PROTOKOLL. Behandlingsstudie med alendronat vid ankyloserande spondylit (AS)

PROTOKOLL Behandlingsstudie med alendronat vid ankyloserande spondylit (AS) Ansvarig prövare Helena Forsblad d Elia, Överläkare, Med Dr Reumatologkliniken, SU/Sahlgrenska, Gröna stråket 14, 413 45 Göteborg Göteborgs Universitet, Avd för reumatologi och inflammationsforskning, Box 480, 405 30 Göteborg Protokoll kodnummer: 20090618 Version 3 Ansvarig prövares namnteckning:.. Helena Forsblad d Elia Göteborg /..2009 1

PROTOKOLL Titel: Behandlingsstudie med alendronat vid ankyloserande spondylit (AS) Ansvarig prövare: Helena Forsblad d Elia, Överläkare, Med Dr, Reumatologkliniken, Gröna stråket 14, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg samt Göteborgs Universitet, Avd för reumatologi och inflammationsforskning, Box 480 405 30 Göteborg Tel: 0761/103883 E-post: helena.forsblad@vgregion.se Prövarinitierad studie. Protokoll kodnummer: 20090618 Version 3 EudraCT nummer :2009-013712-12 Plats för prövningen: 1. Reumatologkliniken, Gröna stråket 14, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg 2. Medicinklinken, Alingsås Lasarett, 411 83 Alingsås 3. Medicinklinken, SÄS Borås, 501 82 Borås Syften: Primära syften: - Att undersöka om alendronat påverkar bentätheten vid AS, mätt med DXA teknik i ländrygg, höft och radius, samt mätt med QCT i ländrygg och Xtreme CT i radius och tibia. Sekundära syften: - Att undersöka om alendronat påverkar benomsättningsmarkörer vi AS. - Att undersöka om alendronat påverkar benmorfologi studerad med QCT i ländrygg och Extreme CT i radius och tibia vid AS. - Att studera om alendronat har effekt på sjukdomsaktivitet och inflammationsparametrar vid AS. Tidplan: Inklusion av patienterna i oktober 2009. Studieduration på ett år. Studieslut i oktober 2010. Prövningstyp: Fas IV, öppen studie. Studiepopulationen: Patienterna som kommer att erbjudas att deltaga i Behandlingsstudie med alendronat vid ankyloserande spondylit (AS) har varit med i undersökningen; Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit som pågått/pågår under kvartal 2 och 3, 2009. I denna sistnämnda studie har alla patienter med diagnosen definitiv AS som kontrollerades på reumatologklinikerna SU/Sahlgrenska och SU/Mölndal, Borås lasarett och Alingsås lasarett erbjudits att vara med. 211 patienter inkluderades vilket utgör ca 70 % av alla tillfrågade. Patienterna har bland annat genomgått bentäthetsmätning med dual energy x-ray absorptiometry (DXA) teknik samt röntgen av kotpelaren. Patienter med AS och som uppfyller 2

kriterier för behandling med bisfosfonat kan därmed identifieras och erbjuds att vara med i den aktuella undersökningen. Patienterna kommer att erhålla brev med information om studien samt om de är intresserade av att delta. Vi bedömer att vi kommer att erhålla en studiepopulation som är representativ för manliga patienter med AS och osteoporos i Västra Götalands Regionen (VGR). Inklusionskriterier: 1. Definitiv AS 2. Patienten skall ha varit inkluderad i undersökningen; Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit. 3. Patienter som behandlas med biologiskt immunomodulerande läkemedel skall ha haft stabil behandling senaste 4 månaderna. (Patienterna får inte ha ändrat preparat eller dos av preparat). 4. Patienter som behandlas med glukokortikoid skall ha haft oförändrad dos senaste 4 månaderna 5. T-score -2,5 SD vid bentäthetsmätning med DXA i ländrygg och/eller höft (total hip och/ eller neck) 6. T-score -2,0 SD vid bentäthetsmätning med DXA i ländrygg och/eller höft (total hip och/ eller neck) och förekomst av tidigare kotfraktur, höftfraktur eller perifer lågenergi fraktur, definierad som fraktur uppkommen efter fall i samma plan 7. T-score - 1,0 SD vid bentäthetsmätning med DXA i ländrygg och/eller höft (total hip och/ eller neck) hos patient som behandlas med peroral glukokortikoid. Exklusionskriterier: 1. Pågående behandling med bisfosfonat 2. Pågående behandling med könshormon 3. Premenopausal kvinna 4. Njursvikt (kreatininclearance < 35 ml/min) 5. Sväljningssvårigheter eller akut sjukdomstillstånd inom övre magtarm kanalen. 6. Patienten exkluderas om behandling med nytt biologiskt läkemedel insätts under studieperioden eller om det sker en förändring av dosering i redan insatt immunomodulerande preparat 7. Patienten exkluderas om behandlingskur med Prednisolon överstigande totalt 250 mg startas upp under studieperioden, eller om patienten under perioden får behandling med mer än 4 ml kortison i injektionsform intraartikulärt eller intramuskulärt (Depo-Medrol, Lederspan). Etiska överväganden: Ansökan till den Regionala etikprövningsnämnden i Göteborg görs parallellt med ansökan till Läkemedelverket. Patienterna kommer att erhålla skriftlig och muntlig information om studien och informerat samtycke kommer att inhämtas från patienterna innan någon studierelaterad åtgärd startas. Endast patienter med indikation för behandling med bisfosfonat kommer att erbjudas att vara med. Studiepreparatet består av alendronsyra som registrerades som ett läkemedel mot osteoporos för drygt 10 år sedan. Preparatet är välkänt och välbeprövat och rekommenderas som förstahands val vid behandling av osteoporos inom VGR. Patienterna skall komma fastande till sina studiebesök vilket kan innebära visst obehag. Efter provtagning kommer de att erbjudas en smörgås och något att dricka. Blodprovstagning kan även orsaka ett övergående obehag. Vi bedömer att fördelarna att vara med i projektet och syften med projektet överväger eventuella risker. 3

Antal patienter: Totalt 35-40 stycken. Studieläkemedel: Alendronat Mylan Veckotablett, 70 mg, 1 tablett 1 dag/vecka. Alendronat är en aminobisfosfonat och tillhör den andra generationen av bisfosfonater med högre antiresorptiv effekt. Alendronat är godkänt i Sverige för osteoporosbehandling. Alendronat har visad förebyggande effekt mot kotfrakturer och perifera frakturer hos kvinnor och män med osteoporos och minskar förlusten av benmassa vid prevention och behandling av kortisoninducerad osteoporos. Studien kommer att pågå under ett år vilket är tillräckligt lång tid för att kunna påvisa effekter på bentätheten mätt med DXA. Patienterna kommer att tilldelas studieläkemedlet i samband med inklusionen. Vid studiebesöken kommer deltagarna att tillfrågas om följsamheten och de kommer också att få ta med sig läkemedelsburkar vid studiens slut för att kunna räkna eventuella resterande tabletter. Om en patient har intagit < 75 % av studieläkemedlet utgår patienten från studien pga bristande följsamhet. Annan samtidig behandling: Patienterna skall inte stå på någon annan behandling mot osteoporos såsom risedronat eller zoledronsyra och inte heller könshormonell behandling. Var god se även inklusions- och exklusionskriterierna. Patientkod: Vid inklusion kommer patienternas namn och personnummer att ersättas av patientkod konsekutivt. En patientidentifikationslista kommer att upprättas i endast ett exemplar och förvaras inlåst. Endast de forskare som är direkt engagerade i studien kommer att ha tillgång till listan. Samtliga medarbetare som hanterar patienternas personuppgifter omfattas av sekretesslagen. All information om en enskild patient sparas i kodad form i en speciell forskningsmapp, CRF, en mapp för varje patient. Forskningsmapparna förvaras inlåsta. Inhämtade uppgifter kommer att läggas in kodade i en databas. Elektroniskt kommer endast kodat material att finnas och detta material används vid utvärdering av projektet. Data som inhämtas i studien kommer att förvaras i minst 10 år. Inga obehöriga kan ta del av resultaten. Rutiner för hantering av läkemedel: Ett avtal kommer att upprättas med sjukhusapoteket på SU/Sahlgrenska. Studieläkemedlet kommer att rekvireras från sjukhusapotekets prövningsenhet och förpackningarna kommer att vara märkta med prövningens nummer, patientkod, dosering, instruktion om hur läkemedlet skall intas, För klinisk prövning samt ansvarig prövares namn och arbetsplats. Medicin för tre månaders förbrukning kommer att lämnas till patienten åt gången. Patienten återlämnar förpackningen i samband med utdelning av nästa omgång. Eventuella läkemedelsrester returneras till sjukhusapoteket för kassation. Förpackningarna kommer att förvaras inlåsta och enligt tillverkarens rekommendation för förvaring. Statistik: Studiens huvudsyfte är att fastslå en förändring i bentäthet mätt med DXA för de studerade patienterna efter 1 års behandling. I ett par studier med liknande inriktning har man redovisat resultat, med vars hjälp vi kunnat beräkna följande avseende medelförändringen (procentuell förändring från utgångsvärdet) dividerat med standardavvikelsen. 4

Studie Mätlokal Medelförändring/standardavvikelse Zeynep et al. Ländrygg 0.89 Ringe et al. Ländrygg 1.07 Ringe et al. Lårbenshals 0.647 Vi eftersträvar styrkan 80% på signifikansnivån 0.05, tvåsidigt test. Med de värden på storheten medelförändring/standardavvikelse, som redovisas i tabellen, fordras 9 patienter, 12 patienter och 21 patienter, respektive netto. För att klara det sistnämnda netto- antalet fordras kanske mellan 25-30 rekryterade patienter förutsatt att ökningen av BMD är lika bra som i de angivna studierna. Utöver att fastslå att vi har en medelförändring större än 0, så vill vi skatta variationen i förändringen (standarddeviationen av förändringen) samt undersöka om det finns väsentliga prediktorer för förändringen (t. ex. ålder och BMD vid start). För att göra det sistnämnda fordras något fler patienter. Data kommer att analyseras med hjälp av statistikprogrammet SPSS och p< 0,05 användas som signifikans nivå. Statistisk expertis kommer att konsulteras i samband med databearbetning. Registrering av effekt: Patienterna kallas till forskningsbesök vid inklusion, samt 1 månad, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter start av alendronatbehandlingen. Vid varje forskningsbesök lämnar patienten faste blodprover och besvarar enkäter. Patienterna skall vara fastande eftersom benomsättningsmarkörer påverkas av födointag och av tid på dygnet som proven tas. Det är därför mycket viktigt med standardiserade provtagningsrutiner. I samband med forskningsbesök vid inklusion och 12 månader görs även läkarundersökning med ryggrörlighetsmätning. Mätning av bentäthet och ryggröntgen görs under våren 2009, samt 12 månader efter alendronat. Enkäter vilka ingår i studien: - BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) sjukdomsaktivitetsenkät - BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) funktionsenkät - BAS-G (Bath Ankylosing Spondylitis patient global score) VAS-skalor - Studieenkät med frågor om medicinering och eventuella biverkningar av alendronat - SF-36 livskvalitetsenkät. Blodprover som kontrolleras vid forskningsbesök: Cirka 30 ml blod tas varje gång. - SR, CRP, Hb, LPK, TPK, Kreatinin, ALAT, joniserat calcium. Analyseras fortlöpande på sjukhusets avdelning för klinisk kemi. - Benomsättningsmarkörer och hormoner. Serum och plasma nedfryses i-70 grader C för analys i senare skede på forskningslaboratorium. - Cytokiner. Serum och plasma nedfryses i-70 grader C för analys i senare skede på forskningslaboratorium. Bentäthetsmätning görs inom ramen för Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit under våren 2009 samt 12 månader efter behandling med alendronat: - DXA mätning i höft, radius och ländrygg (konventionell projektion samt sidoprojektion) - QCT av ländryggskota L1-L4 - Xtreme CT av radius och tibia Slätröntgen av rygg görs inom ramen för Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit under våren 2009 samt 12 månader efter behandling med alendronat: Följande undersökningar ingår: 5

- Sidobild av nack-, bröst- och ländrygg gradering av röntgenförändringar i nacke och ländrygg vid AS enligt msasss (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) - frakturbedömning i bröstrygg och ländrygg med semikvantitativ teknik enligt Genant Registrering av säkerhet: Patienterna kallas till forskningsbesök vid inklusion, samt 1 månad, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter start av alendronatbehandlingen. Vid varje forskningsbesök tillfrågas patienten om eventuella biverkningar/bieffekter uppkommit efter föregående besök samt detta efterfrågas också i en enkät som ingår i patientens CRF. Registrering och rapportering av misstänkta läkemedelsbiverkningar: Prövaren skall rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar enligt de nationella riktlinjerna från Läkemedelsverket. Allvarliga biverkningar skall rapporteras elektroniskt till Läkemedelsverket om de uppfyller kriterier för allvarlig läkemedelsbiverkan samt att biverkan är oväntad (finns inte listad i FASS) och sambandet bedöms som troligt eller möjligt. En skriftlig rapport skall skickas till Läkemedelsverket inom 15 dagar och om det är en dödlig eller livshotande biverkan inom 7 dagar. Utöver till Läkemedelsverket skall också biverkan rapporteras till andra berörda kontrollmyndigheter inom EU samt till Etikprövningsnämnden. Alla andra biverkningar skall skickas till Läkemedelverket och till Etikprövningsnämnden i en slutrapport. Definition för allvarlig biverkan: - Dödlig - Livshotande - Kräver inneliggande vård eller förlänger inneliggande vård - Leder till ett bestående handikapp - Kongenital påverkan Patientinformation och informerat samtycke: Utförlig patientinformation skickas hem till patienterna. De som svarar att de är intresserade av studien kallas till forskningsbesök nr 1 på reumatologmottagningen, där de träffar forskningssköterska och ansvarig läkare, får muntlig information och har möjlighet att ställa frågor om studien. Efter att patienten blivit informerad om studien frågar forskningssköterskan eller läkaren om patienten önskar delta. De patienter som tackar ja till deltagande undertecknar samtyckesformulär i två exemplar, vilka kontrasigneras av forskningssköterskan/läkaren. Patienten erhåller ett exemplar av samtyckesformuläret. Det andra exemplaret behålles och förvaras inlåst. Deltagandet i studien dokumenteras i löpande journaltext. Monitorering: Regelbunden monitorering av studien kommer ske utav en för uppdraget kvalificerad person som inte är involverad i studien. CRF och källdata kommer att kontrolleras. Sekretessförbindelse kommer att upprättas mellan monitorn och verksamhetschefen. Relevanta journalsidor kommer att skrivas ut från den elektroniska journalen och förvaras i CRF under studietiden för att sedan destrueras. Omhändertagande av patienterna efter studiens slut: Patienterna kommer att meddelas skriftligen resultaten på DXA underökningarna efter 12 månaders behandling. Resultaten ligger till grund för rekommendation om fortsatt behandling med alendronat eller ej. Prövaren utfärdar i förkommande fall recept på alendronat och meddelar också patientens PAL om utfallet och åtgärden. 6

Skälen för att avsluta prövningen i förtid: - Patienten önskar avsluta prövningen. - Tillkomst av en signifikant biverkan eller avvikande laboratorieprov. Försäkringar eller ekonomiska ersättningar: Patientförsäkringen gäller enligt patientskadelagen (1996:799). Patienterna kan vid behov få reseresättning. Information till berörd personal: Berörd personal kommer att informeras noggrant om studien. Skriftliga instruktioner kommer att finnas för vad som skall göras vid de olika besöken och hur uppgifterna skall utföras. Forskningssköterskorna är utbildade i GCP och har flerårig erfarenhet av läkemedelprövningar. Fördelning av ansvar och av uppgifter: Prövare kommer att inkludera patienterna och gå igenom exklusions och inklusionskriterier, undersöka patienten vid inklusion samt efter 12 månader. Eventuella screeningfailures kommer att registreras i kodad form på särskild lista för att i senare skede kunna redovisa antalet screening failures och av vilken anledning inklusion inte kunde ske. Prövaren gör också en anteckning om studien, studiepreparat, studieduration, studieansvarig, prövningens nummer i den elektroniska journalen. Prövaren skickar iväg remisser för röntgenundersökningar och bentäthetsundersökningar. Avtal kommer att upprättas med röntgenavdelningen. Studiesköterskan tar blodprover, centrifugerar prover för nedfrysning, kontrollerar att enkäter är ifyllda, håller i logistiken med studiebesöken. Meddelar prövaren om någon patient rapporterar biverkningar. Rapportering och publicering av resultat: Avsikten är att publicera resultaten i internationella vetenskapliga tidskrifter. Inskickande av manuskript beräknas bli våren 2011-2012. Resultaten kommer att redovisas på Rikstämman, på internationella kongresser och för patientföreningar. Arkivering: Data som inhämtas i studien kommer att förvaras inlåst i minst 10 år. Inga obehöriga kan ta del av resultaten. 7

BAKGRUND: Ankyloserande spondylit (AS) eller Morbus Bechterew är en vanlig reumatisk, inflammatorisk sjukdom i Sverige, med en incidens på 6/100 000 och en prevalens på mellan 0,5-1 %. Sjukdomen drabbar fler män än kvinnor med ratio man: kvinna på 2,6-4:1 (1) och karaktäriseras av kronisk inflammation i bäckenleder, kotor och ligament, samt hos vissa patienter inflammation i perifera leder, regnbågshinna, tarm och hjärta. AS patienter har ökad risk för utveckling av osteoporos. Tidigare studier har visat förekomst av osteoporos hos 19-62% av patienterna (2-6). Osteoporos och kotfrakturer hos AS-patienter är ett tillstånd som ofta är odiagnostiserat och därför underbehandlat (7). AS är förenat med både ökad bennedbrytning och ökad bennybildning. Inflammation ger nedbrytning av ben lokalt runt leder, men även förluster av trabekulärt ben inne i kotkroppar och långa rörben. I senare skeden i sjukdomsutvecklingen får man tillväxt av kortikalt ben och utväxt av bennabbar (syndesmofyter) ut i ligament som kan överbroa avståndet mellan kotorna (ankylos) (8). Ombyggnad av skelettstrukturen, med minskning av trabekulärt ben och tillväxt av kortikalt ben, samt ankylos mellan kotor ger en ryggrad med minskad hållfasthet, minskad flexibilitet och förmåga till fjädring och därmed ökad risk för frakturer. Tillkomst av syndesmofyter i kotpelaren vid avancerad AS gör att bentäthetsmätning med konventionell dual energy x-ray absorptiometry (DXA) i ländrygg blir svårvärderad, på grund av att den bennybildning som sjukdomen ger upphov till kan ge falskt för höga värden (2, 9). DXAmätning med sidoprojektion över landryggen kan vara ett bättre sätt att mäta på. Bentäthetsmätning med kvantitativ datortomografi (QCT) anses ge ett säkert mått på bentäthet vid avancerad AS och möjliggör mätning i trabekulärt respektive kortikalt ben separat (5). Under våren 2009 har vi genomfört en observationsstudie angående prevalens av osteoporos och kotfrakturer vid AS (Klinisk studie av osteoporos vi ankyloserande spondylit) vid reumatologenheterna på Sahlgrenska Universitets Sjukhuset, SÄS Borås och Alingsås lasarett med 211 inkluderade patienter. Patienterna har genomgått läkarundersökning med ryggrörlighetsmätning, röntgen av nacke och ryggrad, bentäthetsmätning med DXA-teknik i underarm, höft och ländrygg (AP och lateral projektion), samt besvarat enkäter och lämnat blodprover. 70 slumpmässigt utvalda patienter har även gjort bentäthetsmätning med QCT i ländrygg och Xtreme CT av radius och tibia. Xtreme CT är en mycket högupplösande form av datortomografi som kan användas för att studera benet utseende i detalj. Undersökningarna kommer att vara klara i juni 2009. Den nu aktuella behandlingsstudien är en fortsättningsstudie, där de patienter som visat sig ha osteoporos och behov av bisfosfonatbehandling tillfrågas om deltagande. Definition av osteoporos Världshälsoorganisationen (WHO) formulerade 1994 följande definition av osteoporos baserad på bentäthetsmätning med DXA-teknik i höft eller rygg (10). Definitionen gäller postmenopausala kvinnor. Det finns ingen motsvarande definition för män, men i klinisk praxis används tills vidare samma definition som hos kvinnor. Normal bentäthet: Bentäthet (BMD; g/cm 2 ) över -1 standardavvikelse (SD) från medelvärdet hos friska unga vuxna kvinnor. (T-score -1). Låg bentäthet (osteopeni): Bentäthet mellan 1 och 2,5 SD under medelvärdet för friska unga kvinnor (T-score < -1 till > -2,5 SD). Osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (Tscore - 2,5 SD). Manifest osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor och en eller flera lågenergifrakturer (osteoporos + T-score - 2,5 SD) T-score = antalet standardavvikelser (SD) från medelvärdet i en ung frisk population av samma kön. Z-score= antalet SD från medelvärdet i en åldersmatchad population av samma kön. 8

Postmenopausal och åldersrelaterad benskörhet benämns primär osteoporos. Benskörhet orsakad av bakomliggande sjukdom eller läkemedel kallas sekundär osteoporos. Hög ålder, tidigare lågenergifraktur, bentäthet < - 2,5 SD, höftfraktur eller kotfraktur hos någon förälder, samt systemisk glukokortikoidbehandling under minst 3 månader och inflammatorisk reumatisk sjukdom anses vara starka riskfaktorer för fraktur. Svaga riskfaktorer för fraktur är body mass index (BMI) < 20 kg/m 2, vikt < 55 kg vid genomsnittslängd, rökning, ofrivillig viktsnedgång mer än 5 kg sista året, inaktivitet, menopaus före 45 års ålder och ökad fallbenägenhet (11). Behandling av osteoporos med bisfosfonater Bisfosfonater är syntetiska pyrofosfatanaloger, vilka retineras i benvävnaden under mycket lång tid. Bisfosfonater hämmar bennedbrytande celler (osteoclaster) och deras förmåga att resorbera ben och ökar benmassan i ländrygg och höft. Bisfosfonater har också inflammationshämmande egenskaper, via påverkan på vita blodkroppar (makrofager och monocyter) och deras förmåga att visa upp främmande ämnen för immunsystemet (antigenpresentation) (12). Flera öppna kliniska studier av behandling med pamidronate (en intravenös bisfosfonat) vid AS har visat övergående milda effekter på sjukdomsaktivitet och i vissa studier påverkan på inflammationsmarkörer (13-16). Enligt läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer finns indikation för behandling med bisfosfonat vid tidigare osteoporosrelaterad fraktur i kombination med låg bentäthet (T-score<- 2,0), samt vid låg bentäthet (T-score<-2,5) och minst en annan stark riskfaktor eller minst två svaga riskfaktorer för fraktur enligt ovan. Hos patienter som behandlas med kortison rekommenderas bisfosfonatbehandling redan vid T-score -1,0 (17). Behandling med bisfosfonat bör ske i kombination med kalcium i dosen 500-1000 mg/dag och vitamin D i dosen 400-800 IE/dag (motsvarar 10-20 mikrogram). Alendronat är en aminobisfosfonat och tillhör den andra generationen av bisfosfonater med högre antiresorptiv effekt. Alendronat är godkänt i Sverige för osteoporosbehandling och rekommenderas av både av Läkemedelsverket och av den Regionala läkemedelskommittén i VGR som ett förstahandsval vid behandling av osteoporos hos såväl kvinnor som män (17). Alendronat har visad förebyggande effekt mot kotfrakturer och perifera frakturer hos kvinnor och män med osteoporos och minskar förlusten av benmassa vid prevention och behandling av kortisoninducerad osteoporos (11). Alendronat Veckotablett tas i dosen 1 tablett (70 mg) per vecka (18). Tabletten skall tas på morgonen på fastande mage. För att underlätta transport till magsäcken och minska risken för irritation och biverkningar i matstrupen skall tabletten sväljas hel med ett helt glas vatten. Tabletten får inte tuggas eller lösas upp i vatten. Vid samtidigt intag, är det troligt att mat och dryck (inklusive mineralvatten), kalktabletter, antacida (syrahämmande mediciner) och vissa andra läkemedel påverkar upptaget av alendronat. Därför måste patienterna vänta minst 30 minuter efter intag av alendronat innan något annat peroralt läkemedel tas. Patienten skall inte ligga ner förrän efter dagens första mål och inte inom 30 minuter efter intag av Alendronat Veckotablett. Kontraindikationer mot behandling med Alendronat föreligger enligt FASS (18) vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne, vid matstrupsförändringar eller sväljningssvårigheter, vid oförmåga att stå eller sitta upprätt i 30 minuter och vid lågt kalciumvärde. Försiktighet vid behandling skall iakttas hos patienter som har aktiva problem inom övre magtarmkanalen och njurfunktionsnedsättning (glomerulär filtration, GFR< 35 ml per minut). Alendronat bör inte användas under graviditet och amning. Biverkningar som har rapporterats vid behandling med Alendronat Vecktablett är problem från magtarmkanalen (buksmärta, sura uppstötningar, förstoppning, diarré, sår i matstrupen, förträngning av matstrupen, sväljningssvårigheter), ledvärk, muskelvärk, huvudvärk, hudutslag, överkänslighetsreaktioner, lågt kalciumvärde och ögoninflammationer. Käkbensproblem 9

(osteonekros) har rapporterats hos patienter behandlade med bisfosfonater. De flesta rapporterna gäller cancerpatienter, men fall har också rapporterats för patienter som behandlats för osteoporos. Osteonekros i käken sätts vanligen i samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive beninfektion, osteomyelit). Cancerdiagnos, cytostatikabehandling, strålbehandling, kortison och dålig munhygien anses också vara riskfaktorer. Upptaget av Alendronat Veckotablett kan påverkas om andra läkemedel tas samtidigt, men i övrigt finns inga kända interaktioner med andra läkemedel. Bisfosfonatbehandling vid AS Osteoporos vid AS är vanligt, men ringa studerat. Några öppna kliniska studier av behandling med pamidronate (en intravenös bisfosfonat) vid AS har visat övergående milda effekter på sjukdomsaktivitet och i vissa studier påverkan på inflammationsmarkörer (13-16). Dessa studier har varit kortvariga och inte ämnade att studera effekter på osteoporos. Det finns ingen publicerad studie om alendronatbehandling vid AS. Det saknas idag publicerade studier där man undersökt bisfosfonaters effekter på bentäthet, bennybildning och eventuell röntgenprogress vid AS. Syften: Primära syften: - Att undersöka om alendronat påverkar bentätheten vid AS, mätt med DXA teknik i ländrygg, höft och radius, samt mätt med QCT i ländrygg och Xtreme CT i radius och tibia. Sekundära syften: - Att undersöka om alendronat påverkar benomsättningsmarkörer vi AS. - Att undersöka om alendronat påverkar benmorfologi studerad med QCT i ländrygg och Extreme CT i radius och tibia vid AS. - Att studera om alendronat har effekt på sjukdomsaktivitet och inflammationsparametrar vid AS. Studiedesign: Fas IV. Studien är en öppen behandlingsstudie där samtliga patienter erhåller behandling med alendronat, kalk och D-vitamin. Parametrar som följs är bentäthet, grad av röntgenförändringar typiska för AS i rygg, inflammationsmarkörer, benomsättningsmarkörer och patienternas upplevelse av sjukdomsaktivitet före och efter behandling med alendronat. Patienterna rekryteras från Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit där följande centra medverkar: reumatolog kliniken SU/Sahlgrenska och SU/Mölndal, reumatologenheten vid medicinkliniken Alingsås lasarett och reumatologenheten vid medicinkliniken SÄS Borås. Inom ramen för Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit har samtliga patienter genomgått ryggröntgen och bentäthetsmätning med DXA i ländrygg, höft och radius under våren 2009. Vissa patienter har även gjort bentäthetsmätning med QCT i ländrygg och Xtreme CT i radius och tibia under samma tid. Patienter medverkande i Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit, vilka uppfyller inklusionskriterier men inte exklusionskriterier enligt ovan, tillfrågas om deltagande i alendronat -studien. Utförlig patientinformation om studien skickas hem till patienterna. Informerat samtycke inhämtas. De patienter som inte gjort bentäthetsmätning med QCT i ländrygg och Xtreme CT i radius och tibia kompletterar med dessa undersökningar efter inklusion i alendronat -studien. Patienterna kallas till forskningsbesök vid inklusion, samt 1 månad, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter start av alendronatbehandling. Vid varje forskningsbesök lämnar patienten faste blodprover och besvarar enkäter. I samband med inklusion och forskningsbesök 12 10

månader efter start av alendronat behandling görs även läkarundersökning med ryggrörlighetsmätning. Mätning av bentäthet och ryggröntgen görs under våren 2009, samt 12 månader efter alendronat. Enkäter vilka ingår i studien: BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) sjukdomsaktivitetsenkät (19, 20) BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) funktionsenkät (21, 22) BAS-G (Bath Ankylosing Spondylitis patient global score) VAS-skalor (23) Studieenkät med frågor om medicinering och eventuella biverkningar av alendronat SF-36 livskvalitetsenkät (24-26) Blodprover som kontrolleras vid forskningsbesök: SR, CRP, Hb, LPK, TPK, Kreatinin, ALAT, joniserat calcium benomsättningsmarkörer cytokiner Bentäthetsmätning görs inom ramen för Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit under våren 2009 samt 12 månader efter behandling med alendronat: DXA mätning i höft, radius och ländrygg (konventionell projektion samt sidoprojektion) QCT av ländryggskota L1-L4 Xtreme CT av radius och tibia Slätröntgen av rygg görs inom ramen för Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit under våren 2009 samt 12 månader efter behandling med Aclasta: Följande undersökningar ingår: Sidobild av nack-, bröst- och ländrygg gradering av röntgenförändringar i nacke och ländrygg vid AS enligt msasss (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) (27) frakturbedömning i bröstrygg och ländrygg med semikvantitativ teknik enligt Genant (28) Betydelse av studien: Osteoporos vid AS är ringa studerat ofta förbisett och underbehandlat. Osteoporos och efterföljande osteoporosfrakturer, såsom kotkompressioner, skapar stort lidande hos patientgruppen och bidrar till handikapp och inskränkt ryggrörlighet. Det saknas idag studier om bisfosfonaters effekt på bentäthet och benmorfologin vid AS. Alendronat är ett prisvärt förstahandsalternativ vid behandling av osteoporos hos såväl kvinnor som män och läkemedlet har stor användning inom rutinsjukvården. Studien förväntas öka kunskapen om hur osteoporos skall behandlas vid AS. Genom att upparbeta strategier för behandling av osteoporos vid AS hoppas vi kunna hjälpa denna patientgrupp, med minskat lidande som följd och också minska samhälls- och vårdkostnader förenade med behandling av osteoporosfrakturer. 11

Referenser: 1. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007;369(9570):1379-90. 2. Donnelly S, Doyle DV, Denton A, Rolfe I, McCloskey EV, Spector TD. Bone mineral density and vertebral compression fracture rates in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1994;53(2):117-21. 3. El Maghraoui A, Borderie D, Cherruau B, Edouard R, Dougados M, Roux C. Osteoporosis, body composition, and bone turnover in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26(10):2205-9. 4. Geusens P, Vosse D, van der Linden S. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2007;19(4):335-9. 5. Lange U, Kluge A, Strunk J, Teichmann J, Bachmann G. Ankylosing spondylitis and bone mineral density--what is the ideal tool for measurement? Rheumatol Int 2005;26(2):115-20. 6. Toussirot E, Michel F, Wendling D. Bone density, ultrasound measurements and body composition in early ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2001;40(8):882-8. 7. Bessant R, Harris C, Keat A. Audit of the diagnosis, assessment, and treatment of osteoporosis in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2003;30(4):779-82. 8. Lange U, Teichmann J, Strunk J, Muller-Ladner U, Schmidt KL. Association of 1.25 vitamin D3 deficiency, disease activity and low bone mass in ankylosing spondylitis. Osteoporos Int 2005;16(12):1999-2004. 9. Lee YS, Schlotzhauer T, Ott SM, van Vollenhoven RF, Hunter J, Shapiro J, et al. Skeletal status of men with early and late ankylosing spondylitis. Am J Med 1997;103(3):233-41. 10. WHO. Assessment of osteoporotic fracture risk and its role in screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical report series. ; Geneva; 1994. 11. Hagenfeldt Kea. Osteoporos - prevention, diagnostik och behandling. SBU.: The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care.; 2003. Report No.: ISBN 91-87890-86-0. 12. Toussirot E, Wendling D. Antiinflammatory treatment with bisphosphonates in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2007;19(4):340-5. 13. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42(8):1018-20. 14. Maksymowych WP, Jhangri GS, Fitzgerald AA, LeClercq S, Chiu P, Yan A, et al. A six-month randomized, controlled, double-blind, dose-response comparison of intravenous pamidronate (60 mg versus 10 mg) in the treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-refractory ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2002;46(3):766-73. 15. Maksymowych WP, Jhangri GS, Leclercq S, Skeith K, Yan A, Russell AS. An open study of pamidronate in the treatment of refractory ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1998;25(4):714-7. 16. Maksymowych WP, Lambert R, Jhangri GS, Leclercq S, Chiu P, Wong B, et al. Clinical and radiological amelioration of refractory peripheral spondyloarthritis by pulse intravenous pamidronate therapy. J Rheumatol 2001;28(1):144-55. 17. Behandling av osteoporos.: Läkemedelsverket; 2007. Report No.: 4:2007. 18. www.fass.se. In; 2009. 19. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol 1994;21(12):2286-91. 20. Waldner A, Cronstedt H, Stenstrom CH. The Swedish version of the Bath ankylosing spondylitis disease activity index. Reliability and validity. Scand J Rheumatol Suppl 1999;111:10-6. 12

21. Calin A, Garrett S, Whitelock H, Kennedy LG, O'Hea J, Mallorie P, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21(12):2281-5. 22. Cronstedt H, Waldner A, Stenstrom CH. The Swedish version of the Bath ankylosing spondylitis functional index. Reliability and validity. Scand J Rheumatol Suppl 1999;111:1-9. 23. Jones SD, Steiner A, Garrett SL, Calin A. The Bath Ankylosing Spondylitis Patient Global Score (BAS-G). Br J Rheumatol 1996;35(1):66-71. 24. McHorney CA, Ware JE, Jr., Lu JF, Sherbourne CD. The MOS 36-item Short- Form Health Survey (SF-36): III. Tests of data quality, scaling assumptions, and reliability across diverse patient groups. Med Care 1994;32(1):40-66. 25. Persson LO, Karlsson J, Bengtsson C, Steen B, Sullivan M. The Swedish SF-36 Health Survey II. Evaluation of clinical validity: results from population studies of elderly and women in Gothenborg. J Clin Epidemiol 1998;51(11):1095-103. 26. Ware JE, Jr., Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF- 36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30(6):473-83. 27. Creemers MC, Franssen MJ, van't Hof MA, Gribnau FW, van de Putte LB, van Riel PL. Assessment of outcome in ankylosing spondylitis: an extended radiographic scoring system. Ann Rheum Dis 2005;64(1):127-9. 28. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8(9):1137-48. 13

APPENDIX Behandlingsstudie med alendronat vid ankyloserande spondylit. Baseline våren 2009 Inklusion 1 mån efter inklusion 3 mån efter inklusion 6 mån efter inklusion 12 mån efter inklusion Läkarundersökning, x x x BASMI Sköterskebesök x x x x x x BASFI, BASDAI, x x x x x x BAS-G Studieenkät- x x osteoporosfrågor Studieenkätmedicinering, biverkningar, frakturer x x x x x Studieenkät fysisk x x x aktivitet SF-36 x x x MFI-20 x x Blodprovstagning x x x x x fastande DXA höft, radius och x x ländrygg Röntgen nacke och x x rygg QCT ländrygg x #) x Xtreme CT radius och tibia x #) x #) Patienter som inte redan gjort QCT ländrygg och Xtreme CT radius och tibia inom ramen för Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit kompletterar med dessa undersökningar efter inklusion. BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index)- mätning av rörlighet BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) sjukdomsaktivitetsenkät BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) funktionsenkät BAS-G (Bath Ankylosing Spondylitis patient global score) VAS-skalor SF-36 (Short Form 36) livskvalitetsenkät MFI-20 (Multiple Fatigue Inventory) trötthetsenkät DXA (dual energy x-ray absorptiometry) bentäthetsmätning QCT (kvantitativ datortomografi) bentäthetsmätning 14

Behandlingsstudie med alendronat vid ankyloserande spondylit Fas IV, öppen behandlingsstudie under 1 år där samtliga patienter erhåller behandling med Alendronat Vecktablett, samt kalk och D-vitamin. Inklusionskriterier 1. Definitiv AS 2. Patienten skall ha varit inkluderad i Klinisk studie om osteoporos vid ankyloserande spondylit. 3. Patienter som behandlas med biologiskt immunomodulerande läkemedel skall ha haft stabil behandling senaste 4 månaderna. (Patienterna får inte ha ändrat preparat eller dos av preparat) 4. Patienter som behandlas med glukokortikoid skall ha haft oförändrad dos senaste 4 månaderna 5. T-score -2,5 vid bentäthetsmätning med DXA i ländrygg och/eller höft (total hip och/ eller neck) 6. T-score -2,0 vid bentäthetsmätning med DXA i ländrygg och/eller höft (total hip och/ eller neck) och förekomst av tidigare kotfraktur, höftfraktur eller perifer lågenergi fraktur, definierad som fraktur uppkommen efter fall i samma plan 7. T-score - 1,0 vid bentäthetsmätning med DXA i ländrygg och/eller höft (total hip och/ eller neck) hos patient som behandlas med peroral glukokortikoid. Exklusionskriterier 1. Pågående behandling med bisfosfonat 2. Pågående behandling med könshormon 3. Premenopausal kvinna 4. Njursvikt (kreatininclearance < 35 ml/min) 5. Sväljningssvårigheter eller sjukdomstillstånd inom övre mag-tarm kanalen 6. Patienten exkluderas om behandling med nytt biologiskt immunomodulerande preparat insätts under studieperioden. 7. Patienten exkluderas om behandlingskur med Prednisolon överstigande totalt 250 mg startas upp under studieperioden, eller om patienten under perioden får behandling med mer än 4 ml kortison i injektionsform intraartikulärt eller intramuskulärt (Depo-Medrol, Lederspan). 15