1 (5) Läkemedel: citalopram (Cipralex) Företag: Lundbeck Godkännande datum: 2001-12-07 Publicerat på Janus webb: 2003-06-10 Utlåtande från expertgruppen för psykiatriska sjukdomar Generiskt citalopram rekommenderas som förstahandsmedel bland selektiva serotoninupptagshämmare. Escitalopram kan ha marginella kliniska fördelar jämfört med citalopram men inte av den art och grad som motiverar bred användning för ett preparat som är mer än dubbelt så dyrt som generiskt citalopram. Läkemedelsverket bedömde i december 2001 att det kliniska värdet av escitalopram förefaller jämförbart med det av citalopram. Vi i expertgruppen gör i dag samma bedömning. Inte motiverat att byta till escitalopram, den aktiva enantiomeren av italopram Sammanfattning I tre förhållandevis korta studier (4-8 veckor) medförde behandling med escitalopram, den aktiva enatiomeren av citalopram, en minskning av MADRS-score (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) som var statistiskt signifikant större än med placebo. Skillnaden mot citalopram är i medeltal 1 poäng på den 60-gradiga MADRS-skalan. Denna skillnad framkommer endast vid metaanalys av de tre studierna och föreligger inte vid alla tidpunkter. En sådan liten skillnad anses sakna klinisk relevans. Med avseende på effektmåttet "andel responders" (det vill säga hur många patienter som förbättrades) under studierna förelåg ingen skillnad i jämförelse mot citalopram. Frekvensen biverkningar skiljde sig inte mellan escitalopram- och citaloprambehandlade patienter. För att motivera användningen av den aktiva enantiomeren escitalopram framför racematet citalopram krävs övertygande dokumentation som visar att närvaron av den inaktiva enatiomeren R-citalopram medför något negativt eller motverkar den terapeutiska effekten. Även en signifikant lägre frekvens av biverkningar kunde vara av betydelse i detta sammanhang. Några kliniskt betydelsefulla sådana skillnader synes ej föreligga. Bakgrund Escitalopram (S-citalopram), den aktiva enantiomeren av citalopram, hämmar selektivt serotonin transport protein (SERT), vilket medför ett minskat återupptag av serotonin [1]. Denna mekanism anses ligga bakom den antidepressiva effekten. S-citaloprams förmåga att hämma SERT är 30 gånger högre än för den inaktiva enantiomeren R-citalopram.
2 (5) Att använda den aktiva enantiomeren framför ett racemat kan vara en fördel om den inaktiva enantiomeren har negativa effekter. Om den inaktiva enatiomeren R-citalopram inte motverkar effekten av S-citalopram bör halva dosen escitalopram ha samma effekt som racemiskt citalopram. Farmakologiska data Absorptionen är nästan fullständig och oberoende av födointag. Biotillgängligheten anges vara cirka 80 procent. Plasmaproteinbindingsgraden är 80 procent. Nedbrytningen sker i levern framförallt genom CYP2C19, visst bidrag är möjligt från CYP3A4 och CYP2D6. "Steady state" koncentration uppnås efter en vecka. Elimineringen är långsammare hos äldre (> 65 år), vilket medför en cirka 50 procent ökad systemisk exponering hos denna grupp. Kliniska prövningar Data från tre randomiserade och dubbelblinda kliniska prövningar av escitalopram har publicerats [2-4]. Samtliga studier hade en duration på 8 veckor och huvudeffektmåttet var minskning av Montgomery Åsberg depression rating score (MADRS). Patienternas MADRS-score låg mellan 22 och 40 (de flesta låg inom intervallet 28-30 av maximalt 60). Studie [2] och [3] redovisas i sin helhet, medan endast en summarisk resultatredovisning av de första 4 studieveckorna presenteras för studie [4]. Enligt uppgift är den kompletta rapporten av studie [4] med 8 veckors observationstid under publikation. Vidare föreligger en översiktspublikation [5], som delvis baserar sig på ovannämnda studier [2,3,4] och således inte utgör en fristående prövning. Patientantalet i de olika studierna presenteras i tabell 1. Tabell 1. Patientantal Placebo Citalopram Escitalopram 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg Burke [2] 119 125 11 123 Wade [3] 189 191 Montgomery [4] 154 159 155 Gorman*[5] 398 403 520 * denna publikation baseras delvis på studiedata från [2,3,4] Med avseende på minskningen av MADRS-score har man funnit signifikanta skillnader jämfört med placebo för escitalopram 10 mg [2-4], escitalopram 20 mg [2] och citalopram 40 mg [2]. Efter 4 veckors behandling med citalopram 20 mg förelåg ingen statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo [4] (Tabell 2). Mellan escitalopram och citalopram förelåg inga signifikanta skillnader i någon av de enskilda studierna.
3 (5) Sekundära effektmått var skillnaden i MADRS mellan studiegrupper vid olika tidpunkter. I studien som enbart jämförde escitalopram 10 mg mot placebo [2] noterades en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vecka 2, 3, 4, 6 och 8. I studien som jämförde escitalopram 10 mg, escitalopram 20 mg och citalopram 40 mg mot placebo [3] noterades en statistiskt signifikant skillnad mellan escitalopram 10 mg och escitalopram 20 mg mot placebo vecka 2, 4, 6 och 8. För citalopram förelåg en signifikant skillnad mot placebo endast efter 8 veckors behandling. I studie [4] som jämförde escitalopram 10 mg och citalopram 20 mg mot placebo noterades en statistiskt signifikant skillnad mellan escitalopram och placebo vecka 1, 2, 3 och 4. Mellan citalopram 20 mg och placebo förelåg ingen statistisk skillnad vid dessa tidpunkter i denna studie. I översiktspublikationen [5] fann man en statistiskt signifikant skillnad mellan escitalopram och citalopram vecka 1 och vecka 8, men inte veckorna däremellan. Skillnaden var i storleksordningen 1-2 poäng. Fördelen med escitalopram saknar klinisk relevans Enligt erfarna psykiatrer saknar en skillnad på 1-2 poäng på den 60-gradiga MADRS-skalan generell klinisk relevans. Skillnaden bör vara minst 4 poäng för att ha klinisk betydelse. Vidare innebär även en statistiskt signifikant skillnad på 1-2 poäng mellan escitalopram och placebo vid en viss tidpunkt inte att patienterna är fria från sin depression. Dessutom bör dessa fynd betraktas som hypotesgenererande snarare än hypotesprövande. Ett robust effektmått är andelen patienter som tillfrisknar, det vill säga går i remission med MADRS <12 eller <10. Ytterligare ett användbart effektmått är andelen patienter som svarar eller förbättras av behandling (responders). Detta presenteras genom att jämföra andelen patienter med en minskning av MADRS med >50 procent. I publikation [5] anges att andelen "responders" var 59,3 procent i escitalopramgruppen och 53,4 procent i citalopramgruppen. För båda grupperna förelåg en signifikant skillnad mot placebogruppen, som hade 41,2 procent "responders". Mellan escitalopram och citalopram förelåg dock ingen statistisk skillnad.
4 (5) Tabell 2. Effekt som minskning i MADRS-score efter 4-8 veckor enligt Last Observation Carried Forward Placebo Citalopram Escitalopram 10 mg 20 mg Burke [2]# 8 veckor 29,5 ± 5.0 9,4 ± 9.8 40 mg 29,2 ± 4,5 * 12,0 ± 10,1 28,0 ± 4,9 12,8 ± 8,7* 28,9 ± 4,6 13,9 ± 8,9* Wade [3] 8 veckor 28,7 ± 3,7 Efter: 16,7 ± 9,1 29,2 ± 4,2 Efter: 14,3 ± 9,1* Montgomery [4] 4 veckor -8.68 20 mg -10,21-11,34* # = Minskning i MADRS-score medelvärde ± SEM = Absolut MADRS-score, medelvärde ± SD * = Statistiskt signifikant p<0,05 Biverkningar Illamående var den vanligaste biverkningen, som noterades oftare hos patienter behandlade med escitalopram (9% [2]; 14-21% [3]) eller citalopram (22% [3]) än hos patienter behandlade med placebo (4% [2]; 6% [3]). Även sömnlöshet rapporterades i större utsträckning hos patienter behandlade med escitalopram (10-14% [3]) och citalopram (11% [3]) än med placebo (3% [3]). Ejakulationsrubbningar noterades av 6 procent [2] och 9-12 procent [3] i escitalopramgrupperna och av 4 procent [3] i citalopramgruppen men inte hos någon av de manliga patienter som erhöll placebo [3,4]. För studie [4] anges att mer än 10 procent av patienterna i någon av studiegrupperna rapporterade illamående och huvudvärk. Ingen skillnad mellan escitalopram och citalopram anges. Interaktioner Kombination med övriga läkemedel som medför en ökning av serotonintransmissionen, som till exempel MAO-hämmare, tramadol eller johannesört rekommenderas inte på grund av den ökade risken för serotonergt syndrom. Kombination med andra läkemedel som sänker kramtröskeln rekommenderas ej. Vid kombination med warfarin kan SSRI-preparat öka blödningsrisken. Läkemedel som hämmar CYP2C19, till exempel omeprazol kan medföra en ökad koncentration av
5 (5) escitalopram. Escitalopram kan minska nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras genom CYP2D6, till exempel metoprolol eller neuroleptika som risperidon, tioridazin och haloperidol. Graviditetsdata Det finns inga kliniska data avseende exponering med escitalopram under graviditet. I reproduktionstoxikologiska studier med escitalopram givet till råttor observerades embryofetotoxiska effekter men ingen ökad missbildnings-frekvens. Risken för människa är okänd. Cipralex skall inte användas under graviditet, endast då det är absolut nödvändigt och efter noggrant övervägande [6]. Fakta om escitalopram (Cipralex) Indikation Behandling av egentliga depressioner, paniksyndrom med eller utan agorafobi. Dosering Tablett 10 mg eller 20 mg x 1. Pris (maj 2003) 10 mg, 98 tabletter: 790, 50 SEK 20 mg, 98 tabletter: 1471 SEK Escitalopram är ungefär dubbelt så dyrt som generiskt citalopram. Carl-Olav Stiller Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl Docent Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset Referenser 1. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001;50:345-50. 2. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002;63:331-6. 3. Wade A, Michael Lemming O, Bang Hedegaard K. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:95-102. 4. Montgomery SA, Loft H, Sanchez C, Reines EH, Papp M. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model. Pharmacol Toxicol 2001;88:282-6. 5. Gorman JM, Korotzer A, Su G. Efficacy Caomparison of Escitalopram and Citalopram in the treatment of Major depressive disorder: Pooled analysis of placebo controlled trials. CNS Sectrums. 2002;7(suppl 1):40-44. 6. Läkemedelsverket. Produktresumé Cipralex. Granskning av nya läkemedel en tjänst på www.janusinfo.se På uppdrag av Läksak redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset den tillgängliga dokumentationen för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer läkemedlens kliniska värde. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner i samarbete med redaktionen för Janus webb. Ansvarig utgivare är professor Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak.