KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Vesicare 5 mg filmdragerad tablett Vesicare 10 mg filmdragerad tablett 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Vesicare 5 mg: E tablett iehåller solifeacisucciat 5 mg, motsvarade 3,8 mg solifeaci. Vesicare 10 mg: E tablett iehåller solifeacisucciat 10 mg, motsvarade 7,5 mg solifeaci. Beträffade hjälpäme se avsitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Varje 5 mg tablett är e rud, ljusgul tablett märkt med Yamaouchis logotyp och 150 på samma sida. Varje 10 mg tablett är e rud, ljusrosa tablett märkt med Yamaouchis logotyp och 151 på samma sida. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska idikatioer Symtomatisk behadlig av trägigsikoties (urge-ikoties) och/eller ökad urierigsfrekves och uriträgigar som ka förekomma hos patieter med överaktiv blåsa. 4.2 Doserig och admiistrerigssätt Doserig Vuxa, iklusive äldre: Rekommederad doserig är 5 mg e gåg daglige. Doserige ka vid behov ökas till 10 mg e gåg daglige Bar och ugdomar Vesicare bör ite avädas till bar, eftersom det sakas dokumetatio om säkerhet och effekt hos bar. Särskilda patietgrupper Patieter med edsatt jurfuktio

Dosjusterig är ite ödvädig för patieter med lätt till måttligt edsatt jurfuktio (kreatiiclearace > 30 ml/mi). Patieter med kraftigt edsatt jurfuktio (kreatiiclearace < 30 ml/mi) ska behadlas med försiktighet och dose får ite överskrida 5 mg e gåg daglige (se avsitt 5.2). Patieter med edsatt leverfuktio Dosjusterig är ite ödvädig för patieter med lätt edsatt leverfuktio. Patieter med måttligt edsatt leverfuktio (Child-Pugh score 7 till 9) ska behadlas med försiktighet och ges edast 5 mg e gåg daglige (se avsitt 5.2). Samtidig behadlig med kraftiga hämmare av cytokrom P450 3A4 Maximal dos av Vesicare bör begräsas till 5 mg vid samtidig behadlig med ketokoazol eller terapeutiska doser av adra kraftiga hämmare av CYP 3A4, t.ex. ritoavir, elfiavir, itrakoazol (se avsitt 4.5). Admiistrerig Tablettera ka tas oberoede av föda och ska sväljas hela med vatte. 4.3 Kotraidikatioer Solifeaci är kotraidicerat för patieter med uriretetio, allvarlig mag-tarmsjukdom (ibegripet toxisk megacolo), myasteia gravis eller med glaukom med tråg kammarvikel och för patieter med ökad risk för dessa tillståd. - Patieter som är överkäsliga mot det aktiva iehållsämet eller mot ågot hjälpäme. - Patieter som geomgår hemodialys (se avsitt 5.2) - Patieter med allvarligt edsatt leverfuktio (se avsitt 5.2) - Patieter med kraftigt edsatt jurfuktio eller måttligt edsatt leverfuktio och som behadlas med e kraftig hämmare av CYP 3A4, t.ex. ketokoazol vid (se avsitt 4.5). 4.4 Varigar och försiktighetsmått Adra orsaker till frekvet urierig (hjärtsvikt eller jursjukdom) ska uteslutas ia behadlig påbörjas med Vesicare. Om urivägsifektio förekommer ska lämplig atibakteriell behadlig sättas i. Vesicare ska avädas med försiktighet till patieter med: - kliiskt betydelsefull blåsobstruktio med risk för uriretetio. - gastroitestiala obstruktiva tillståd. - risk för edsatt gastroitestial motilitet. - kraftigt edsatt jurfuktio (kreatiiclearace < 30 ml/mi, (se avsitt 4.2, 4.3 och 5.2). Dose bör ite överskrida 5 mg för dessa patieter. - måttligt edsatt leverfuktio (Child-Pugh score 7 till 9; se avsitt 4.2, 4.3 och 5.2). Dose bör ite överskrida 5 mg för dessa patieter. - samtidig behadlig med e kraftig hämmare av CYP3 A4, t.ex. ketokoazol (se 4.2 och 4.5).

- hiatus heria/gastroesofagal reflux och/eller patieter som samtidigt tar läkemedel som ka orsaka eller förvärra esofagit (exempelvis bisfosfoater). - autoom europati. Säkerhet och effekt har äu ite fastställts hos patieter med euroge orsak till överaktiv blåsa. Patieter med ågot av följade sällsyta ärftliga tillståd bör ite aväda detta läkemedel: galaktositoleras, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorptio. Full effekt av Vesicare ka avgöras tidigast efter 4 veckors behadlig. 4.5 Iteraktioer med adra läkemedel och övriga iteraktioer Farmakologiska iteraktioer Samtidig behadlig med adra läkemedel som har atikolierga egeskaper ka resultera i e ökig av terapeutisk effekt och fler biverkigar. Det ska gå ca e vecka efter det att Vesicarebehadlige avslutats ia e aa atikolierg behadlig påbörjas. De terapeutiska effekte av solifeaci ka försvagas vid samtidig admiistrerig av kolierga receptoragoister. Solifeaci ka reducera effekte av läkemedel som stimulerar de gastroitestiala motilitete, t.ex. metoklopramid och cisaprid. Farmakokietiska iteraktioer I vitro studier har visat att solifeaci ite hämmar CYP 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 frå humaa levermikrosomer vid terapeutiska kocetratioer. Det är därför osaolikt att solifeaci påverkar clearace för läkemedel som metaboliseras av dessa CYP-ezymer. Adra läkemedels effekter på solifeacis farmakokietik Solifeaci metaboliseras av CYP 3A4. Samtidig admiistrerig av ketokoazol (200 mg/dag), som är e kraftig hämmare av CYP 3A4, resulterade i e fördubblig av solifeacis AUC, meda ketokoazol i e dos på 400 mg/dag resulterade i e tredubbel ökig. Därför ska maximal dos av Vesicare begräsas till 5 mg vid samtidig behadlig med ketokoazol eller terapeutiska doser av adra kraftiga CYP 3A4-hämmare (t.ex. ritoavir, elfiavir, itrakoazol) (se avsitt 4.2). Samtidig behadlig med solifeaci och e kraftig hämmare av CYP 3A4 är kotraidicerad till patieter med svår jurisufficies eller måttlig leverisufficies. Effektera av ezymiduktio på farmakokietike av solifeaci och dess metaboliter har ite studerats, ite heller effekte på solifeaci av CYP 3A4-substrat med högre affiitet. Eftersom solifeaci metaboliseras av CYP 3A4 är farmakokietiska iteraktioer möjliga med adra CYP 3A4-substrat med högre affiitet (t.ex. verapamil, diltiazem) och CYP 3A4-iducerare (t.ex. rifampici, feytoi, karbamazepi). Solifeacis effekt på adra läkemedels farmakokietik Perorala atikoceptiosmedel Efter admiistrerig av Vesicare har det ite påvisats ågo farmakokietisk iteraktio mella solifeaci och perorala atikoceptiosmedel av kombiatiostyp (etiylöstradiol/levoorgestrel).

Warfari Admiistrerig av Vesicare ädrade ite R-warfaris och S-warfaris farmakokietik eller deras effekt på protrombitide. Digoxi Admiistrerig av Vesicare visade ite ågo effekt på digoxis farmakokietik. 4.6 Graviditet och amig Graviditet Det fis iga tillgägliga data frå kvior som blivit gravida uder tide de tagit solifeaci. Djurstudier tyder ite på direkta skadliga effekter på fertilitet, embryo- eller fosterutvecklig eller förlossig (se avsitt 5.3). Riske för mäiska är okäd. Förskrivig till gravida kvior ska ske med försiktighet. Amig Det fis iga tillgägliga data beträffade utsödrig av solifeaci i modersmjölk hos mäiskor. Hos möss utsödrades solifeaci och/eller dess metaboliter i mjölke och orsakade e dosberoede lägre viktökig ä ormalt hos yfödda möss (se avsitt 5.3). Vesicare bör därför udvikas vid amig. 4.7 Effekter på förmåga att framföra fordo och aväda maskier Solifeaci ka, liksom övriga atikoliergika, ge upphov till dimsy och, midre valigt, till sömighet och trötthet (se avsitt 4.8). Förmåga att köra bil och aväda maskier ka därför påverkas egativt. 4.8 Biverkigar Till följd av de farmakologiska effekte av solifeaci, ka Vesicare ge upphov till atikolierga biverkigar, (valigtvis) av lätt eller måttlig grad. Frekvese av atikolierga biverkigar är dosrelaterad. De valigaste rapporterade biverkige är mutorrhet, som förekom hos 11 % av patieter behadlade med 5 mg Vesicare e gåg daglige, hos 22 % av patietera behadlade med 10 mg e gåg daglige och hos 4 % av patietera behadlade med placebo. Grade av mutorrhet var valigtvis lätt och ledde edast i udatagsfall till att behadlige avbröts. Geerellt är compliace mycket hög (ca 99 %) och ca 90 % av patietera som igick i de kliiska studiera med Vesicare geomförde hela periode på 12 veckor. Nedaståede tabell omfattar data frå kliiska försök med Vesicare. Valiga Midre valiga Sällsyta Magtarmkaale >1/100, <1/10 >1/1000, <1/100 >1/10000, <1/1000 Obstipatio Koloobstruktio Illamåede Fekal iklämig (trög Dyspepsi Gastro-esofagal reflux mage och hård avförig) Buksmärtor Torr hals Ifektioer och ifestatioer Urivägsifektio Blåskatarr Somoles Cetrala och perifera ervsystemet Ädrad smakuppfattig Ögo Dimsy Torra ögo

Allmäa symptom och/eller symptom vid admiistrerigsstället Trötthet Perifert ödem Adigsvägar, bröstkorg och mediastium Nasal torrhet Hud och subkuta vävad Torr hud Njurar och urivägar Urierigsbesvär Uriretetio Iga allergiska reaktioer har observerats uder de kliiska utvecklige, me uppkomst av allergiska reaktioer ka ite uteslutas. 4.9 Överdoserig De högsta dose av solifeacisucciat som har givits till frivilliga försökspersoer är 100 mg som egågsdos. De valigaste biverkigara vid dea dos är huvudvärk (lätt), mutorrhet (måttlig), yrsel (måttlig), dåsighet (lätt) och dimsy (måttlig). Iga fall av akut överdos har rapporterats. I fall av överdoserig med solifeacisucciat ska patiete behadlas med aktivt kol. Vetrikelsköljig ka göras, me kräkig bör ite framkallas. Liksom med övriga atikolierga medel ka symptom behadlas på följade sätt: - Allvarlig cetral atikolierg verka som halluciatioer eller uttalad excitatio behadlas med fysostigmi eller karbakol. - Kramper eller uttalad excitatio behadlas med bezodiazepier. - Respiratiosisufficies behadlas med kostgjord adig. - Takykardi behadlas med betablockerare. - Uriretetio behadlas med kateteriserig. - Mydriasis behadlas med pilokarpi ögodroppar och/eller placerig av patiete i ett mörkt rum. Liksom med övriga atimuskaria medel ska vid överdoserig speciell uppmärksamhet ägas åt patieter med käd risk för QT-förlägig (dvs. hypokalcemi, bradykardi och samtidig admiistratio av läkemedel som är käda för att förläga QT-itervallet) och åt patieter med relevata reda existerade hjärtsjukdomar (dvs. myokardischemi, arytmi, kroisk hjärtisufficies). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodyamiska egeskaper Farmakoterapeutisk grupp: urologiska spasmolytika ATC-kod: G04BD08 Verkigsmekaism Solifeaci är e kompetitiv specifik kolierg receptoratagoist. Uriblåsa är ierverad av parasympatiska kolierga erver. Acetylkoli drar samma de glatta detrusormuskulature geom att bida till muskaria receptorer, framförallt till M 3 -subtype. Farmakologiska studier i vitro och i vivo tyder på att solifeaci är e kompetitiv hämmare av muskaria receptorer av M 3 -subtyp. Dessutom har solifeaci visat sig vara e specifik atagoist

för muskaria receptorer geom att visa låg eller ige affiitet för olika adra testade receptorer och jokaaler.

Farmakodyamisk effekt Behadlig med Vesicare 5 mg och 10 mg e gåg daglige har udersökts i flera dubbelblida, radomiserade, kotrollerade kliiska studier hos kvior och mä med överaktiv blåsa. Som visas i edaståede tabell ger både doser på 5 mg och 10 mg Vesicare statistiskt sigifikata förbättrigar av primära och sekudära resultatmått jämfört med placebo. Effekte ses iom e veckas behadlig och stabiliseras uder de följade 12 veckora. E öppe lågtidsstudie visar att effekte kvarstår uder mist 12 måaders behadlig. Efter 12 veckors behadlig var ca 50 % av de patieter som före behadlige led av ikoties fria frå ikotiesepisoder, och 35 % av patietera uppådde e urierigsfrekves på midre ä 8 urierigar/dag. Behadlig av symtome vid överaktiv blåsa förbättrade äve olika mått på livskvalitet (allmä hälsouppfattig, iverka av ikoties, fysiska, sociala, och käslomässiga begräsigar, symptomes svårighetsgrad, söm/eergi). Resultat (poolade data) frå 4 kotrollerade fas 3 studier med 12 veckors behadligsduratio Atal urierigar/24 timmar Geomsittlig reduktio frå baselie % ädrig frå baselie Atal urge-episoder/24 timmar Geomsittlig reduktio frå baselie % ädrig frå baselie Atal ikotiesepisoder/24 timmar Geomsittlig reduktio frå baselie % ädrig frå baselie Atal episoder av okturi/24 timmar Geomsittlig reduktio frå baselie % ädrig frå baselie Uttömigsmägd/urierig Geomsittlig ökig frå baselie Placebo 11,9 1,4 (12 %) 1138 6,3 2,0 (32 %) 1124 2,9 1,1 (38 %) 781 1,8 0,4 (22 %) 1005 166 ml 9 ml Vesicare 5 mg e gåg daglige 12,1 2,3 (19 %) 552 5,9 2,9 (49 %) 548 2,6 1,5 (58 %) 314 2,0 0,6 (30 %) 494 0,025 146 ml 32 ml Vesicare 10 mg e gåg daglige 11,9 2,7 (23 %) 1158 6,2 3,4 (55 %) 1151 2,9 1,8 (62 %) 778 1,8 0,6 (33 %) 1035 163 ml 43 ml Tolterodi 2 mg två gåger daglige 12,1 1,9 (16 %) 250 0,004 5,4 2,1 (39 %) 250 0,031 2,3 1,1 (48 %) 157 0,009 1,9 0,5 (26 %) 232 0,199 147 ml 24 ml

% ädrig frå baselie Atal bidor/24 timmar Geomsittlig reduktio frå baselie % ädrig frå baselie (5 %) 1135 3,0 0,8 (27 %) 238 (21 %) 552 2,8 1,3 (46 %) 236 (26 %) 1156 2,7 1,3 (48 %) 242 (16 %) 250 2,7 1,0 (37 %) 250 0,010 Observera: I 4 av de utvalda studiera avädes Vesicare 10 mg och placebo. I 2 av de 4 studiera avädes äve Vesicare 5 mg och e av studiera ikluderade tolterodi 2 mg två gåger daglige. Alla parametrar och behadligsgrupper har ite värderats för de eskilda studiera. Därförka atalet patieter avvika per parameter och behadligsgrupp. *p-värde för de parvisa jämförelse med placebo 5.2 Farmakokietiska uppgifter Allmäa egeskaper Absorptio Efter oralt itag av Vesicare tabletter uppås maximal solifeacikocetratio i plasma (C max ) efter 3-8 timmar. t max är oberoede av dose. C max och yta uder kurva (AUC) ökar proportioellt med dose frå 5 mg till 40 mg. De absoluta biotillgäglighete är ca 90 %. C max och AUC-värde påverkas ite av födoitag. Distributio Solifeacis skebara distributiosvolym är 600 liter efter itraveös admiistrerig. E stor del av solifeaci (ca 98 %) är budet till plasmaproteier, huvudsaklige a 1 surt glykoprotei. Metabolism Solifeaci metaboliseras huvudsaklige i lever av cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4). Det fis dock alterativa metabolismvägar som ka bidra till solifeacis metabolism. Systemisk clearace ligger rut 9,5 l/timme och solifeacis termiala halverigstid är 45-68 timmar. Efter oral admiistrerig har utöver solifeaci e farmakologiskt aktiv (4R-hydroxi solifeaci) och tre iaktiva metaboliter (N-glucuroid, N-oxid och 4R-hydroxi-N-oxid av solifeaci) idetifierats i plasma. Elimiatio Efter admiistrerig av 10 mg solifeaci ( 14 C-märkt) utsödras ca 70 % av radioaktivitete i uri och 23 % i feces uder 26 dagar. I urie utsödras ca 11 % av radioaktivitete som oförädrad aktiv substas, ca 18 % som N-oxid metabolit, 9 % som 4R-hydroxi-N-oxid metabolit och 8 % som 4R-hydroxi metabolit (aktiv metabolit). Lijäritet/Icke-lijäritet Farmakokietike är lijär i det terapeutiska dositervallet.

Patietkarakteristika Ålder Dosjusterig är ite ödvädig med avseede på ålder. Udersökigar hos äldre har visat att expoerig av solifeaci, uttryckt som AUC, efter admiistrerig av solifeaci succiat (5 mg och 10 mg e gåg daglige) var lika hos friska äldre patieter (mella 65 och 80 år) och friska ygre patieter (uder 55 år). De geomsittliga absorptioshastighete, uttryckt som t max; var lite lägre blad äldre patieter och de termiala halverigstide var ca 20 % lägre hos äldre patieter. Dessa midre skillader ases ite vara kliiskt sigifikata. Solifeacis farmakokietik har ite studerats hos bar och ugdomar. Kö Solifeacis farmakokietik påverkas ite av kö. Eticitet Solifeacis farmakokietik påverkas ite av eticitet. Nedsatt jurfuktio Solifeacis AUC och C max hos patieter med lätt till måttligt edsatt jurfuktio skiljer sig ite sigifikat frå de värde ma fa hos friska frivilliga. Hos patieter med gravt edsatt jurfuktio (kreatiiclearace < 30 ml/mi) var solifeaciexpoerige sigifikat högre ä i kotrollgruppe med ökigar av C max på ca 30 %, AUC mer ä 100 % och t ½ mer ä 60 %. Ett statistiskt sigifikat sambad har påvisats mella kreatiiclearace och solifeaciclearace. Solifeacis farmakokietik har ite udersökts hos patieter som behadlas med hemodialys. Nedsatt leverfuktio Hos patieter med måttligt edsatt leverfuktio (Child-Pugh score 7 till 9) påverkas ite C max, AUC ökar med mer ä 60 % och t ½ fördubblas. Solifeacis farmakokietik har ite udersökts hos patieter med kraftigt edsatt leverfuktio. 5.3 Prekliiska säkerhetsuppgifter Gägse studier avseede allmätoxicitet, fertilitet, embryo-/fosterutvecklig, geotoxicitet och karciogeicitet visade ite ågra särskilda risker för mäiska. Vid pre- och postatala studier av utvecklige hos möss, orsakade solifeacibehadlig av moder uder laktatio e dosberoede miskig av överlevadsfrekvese efter födelse, miskad vikt hos ugara och kliiskt betydelsefull lågsammare fysisk utvecklig. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckig över hjälpäme Tablettkära: Majsstärkelse Laktosmoohydrat Hypromellos

Magesiumstearat Filmdragerig: Macrogol 8000 Talcum Hypromellos Titadioxid (E171) Gul järoxid (E172) (Vesicare 5 mg) Röd järoxid (E172) (Vesicare 10 mg) 6.2 Ikompatibiliteter Ej relevat. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvarigsavisigar Iga särskilda förvarigsavisigar. 6.5 Förpackigstyp och iehåll Förpackig: Tablettera är förpackade i blisterförpackigar av PVC och alumiiumfolie. Förpackigsstorlekar: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 och 100 tabletter. Evetuellt kommer ite alla förpackigar att markadsföras. 6.6 Avisigar för avädig och haterig samt destruktio Iga särskilda avisigar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Astellas Pharma a/s Naverlad 4 2600 Glostrup Damark 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 5 mg: 20617 10 mg: 20618 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2004-09-10

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2005-11-22