Höjningen är mest markerad hos patienter som är homozygoter för polymorfismen i genen för metylen-thf-reduktas (19,27-28). I en japansk studie mättes thcy före och tre månader efter påbörjad levodopabehandling (28). Medelvärdet för thcy steg under behandlingen från 11,0 till 18,8 µmol/l med den största ökningen sågs hos homozygoter där ökningen var från 11,9 till 29,3 µmol/l. Den levodopaorsakade höjningen beror sannolikt på en kombination av ökad homcysteinproduktion, minskad återmetylering av homocystein till metionin och minskad homocysteinkatabolism (Fig 1, reaktion 7). Den senare reaktionen är beroende av SAM för sin funktion och stänger av vid SAM-brist Kan -inhibition motverka metylgruppskonsumtionen? Teoretiskt bör såväl metylgruppskonsumtionen (SAM) och thcy-höjning- Metylkonsumerande -steg i levodopaomsättningen. Figur 2. Perifert Blodhjärnsbarriären CNS Levodopa DOPAC Levodopa 3-O-metyldopa Dopamin 3-O-metyldopa Dopamin HVA 3-MT
Tänkbara konsekvenser av levodopabehandling Levodopaorsakad SAM-konsumtion en av levodopa kunna reverseras med en -hämmare. Det har nyligen visats att -hämmaren entacapone motverkar thcy-höjningen i plasma efter levodopaadministration hos råtta (33) och att parkinsonpatienter som tar levodopa plus entacapone har lägre thcy än patienter som enbart tar levodopa men de har dock fortsatt ca 40% högre thcy än hos kontroller vilket kanske kan förklaras med att -hämningen inte är fullständig (31). Entacapone passerar inte blodhjärnbarriären vilket leder till att den perifera -hämningen gör att mer levodopa kan nå hjärnan och istället metyleras där. Det innebär att SAM-konsumtionen i CNS snarar kan förväntas öka än minska. Tolcapone, en -hämmare med både perifert och centralt verkan, har däremot kunnat visas helt motverka minskningen av SAM- och höjningen av SAH-koncentrationerna i råtthjärnan efter hög dos levodopa givet intraperitonealt (12). Är levodopa toxiskt? Således finns det både kliniska och experimentella hållpunkter för att levodopa är toxiskt dels genom konsumtionen av metylgrupper (SAM) i konkurrens med metyleringen av viktiga CNS-substanser som myelin, katekolaminer, membranfosfolipider, receptorproteiner och DNA och dels genom ökad produktion av homocystein. Hypotetiskt kan levodopa via dessa mekanismer bidra till uppkomsten av depression, kognitiva svårigheter och demens. I det sammanhanget är det intressant att oral behandling med SAM men även med den centralt verkande hämmaren tolcapone visat sig lindra Hyperhomocysteinemi Homocysteinsyra Excitotoxisk aktivering av glutamatreceptorer Figur 3. depression vid levodopabehandlad Parkinsons sjukdom (34-36), att högt thcy korrelerar med kognitiv försämring (37-38) samt att högt thcy i Framinghamstudien prospektivt visat sig vara en stark riskfaktor för demensutveckling (39). Också homocystein kan självt vara toxiskt. Mycket talar idag för att ett högt thcy är förenat med ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och att homocystein deltar i neurodegenerativa processer genom att generera fria radikaler, stimulera glutamatreceptorer, potentiera neurotoxiciteten av MPTP och järn samt öka Tau-fosforylering och apoptos (40-43). + Cu2+ och Fe3+ Hypometylering av DNA Fria radikaler DNA-skada Nedsatt neural funktion Neurondöd inkl. dopaminerga neuron Kognitiv nedsättning och demens Motoriska fluktuationer? Hypometylering av Myelin Katekolaminer Fosfolipider Depression Behöver Parkinsonpatienter monitoreras med thcybestämningar? Ännu finns bara en studie där thcy studerats i relation till stämningsnivå och kognitiv förmåga hos levodopabehandlade patienter (29). Studien visade att patienter med högt thcy var mer nedstämda och presterade sämre i psykometriska test än de som hade normalt thcy. Någon motsvarande studie där också effekten av vitaminsubstitution studerats finns ännu inte publicerad. Min egen erfarenhet från många hyperhomocysteinemiska parkinsonpatienter är att de svarar på vitamin B12- och folsyrabehandling med en snabb och fullständig normalisering av thcy och att de parallellt i flera fall rapporterat en subjektiv förbättring. Ämnet har nyligen diskuterats i flera neurologiska tidskrifter där mer forskning och behandlingsstudier efterlyses (44-46). Det vetenskapliga underlaget är alltså ännu för tunt för en allmän rekommendation om monitorering och vitaminsubstitution vid levodopabehandlad Parkinsons sjukdom. Däremot rekommenderar jag parkinsonintresserade neurologer och geriatriker att kanske systematiskt bestämma thcy och angränsande variabler hos sina patienter och vid höga thcy-nivåer studera effekterna av vitaminsubstitution för sammanställning och senare presentation. Lars Brattström Lars.brattstrom@ltkalmar.se Neurologmottagningen, Länssjukhuset, 391 85 Kalmar Referenser: www.rondellen.net
Litteratur, Parkinsons sjukdom Fullständig referenslista finns på www.rondellen.net Neurologi, S-M Aquilonius och J Fagius, Liber Läkemedelsboken 2004 www.internetmedicin.se Tips på Internetadresser: Patientföreningar: www.parkinsonförbundet.se www.restlesslegs.nu Kongresser: www.eccn-stockholm-2005.se www.parkinson-berlin.de www.efns.org/efns2005 Cabaser (cabergolin) vid Parkinsons sjukdom. Cabaser är en selektiv dopaminagonist som introducerades på den svenska marknaden under våren 1998. Genom sin långa halveringstid skiljer Cabaser sig från tidigare dopaminagonister och kan därmed erbjuda nya möjligheter för patienter med besvär även nattetid t.ex. eftersom effekten varar under 24 timmar.* Cabaser är enkelt att inta eftersom det doseras endast en gång om dagen. Indikationer Cabaser är godkänt för behandling av Parkinsons sjukdom, som kombinationsbehandling till L-dopa eller som monoterapi vid nydiagnostiserad sjukdom. Tabletter finns à 1, 2 och 4 mg. För ytterligare information se www.fass.se *Fariello RG, Drugs 1998;55 suppl.1s.10-16 CASE ges ut av: Pfizer AB Ansvarig utgivare: Eva Holmberg Medarbetare detta nummer: Lars Brattström Produktion: DM Konsult AB Adress: Box 501, 183 25 Täby Tel: 08-519 06 200 Hemsida: www.pfizer.se/cabaser Omslagsbild: Getty Images M-PRO-05-CNB-007-EHG