COMBAT-MS Retrospektiv datainsamling Innehåll Introduktion 1 Mall för datainsamlingen 4 Förtydliganden 6 Frågor och svar 11 Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare 14 Introduktion COMBAT-MS (COMparison Between All immunotherapies for Multiple Sclerosis) är en observationell, långsiktig, prospektiv, kohortstudie som syftar till att undersöka säkerhet, effektivitet och patientnöjdhet för sjukdomsmodulerande behandlingar som används vid skovvis förlöpande multipel skleros (MS) i Sverige. Centralt för insamlingen av data till COMBAT-MS är det svenska MS-registret (SMSreg). SMSreg lanserades officiellt 2001 och har sedan dess varit en viktig del i såväl det kliniska arbetet som MS-forskningen. COMBAT-MS-studien är uppdelad i två delar: en retrospektiv uppdatering av data i SMSreg, följt av en fortsatt prospektiv datainsamling. Det är den retrospektiva uppdateringen av SMSreg som beskrivs här. Organisation Samordnande ansvarig forskare är Fredrik Piehl vid Institutionen för Klinisk Neurovetenskap, Karolinska Institutet, Stockholm. Sju stora MS-centra kommer att ta del i den retrospektiva Uppdaterad 11 april 2017
uppdateringen. För deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare, se sista sektionen i detta dokument. Metod Patienter tillhörandes de olika centra identifieras genom SMSreg och listor på dessa distribueras till forskningshuvudmannen på respektive center. Data samlas sedan in genom en organiserad journalgenomgång enligt mall (se kommande sektion) och registreras i SMSreg. Alla variabler angivna i mallen registreras från den angivna startpunkten och så långt fram i tiden som möjligt, dvs till det datum granskningen görs för den specifika patienten. Har ni patienter i verksamheten som uppfyller inklusionskriterierna men som saknas i listan? Lägg i så fall in dem i neuroregistret och för in dem på er lista. Viktigt vid datainsamlingen För varje patient, kontrollera inklusionskriterierna och fyll sedan i saknade uppgifter från journalen (enligt insamlingsmallen) i MS-registret. Undvik i möjligaste mån att göra uppskattningar eller andra egna bedömningar av data. Registrera data så som de står angivna i journalen. Enda undantaget är EDSS, vilket kan skattas från ett utförligt neurostatus (se EDSS-skattning under förtydliganden. Den behandling som gör att patienten inkluderas i studien (enligt inklusionskriterierna, punkt 1) benämns inklusionsbehandlingen i detta dokument. Tidsplan Start: Retrospektiv genomgång av journaler och registrering i MS-registret beräknas kunna starta i mitten av februari, 2017 Slut: Den retrospektiva datainsamlingen för samtliga patienter skall vara klar senast 1 juni, 2017. Innan ni börjar Läs igenom denna information Bekanta er med insamlingsmallen Läs igenom styckena med förtydliganden och vanliga frågor Kontakta kontaktpersonen vid eventuella frågor eller oklarheter Uppdaterad 11 april 2017 2
Uppföljning Det är viktigt att direkt ta kontakt med kontaktpersonen vid eventuella oklarheter eller andra problem Vid slutet av varje månad skickar forskningshuvudmannen, eller annan person som övertagit ansvaret för datainsamlingen, ett mail till kontaktpersonen där eventuella oklarheter tas upp och allmän progress redovisas. I början av varje månad skickas ett mail ut till forskningshuvudmännen med eventuella klargöranden och annan information. Kontaktperson Samordnande ansvarig forskare Fredrik Piehl Neuroimmunology Unit Dept Clinical Neuroscience Karolinska Institutet CMM L08;04 Karolinska University Hospital (Solna) S171 76 Stockholm fredrik.piehl@ki.se Fax +46-851773757, Ph +46-851779840/0000 Webbsida Detta dokument finns även på http://ki.se/meds/combat-ms-retrospektiv-datainsamling Uppdaterad 11 april 2017 3
Mall för datainsamlingen 1. Kontrollera inklusionskriterierna 2. Basdata och sjukdom 3. Behandlingar (samtliga) 4. Skov 5. MR 6. EDSS 7. MSIS-29, EQ5D, SDMT, MS-kollen, FSMC, TSQ 8. Registrera patienten som deltagare i studien ( Retro_COMBAT-MS ) Kontrollera inklusionskriterier (se stycket om inklusionskriterier) Avbryt genomgången och låt bli att registrera Retro_COMBAT-MS, om pat ej uppfyller kriterierna 1. Identifiera inklusionsbehandling, dvs den första sjukdomsmodulerande behandling 1 som påbörjats efter 2011-01-01 2. Kontrollera att max 1 sjukdomsmodulerande behandling innan inklusionsbehandlingen 2 3. Kontrollera CIS/Skovvis MS vid start av inklusionsbehandlingen, EJ primär- eller sekundärprogressiv MS Basdata och sjukdom Uppskattad sjukdomsdebut och diagnosdatum Förloppstyp och ev. konverteringsår till SPMS Behandlingar Samtliga Datum för start Datum för avslut, samt skäl till avslut Om Mabthera, Lemtrada eller MabCampath: Samtliga infusionsdatum och doser (kan finnas i sköterskejournal) Infusionsbiverkningar CTCAE grad 3-5 (se förtydliganden) Om Tysabri: Vid uppehåll på längre än 8 veckor, registrera uppehåll i behandlingen och ange datum för sista dos + datum för återupptagande av behandling 1 Aubagio, Avonex, Betaferon, Copaxone, Extavia, Gilenya, HSCT/BEAM, HSCT/CYK, Lemtrada, MabCampath, Mabthera, Mitoxantrone, Plegridy, Rebif, Studieläkemedel, Tecfidera eller Tysabri 2 Byten inom injektionspreparat (IFN, Copaxone) oräknat Uppdaterad 11 april 2017 4
Skov Från: 24 mån innan start av inklusionsbehandlingen Datum Bekräftat av (Om tillgängligt: Steroidbehandling, Isolerat ON, endast afferenta (ej ON), monofokalt skov, fullständig remission inom 12 månader) MR (hjärna och ryggmärg) Från: MR hjärna närmast före start av inklusionsbehandlingen Från: MR ryggmärg närmast före start av inklusionsbehandlingen Datum Antal T2 lesioner (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-20, eller >20) Antal nya T2 lesioner + datum för den referensundersökning som används Antal Gd+ lesioner (exakt antal, lämna tom om ej kontrast) Osäkra (möjliga) lesioner registreras ej EDSS (Registreras enl. Figur 1 under förtydliganden) Från: 6 mån innan start av inklusionsbehandlingen Datum EDSS som det är angivet i journal, alternativt EDSS beräknat från journalanteckningar, se instruktioner MSIS-29, EQ5D, SDMT, MS-kollen, FSMC, TSQ Från: 6 mån innan start av inklusionsbehandlingen Datum Aktuella värden för respektive skala Registrera patienten som deltagare i studien När journalgenomgången för patienten är helt klar, markera Retro_COMBAT-MS under studier (OBS, EJ Prosp_COMBAT-MS ) och ange det datum som journalgenomgången blev klar. Uppdaterad 11 april 2017 5
Förtydliganden Patientlistor Patientlistorna skickas ut som krypterade Excel-filer. Ni låser upp filen med det lösenord som ni har fått. Filen innehåller en lista på de patienter som tillhör ert centra. Det enda som ni behöver bry er om i tabellen är kolumnen med personnummer, så att ni kan hitta patienterna i journalsystemet och MS-registret. Övriga kolumner kan ignoreras. Tabell 1 visar tabellstrukturen. Tabell 1: Patientlistornas struktur tillhorighet personnummer patientkod pal inlusion_1st_dmt inlusion_2nd_dmt........................................................................ Inklusionskriterier 1. Har en inklusionsbehandling, dvs den första sjukdomsmodulerande behandling 3 som påbörjats efter 2011-01-01 2. Maximalt 1 sjukdomsmodulerande behandling innan inklusionsbehandlingen 4 3. CIS/Skovvis MS vid start av inklusionsbehandlingen, EJ primär- eller sekundärprogressiv MS Exempel: Interferon insatt 2008, byte till Copaxone 2009 och byte till Tysabri 2011 uppfyller kriterierna med Tysabri som inklusionsbehandling (byte mellan interferon och Copaxone räknas som endast 1 behandling). Tysabri insatt 2008 och byte till Gilenya 2012 uppfyller kriterierna med Gilenya som inklusionsbehandling. Interferon insatt 2008 och byte till Tysabri 2010 uppfyller inte kriterierna, då pat inte har någon behandling som startat efter 2011-01-01. Sjukdomsdebut och skov Om sjukdomsdebuten ligger inom studieperioden är det viktigt att inte glömma att även registrera debutskovet, utöver själva sjukdomsdebuten. Detta görs alltså inte automatiskt av att debutdatum registreras. 3 Aubagio, Avonex, Betaferon, Copaxone, Extavia, Gilenya, HSCT/BEAM, HSCT/CYK, Lemtrada, MabCampath, Mabthera, Mitoxantrone, Plegridy, Rebif, Studieläkemedel, Tecfidera eller Tysabri 4 Byten inom injektionspreparat (IFN, Copaxone) oräknat Uppdaterad 11 april 2017 6
Inklusionsbehandlingen I detta projekt, beteckning på den behandling som inkluderade patienten i studien enligt inklusionskriterierna, punkt 1. Förs in i registret precis som andra behandlingar. Sjukdomsmodulerande behandling Som sjukdomsmodulerande behandling (DMT), räknas, i denna kontext, endast: Aubagio Avonex Betaferon Copaxone Extavia Gilenya HSCT/BEAM HSCT/CYK Lemtrada MabCampath Mabthera Mitoxantrone Plegridy Rebif Studieläkemedel Tecfidera Tysabri IvIg, pulskur kortison och placebo räknas ej som behandling. Datum för insättning/utsättning av behandling Datum för insättning är datum för första administreringen av behandlingen. T.ex. datum för första infusion av Mabthera. Datum för utsättning av behandling är datum för sista administreringen av behandlingen. Administrering av behandling registreras inte för alla behandlingar och kan behöva uppskattas till det datum då patienten har bedömts själv slutat administrera sin behandling. Speciella anvisningar för vissa behandlingar Lemtrada: Startdatum registreras som datumet för första infusionen i första cykeln. Varje daglig infusion registreras sedan individuellt i registret, under första respektive Uppdaterad 11 april 2017 7
andra, och ev tredje cykeln. Slutdatum registreras ej och ev. efterföljande behandlingar kommer således att löpa parallellt med Lemtrada MabCampath: Som Lemtrada HSCT: Registrera datum för stamcellsinfusion som startdatum. Slutdatum registreras ej och ev. efterföljande behandlingar kommer således att löpa parallellt med HSCT Mabthera: Registrera datum och dos för varje infusion. Vid längre uppehåll där intentionen är att återuppta behandlingen, t.ex. pga graviditet eller expektans, så registreras behandlingen inte som avslutad. Studieläkemedel: Kan ej utgöra inklusionsbehandling om studien fortfarande är blindad. Om däremot avblindning skett, så ska detta läkemedel registreras som behandling parallellt med studieläkamedelsregistreringen som redan finns i registret. Tysabri: Varje dos behöver ej anges, men registrera uppehåll i behandlingen om >8 veckor mellan infusioner. Att registrera ett uppehåll innebär att sätta ut behandlingen på datumet för sista infusionen innan uppehållet och att igen sätta in behandlingen på datumet för första infusionen efter uppehållet. Ingen behandling Om det finns ett aktivt beslut att avstå fortsatt behandling, så registreras detta som Ingen behandling i behandlingsmodulen. Dock ej efter Lemtrada/MabCampath och HSCT, då dessa behandlingar ej sätts ut och därför fortsätter att gälla. CTCAE The National Cancer Institute s (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) är en deskriptiv terminologi som kan användas i rapporteringen av biverkningar (Adverse Events, AE). En graderings/allvarlighetsskala finns för varje AE-term. För att ladda ned den senaste versionen av CTCAE (v. 4.03) och för mer information, var god se https://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/about.html. Direktlänk till CTCAE i booklet-format: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_5x7.pdf Infusionsbiverkningar Registreras enligt CTCAE (se ovan) med AE-termen Infusion related reaction, under kategorin General disorders and administration site conditions. Endast biverkningar av CTCAE-grad 3-5 behöver registreras. Rapporteringen sker i kommentarsfältet för den aktuella behandlingen med koden [YYMMDDCN], dvs. inom hakparanteser (utan citationstecken): år, månad, dag, följt av ett C (för CTCAE) och en siffra för graden (3-5) enligt CTCAE. Om det redan finns text i kommentarsfältet så läggs denna kod till denna text, lämpligen i slutet. Exempel: Anafylaktisk reaktion under infusionen har krävt adrenalin, den 15 februari 2017. Alltså, en livshotande konsekvens som har krävt en akut intervention; detta klassas då som Uppdaterad 11 april 2017 8
en Infusion related reaction av grad 4, enligt CTCAE, och rapporteras i kommentarsfältet som [170215C4] (utan citationstecken). Registrering av konvertering till SPMS Sekundärprogression (SP) definieras som ett kliniskt tillstånd med smygande (kontinuerlig) progression som pågår under minst ett år utan distinkt remission. Progressionen är påvisbar genom jämförelser av status med månaders eller års, men inte veckors eller dagars, intervall. Upprepade standardiserade gångtester, t ex 6-minute-walk test, som över tid visar kontinuerlig försämring med upp till minst 20 % kan också tas som intäkt för övergång i SP-fas. Övergången till SP går i regel att fastställa med 1-2 års precision. Ett hjälpkriterium är att ett dominerande symptom i den progressiva fasen är en smygande utveckling av en central para/tetrapares ingående i ett pyramidalt syndrom inklusive tonusökning med para- (tetra-) utbredning. Den progressiva debuten kan också utgöras av ett progressivt cerebellärt syndrom eller en progressiv encefalopati med tilltagande kognitiv dysfunktion. Det skattade året för progressdebuten registreras, inte året då en anteckning om detta införs i journalen. MR-undersökning MR hjärna och MR ryggmärg registreras som separata undersökningar. Registreringen börjar med de MR-undersökningar som ligger närmast innan inklusionsbehandlingen. Exempel: Start av inklusionsbehandling 160601. MR hjärna innan beh. 160101 och 160301. MR ryggmärg innan beh. 150301 och 150901. Då registreras MR hjärna 160301 och MR ryggmärg 150901, samt alla MR undersökningar av hjärna och ryggmärg som gjorts efter starten av inklusionbehandlingen (160601). Om undersökningen är gjord med kontrast med inga Gd+ lesioner ses, registrera 0 Gd+ lesioner. Om undersökning är gjord utan kontrast, lämna ett tomt fält för antal Gd+ lesioner. Om svaret är otolkbart (dvs. oklart om antal nya lesioner), skriv in datum, men lämna övriga rutor tomma. Skov Definieras som subakut nydebuterade neurologiska symptom förenliga med MS, duration >24h och stabil symptombild under föregående minst 30 dagar. Symptomen skall inte bättre kunna förklaras av pseudo-skov orsakat av feber, stress etc. Förvärrade symptom kan räknas som skov om det föreligger objektivt klart försämrad funktion och avsaknad av faktorer förknippade med pseudo-skov. Tillkomst/progression av fatigue bör inte räknas som ett skov, om det inte kan styrkas av andra samtidiga fynd. Uppdaterad 11 april 2017 9
Uppskattning av EDSS Om EDSS finns angivet i journalen så förs detta in i MS-registret. Om EDSS saknas men det finns ett utförligt neurologiskt status kan EDSS skattas med beaktande av funktionsdomänerna: kranialnerver, pyramidbana, sensorik, cerebellär funktion, urinvägar, mentalt. Om visus saknas, kan det förutsättas att FS visus är O. Om visus finns angivet, så räknas detta med konverterat score, enligt EDSS-mallen. Vi strävar efter att få en så enhetlig värdering av EDSS som möjligt över alla centra och rekommenderar därför att varje center har en intern genomgång av EDSS-gradering m.h.a. den översikt av funktionsskalor som finns på SMSreg:s hemsida. Registrering av EDSS Efterregistrerade EDSS skall registreras under den egna rubriken EDSS i MS-registret. Alltså inte undergrupperat ett patientbesök (där det har registrerats tidigare). Se Figur 1. Figur 1: EDSS registreras under en egen rubrik Uppdaterad 11 april 2017 10
Frågor och svar En instruktion är otydlig eller det är något jag inte förstår. Hur gör jag? Var ska jag registrera den data jag tar från journalen? Behöver jag kontrollera att de värden som redan finns i MS-registret stämmer med journalen? Om ett värde i MS-registret tycks vara felaktigt ifyllt, får jag ändra det? Det finns ett värde, t.ex. EDSS, som ligger precis utanför intervallet som vi ska titta på men som jag ändå skulle vilja inkludera. Hur gör jag? Hur kontrollerar jag att patienten hade skovvis förlöpande MS vid insättningen av inklusionsbehandlingen? Behöver jag registrera infusioner även för Tysabri? Hur hittar jag mabthera/tysabriinfusioner i journalen? Vilka biverkningar/adverse events ska jag registrera? CTCAE graderingen är otydlig, hur kan jag differentiera grad 2 och grad 3? Hur ska jag skatta EDSS ur journalen? Var ska jag registrera EDSS? En instruktion är otydlig eller det är något jag inte förstår. Hur gör jag? Skicka ett mail till kontaktpersonen, Fredrik Piehl, på fredrik.piehl@ki.se och beskriv problemet. Lägg sedan patienten åt sidan till dess att vi kunnat reda ut oklarheterna. Var ska jag registrera den data jag tar från journalen? All data ska registreras direkt i MS-registret. Det betyder att vi inte använder någon form av excel-dokument, eller annan metod för att mellanlagra data. Behöver jag kontrollera att de värden som redan finns i MS-registret stämmer med journalen? Endast för behandlingstart/stopp, så att de verkligen stämmer med vår definition (se under förtydliganden). För alla andra variabler behöver ingen kontroll göras av värden som redan finns i MS-registret och inga ändringar bör göras av data som redan har registrerats i MS-registret (förutom för behandlingstart/stopp). Om ett värde i MS-registret tycks vara felaktigt ifyllt, får jag ändra det? Om ett värde (t.ex.) EDSS är uppenbart felaktigt ifyllt i MS-registret, jämfört med journalen, så kan detta värde korrigeras. Vid osäkerhet är det dock bättre att låta det ursprungliga värdet i registret vara kvar. Uppdaterad 11 april 2017 11
Det finns ett värde, t.ex. EDSS, som ligger precis utanför intervallet som vi ska titta på men som jag ändå skulle vilja inkludera. Hur gör jag? Det går alldeles utmärkt att skriva in detta värde i MS-registret, men det är då viktigt att inte ändra datum för värdet för att bättre passa våra kriterier. Registrera värde och datum precis som de anges i journalen. Hur kontrollerar jag att patienten hade skovvis förlöpande MS vid insättningen av inklusionsbehandlingen? 1. Kontrollera nuvarande sjukdomsförlopp: om RRMS -> OK 2. Om SPMS, kontrollera variabeln till SPMS : Om årtalet ligger senare i tid än start av inklusionsbehandlingen -> OK Behöver jag registrera infusioner även för Tysabri? Nej, infusioner behöver endast registreras för Mabthera och Lemtrada/MabCampath. Dock skall infusionerna för Tysabri kontrolleras, och om det finns ett uppehåll som är längre än 8 veckor så skall detta registreras som ett uppehåll i behandlingen. Att registrera ett uppehåll innebär att sätta ut behandlingen på datumet för sista infusionen innan uppehållet och att igen sätta in behandlingen på datumet för första infusionen efter uppehållet. Hur hittar jag mabthera/tysabriinfusioner i journalen? Hur detta registreras skiljer sig säkerligen mellan sjukhusen. I vissa fall kan det finnas i sköterskeanteckningar. Vilka biverkningar/adverse events ska jag registrera? De enda biverkningar/adverse events som ska registreras är infusionbiverkningar, CTCAE-grad 3-5, i samband med Mabtherainfusion, samt biverkan som skäl till avslut av behandlingar. CTCAE graderingen är otydlig, hur kan jag differentiera grad 2 och grad 3? Skillnaden mellan grad 2 och grad 3:s första punkt (se nedan) är att, för grad 3, skall besvären och/eller infusionsavbrottet vara under en längre tid ( Prolonged - not rapidly responsive to symptomatic medication and/or brief interruption of infusion ). Här kan diskuteras vad som menas med rapidly responsive och brief interruption. Vi definierar detta som att behandlingssvar inom 1 timme från start av symtomatisk behandling och/eller tillbakagång Uppdaterad 11 april 2017 12
av besvär inom 1 timme efter infusionsavbrott, bör klassificeras som grad 2. Om patienten behöver kvarstanna för observation >3 timmar utöver klinisk rutin, så klassas det som grad 3. Kriterierna enligt CTCAE: Grad 1 Mild transient reaction; infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grad 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e.g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grad 3 Prolonged (e.g., not rapidly responsive to symptomatic medication and/or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae Grad 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated Grad 5 Death Hur ska jag skatta EDSS ur journalen? Se stycket under förtydliganden för instruktioner för skattning av EDSS ur journalen. Var ska jag registrera EDSS? EDSS ska registreras under den egna rubriken EDSS i MS-registret. Alltså inte undergrupperat ett patientbesök (där det har registrerats tidigare). Se Figur 1 under förtydliganden. Uppdaterad 11 april 2017 13
Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare Samordnande ansvarig forskare (kontaktperson) Fredrik Piehl, prof/öl Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Ställföreträdande ansvarig forskare Anders Svenningsson, doc/öl Danderyds Sjukhus Projektkoordinator Anna Fogdell-Hahn, doc Karolinska Institutet, Stockholm IMSE-koordinator, Mabthera Suvi Virtanen, suvi.virtanen@ki.se Data management team Thomas Frisell, PhD Peter Alping, MSc Karolinska Institutet, Stockholm Stockholms Läns Landsting Katharina Fink, dr.med.vet. Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Landstinget i Uppsala län Joachim Burman, öl/dr.med.vet. Akademiska sjukhuset, Uppsala Region Östergötland Magnus Vrethem, öl/professor Universitetssjukhuset i Linköping Region Skåne Petra Nilsson, öl/dr.med.vet. Skånes Universitetssjukhus, Lund Västra Götalandsregionen Jan Lycke, öl/professor Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Västerbottens lans landsting Jonatan Salzer, spec läk/dr.med.vet. Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Region Örebro län Martin Gunnarsson, öl/dr.med.vet. Universitetssjukhuset Örebro Uppdaterad 11 april 2017 14