Läkarprogrammet Hälsouniversitetet KADMIUM Basgrupp 2 Cecilia Fredlund, Ida-Maria Isaksson, Jessica Najem, Emilia Rydberg Möller, Oscar Andregård, Jens Caap Hällgren, Peter Szentivanyi, Jens Wesemann 2009-11-23 1
Innehåll Kadmium...3 Abstract...3 Bakgrund...4 Kadmiums hälsoeffekter...4 Kadmiums förekomst...6 VÅR EPIODEMIOLOGISKA STUDIE:...7 Samband mellan njurfunktion och mängden skaldjur i kosten...7 Syfte...7 Frågeställning...7 Definitioner...7 Metod...7 Urval...8 Studieprecision...8 Orsaker till felklassificering...8 Confounders...9 Bortfall...9 Sjukdomsmått...9 Diskussion...9 Förslag till preventiva åtgärder...9 Referenser...9 Bilder... 10 2
Kadmium Abstract In Sweden most people are exposed to cadmium since it can be found in grain, vegetables, shellfish and cigarette smoke which most people come in contact with on a daily basis. Cadmium has several negative health effects, the acute ones being nausea, bloody diarrheas and vomiting if taken up through the gastrointestinal system. Long time exposure to cadmium leads to an accumulation in the liver and kidneys which eventually leads to kidney damage with lowered GFR, creatinine clearance and possibly chronic kidney failure. It has also been shown to cause osteoporosis and has by the IARC been defined as a carcinogen. Since shellfish has a high level of cadmium and cadmium is found to have many negative health effects the goal of this paper is to investigate if a high intake of shellfish will effect kidney function. The study has been done using a prospective cohort study comparing industrial workers in a shellfish factory, which are served shellfish for lunch every day, with industrial workers in Luftfabriken, served regular food for lunch. Neither is exposed to cadmium in their work and both workingplaces are located in Norway. This study can provide important data regarding negative health effects following high consumption of shellfish and stimulate to further studies within this subject. If conclusions point that way eventually this study might lead to, for example, more stringent legislation regarding tolerable levels of cadmium in shellfish, restrictions concerning the frequency of serving shellfish at diners or perhaps information campaigns to the public on the subject of the health effects investigated. It is questionable whether our study can be applied to the general population since shellfish intake is much lower overall compared to the workers at the shellfish factory. 3
Bakgrund Kadmium är en tungmetall som framför allt finns i äldre uppladdningsbara nickelkadmiumbatterier. Kadmium används också som färgpigment och som ytbehandling av metall till bilkylare. Till naturen kommer det huvudsakligen via metalltillverkning samt förbränning av fossila bränslen samt vid bruk av fosforgödsel. Människor får primärt i sig kadmium via kosten. Spannmål, rotfrukter, potatis, grönsaker och skaldjur är stora källor (1). Rökare är en extra utsatt grupp eftersom cigarettrök innehåller mycket kadmium (1,2). En cigarett innehåller 1-2 mikrogram kadmium och även om man räknar med ett så lågt upptag som 10% så innebär det att ett paket cigaretter om dagen ger ett extra kadmiumtillskott på 1 mg per år (3). Även vegetarianer och högkonsumenter av skaldjur får i sig mer kadmium (4). Skaldjur samt lever och njure från djur kan under normala förhållanden innehålla 0,05 mikrogram kadmium per gram (3). Låga järndepåer utgör också en risk eftersom det gör att kadmiumupptaget ökar, troligen via en uppreglering av divalent metal transporter-1 (DMT-1) (1,5). Kadmiums hälsoeffekter I Sverige har vi ett genomsnittligt dagligt intag av kadmium på ca 10-15 mikrogram. WHO har fastslagit att 7 mikrogram per kilo kroppsvikt och vecka är det högsta tolerabla veckointaget, vilket för en vuxen person innebär 60-70 mikrogram per dag, så där ligger vi ju inom gränsvärdena. Nya rön antyder dock att känsligheten för kadmium kan vara större än vi har anat och att vår till synes goda säkerhetsmarginal kanske inte är så god (1). Kadmium absorberas i betydligt högre grad från lungorna jämfört med mag-tarm-kanalen. Från den senare är upptaget i storleksordningen 1,5-5%, medan det inhalerade kadmiumet från en cigarett kan tas upp mellan 10 40% (3). Vid en akut kadmiumförgiftning genom förtäring kommer symptomen först från mag-tarm-kanalen. Det kan ta sig uttryck som illamående, blodiga diarréer och kräkningar samt magkramp. Om kadmiumet har inhalerats kan effekterna komma inom några timmar. Pneumonit, bröstsmärta, illamående, yrsel och diarré är symptom som kan förekomma. Förgiftningen kan också leda till lungödem, -emfysem och -fibros (3). Kadmium ansamlas framför allt i lever och njurar. Efter absorption transporteras kadmium i blodet bundet till antingen röda blodkroppar eller albumin. När det når levern kan det antingen binda till glutation och utsöndras via gallan eller bilda komplex med metallothionein. En del lagras i levern och kan ge upphov till leverskada, medan resten läcker ut i systemcirkulationen igen, där det når njurarna. När tubulicellerna reabsorberar cd-metallothionein-komplexet degraderas det i lysosomen. Detta leder till en ackumulation av kadmium i cellerna i proximala tubuli, vilket i slutändan leder till tubuliskada. Vid allvarligare förgiftning sker även en skada på glomeruli, troligen genom en autoimmun reaktion (3). 4
Den biologiska halveringstiden av kadmium i njurarna är 7-30 år. Om för stora mängder kadmium ansamlas i njuren kommer dennas reabsorption av proteiner från primärurinen att fungera sämre (1), exempelvis av alfa-2-mikroglobulin och alfa-1-mikroglobulin samt retinolbindande protein, vilka kan fungera som tidiga markörer för kadmiuminducerad njurskada. Om njurskadan fortskrider så att den involverar glomeruli kan även GFR och kreatininclearance sjunka. På sikt kan kronisk njursvikt uppstå (4). Kadmium har också setts orsaka minskad bentäthet. Detta verkar dels bero på en direkt effekt av kadmium på benresorptionen men kinesiska studier har också kunnat visa ett samband mellan bensjukdom och njurskada (4). Kadmium har också blivit associerat med cancer och International Agency for Research on Cancer (IARC) har klassat kadmium som en human carcinogen (4). De carcinogena effekterna har påvisats både i experiment på celler, i djurförsök och i epidemiologiska studier. Kadmium tycks orsaka cancer genom flera mekanismer såsom påverkan på gentranskription, inducering av oxidativ stress, hämning av DNA-reparationssystem och hämning av apoptos (6). Försöksdjur som exponerats för kadmium utvecklar tumörer i olika organ. Epidemiologiska studier på människor visar svaga samband med pankreascancer, prostatacancer och njurcancer. Starka samband har setts mellan kadmiumexponering och lungcancer (6). Kadmium är en potent stimulator av protoonkogener i gruppen immediate early genes (IEGs), såsom c-myc, c-fos, c-jun. Kadmiumexponering ökar också uttrycket av stressresponsgener, såsom GSH, heat shock proteins och metallothionein. Metallothionein tycks ha en skyddande effekt genom ökad sekvestrering och detoxifiering av kadmium. Kadmium är känt för att orsaka oxidativ stress och GSH motverkar denna effekt genom sin antioxidativa förmåga. Samtidigt kan en hög kadmiumbelastning leda till uttömning av glutation. Bildandet av syreradikaler kan vara en av orsakerna till kadmiumets carcinogena effekter, även om det är omdiskuterat (6). Kadmium har också setts öka uttrycket av vissa translationsfaktorer, vilket skulle kunna gynna tumöruppkomst. Det har även setts både inhibera och orsaka apoptos, vilket skulle kunna leda till en selektion av apoptosresistenta celler (6). Kadmium har en negativ effekt på DNA-reparationssystem. Då DNA-skador inte repareras i tid kan de leda till cancer. Flera enzym engagerade i DNA-reparation har så kallade zinc fingers, vilka känner igen DNA-sekvenser. Zinket i dessa enzym kan bytas ut mot kadmium, vilket resulterar i ett mindre funktionellt enzym. Detta tros vara en viktig mekanism bakom hämningen (6). Kadmium ackumuleras i placenta. I en svensk studie har man sett att kadmium i placenta är negativt associerat med zink i navelsträngen, vilket i sin tur är kopplat till låg födelsevikt (7). Kadmium försämrar näringsutbytet och blodflödet till fostret. Detta tros bero på en hämning av aminosyratransporten och/eller en hämning av zinkupptaget. Kadmium har också visats vara toxiskt för testikelns kapillärer och skadligt för äggceller (1). Kadmium kan eventuellt ha betydelse för utveckling av kärlsjukdom, exempelvis genom bildning av ateroskleros (1,8). Eventuellt kan njurskada orsakad av kadmium leda till högt blodtryck (1). 5
Kadmiums förekomst Fig 1. Kadmiums toxicitet hos människa Eftersom kadmium till stor del finns i vanliga svenska basvaror som sädesslag och potatis är det svårt att påverka intaget via kostråd. Istället måste vi försöka begränsa utsläppen. Trots restriktioner ökar just nu kadmiumhalterna i svenska åkrar med 0,2 % per år, framför allt på grund av handelsgödsel innehållande kadmium samt nedfall från luften. Denna ökning sker trots att utsläppen minskat från Sveriges industrier. 90 % av det kadmium som hamnar i marken härstammar alltså inte från Sverige. En viktig källa är koleldning från våra grannländer. Försurningen av markerna bidrar dessutom till grödornas kadmiumupptag och således ökade kadmiumhalter i vår mat (1, 9). 6
VÅR EPIODEMIOLOGISKA STUDIE: Samband mellan njurfunktion och mängden skaldjur i kosten Syfte Då skaldjur innehåller en förhållandevis hög halt av kadmium (10) vill vi studera om en befolkning med stort intag av skaldjur får njurpåverkan i större grad än vad personer med ett lägre skaldjursintag får. Vi vill därför studera personalen på en skaldjursfabrik i Norge (STFs skaldjursfabrik) där man alla dagar i veckan serverar skaldjur till sin personal och jämföra deras njurvärden med personalen på en annan fabrik i samma stad som serveras husmanskost varje dag. Frågeställning Vår frågeställning är alltså följande; Har personer som äter skaldjur fler än 3 ggr i veckan sämre njurfunktion än den norska befolkningen i övrigt på grund av kadmiumexponering från skaldjuren? Vår hypotes är att ett högt intag av skaldjur kan ge en högre incidens av njurskada. Högt intag definierar vi som 3 ggr per vecka eller mer. Definitioner Vår definition av njurpåverkan är att individen ska ha ett värde på alpha1-mikroglobulintest i urinen som ligger över referensintervallet 3-8 mg/l, samt att individen samtidigt har ett värde på sitt S- Cystatin C som ligger över 0,7-1,21 mg/l (<50 år) samt 0,84-1,55 mg/l(>50år). Vår definition av skaldjur innefattar följande djur: krabba, kräfta, mussla, räka, hummer, ostron, pilgrimsmussla. Metod Vi väljer att göra en prospektiv kohortstudie där anställda på skaldjursfabriken är den exponerade gruppen då de serveras skaldjur minst tre gånger i veckan och de anställda från Luftfabriken som finns i samma stad, är de oexponerade. På luftfabriken serveras husmanskost till de anställda i fabrikens bespisning varje dag. Vi väljer att göra en prospektiv kohortstudie på grund av att det ger en tydlig överblick över utfallet, dvs. förändringarna blir lätt överskådliga. En nackdel med denna studieform är att den är dyr och tidskrävande. 7
Ett alternativ är att använda sig av en fall-kontrollstudie, som är snabbare och billigare. Dock är det svårt att få en exakt uppskattning på intaget av skaldjur och därmed kadmium, vilket kan bero på att man minns fel, så kallad recall-bias. Urval Exponerade: anställda på SDF, ålder 18-65 Oexponerade: anställda på Luftfabriken, ålder 18-65 Anställda på luftfabriken används som referens på grund av att de vistas i liknande arbetsmiljö samt att de inte utsätts för någon högre kadmiumexponering än den vanliga medborgaren. Vi tycker att denna grupp överensstämmer väl med exponeringsgruppen med avseende på arbetsmiljö, ålder, kön samt att exponering skiljer sig markant mellan grupperna, då personalen på skaldjursfabriken har ett stort intag skaldjur dagligen vilket ger hög kadmiumexponering, medan personalen på Luftfabriken inte är mer exponerade för kadmium än den vanliga befolkningen. De exponerade består av en grupp med 400 individer och de icke exponerade 300 individer. Matchning utförs efter kön och ålder. En selektion görs så att de med normal njurfunktion vid studiens start får ingå i studien medan de med redan befintlig njurpåverkan ej tas med i studien. Försökspersonerna tillfrågas vid varje hälsoårskontroll om de tar del av fabrikens bespisning, dvs. äter skaldjur mer än tre gånger/vecka, eller om de medtar egen matlåda. Det är också vid årskontrollen vi mäter njurpåverkan. De som uppger att de inte äter av fabrikens mat selekteras bort från studien. Studietiden beräknas vara 10 år. Studien är dynamisk. Studieprecision Försökspersonerna genomgår företagshälsokontroll varje år, där prover tas för alfa-1-mikroglobulin, P-cystatin C samt vilket är markörer njurtubulipåverkan av kadmium. Samma mätinstrument används vid varje tillfälle, och resultaten standardiseras med avseende på ålder. Försökspersonerna tillfrågas vid varje årskontroll om de tar del av fabrikens bespisning eller om de medtar matlåda. Orsaker till felklassificering Om de oexponerade äter mycket skaldjur utanför arbetet, kan det leda till en felkälla. Vi vet inte heller om de som arbetar på skaldjursfabriken i och med sitt arbete med hantering av skaldjur också blir mer exponerade av kadmium än personalen på den andra fabriken. Dessutom kan en aktiv idrottsutövning leda till mikroproteinuri och stor muskelmassa i kombination med styrketräning kan ge högre nivåer kreatinin. 8
Confounders Eventuella confounders som kan ge påverkan på våra studieresultat kan vara följande; rök- och alkoholvanor, ärftlighet för njursjukdomar, eventuella sjukdomar som inte syns i studiens början, ex. järnbrist som leder till ökat kadmiumupptag. Bortfall Personer som av personliga skäl inte vill ställa upp i studien, det kan till exempel vara rökare som inte vill ta del av sina risker eller att man av religiösa skäl inte vill delta. Alla dessa tänkbara bortfall kan leda till en försämrad generaliserbarhet, så kallad extern validitet. Eftersom vi har selekterat bort personer med en redan befintlig njurpåverkan så kommer vår studie enbart visa risken för personer som redan är friska, medan vi inte vet risken för personer med sämre förutsättningar vid exponering. Sjukdomsmått Måttet IR, incidensrat, används. Detta ger ett mått på hur många och hur snabbt en person utvecklar sjukdomen. Utifrån detta kan den relativa risken beräknas fram för de exponerade och de icke exponerade. Diskussion Man kan ifrågasätta vår studie om man ska överföra resultatet på befolkningen då få har så högt skaldjursintag. Vi tyckte dock att det var väsenligt att genomföra en sådan studie för att belysa risken vid ett högt skaldjursintag, då det kan finnas brister i kunskapen om detta samt även handlingsplaner för att förebygg risken för skada. Förslag till preventiva åtgärder Om ett kausalt samband kan identifieras är införandet av preventiva åtgärder ett måste. Nedan följer våra förslag på sådana förebyggande handlingar: Skärpt lagstiftning, dvs. en lägre gräns för vad som anses vara otjänlig mängd kadmium i skaldjur. Förbättrade mätningar av kadmiumhaltiga råvaror, och därmed råd för konsumtion av skaldjur per vecka. Restriktioner för matbespisningar för hur ofta/mycket skaldjur får serveras. Informationskampanjer för befolkningen om riskerna med en stor skaldjurskonsumtion Referenser 1. Edling C, Nordberg G, Nordberg M. Arbets- och miljömedicin en lärobok om hälsa och miljö, andra upplagan. Danmark: Studentlitteratur; 2003 2. Tobaksfakta http://www.tobaksfakta.se/default.aspx?id=8025 (citerat 2009-11-18) 9
3. Brunton LL, editor-in-chief, Lazo JS, Parker KL, associate editors. Goodman and Gilman s the pharmacological basis of therapeuthics, 11th ed. USA: The McGraw-Hill Companies Inc; 2006, kapitel 65. 4. Järup L, Åkesson A. Current status of cadmium as an environmental health problem. Toxicology and Applied Pharmacology, Volume 238, Issue 3, 1 augusti 2009, sidorna 201-208 5. Park JD, Cherrington NJ, Klaassen CD. Intestinal Absorption of Cadmium Is Associated with Divalent Metal Transporter 1 in Rats. Toxicological Sciences, 68, 288-294 8 april 2002 6. Joseph P. Mechanisms of cadmium carcinogenesis. Toxicology and Applied Pharmacology Volume 238, Issue 3, 1 Augusti 2009, sidorna 272-279 7. Kippler M, Hoque AM, Raqib R, Ohrvik H, Ekström EC, Vahter M. Accumulation of cadmium in human placenta interacts with the transport of micronutrients to the fetus. Toxicol Lett. 2009 Oct 23. Elektronisk publicering före tryck. 8. Messner B, Knoflach M, Seubert A, Ritsch A, Pfaller K et al. Cadmium is a novel and independent risk factor for early atherosclerosis mechanisms and in vivo relevance. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 29 september 2009 (9):1392-8. Elektronisk publicering 25 juni 2009. 9. Arbets- och miljömedicin i Uppsala www.ammuppsala.se/upload/file/pdf/kadmium.pdf (citerad 2009-11-18) 10. Lars Järup m fl. Health effects of cadmium exposure a review of the literature and a risk estimate. 1998, Scandinavian Journal of Work, Environment & Health, Volume 24, Supplement 1 Bilder Fig.1. A. Bernard, Cadmium & its adverse effects on human health, Indian J Med Res 128, October 2008, pp 557-564 10