SVK 2016 UpDate om Djup ventrombos och Lungemboli

SVK 2016 UpDate om Djup ventrombos och Lungemboli Mårten Söderberg, överläkare, med dr VO Internmedicin Södersjukhuset, 118 83 Stockholm marten.soderberg@sodersjukhuset.se tel 08-616 3129

Epidemiologi vid VTE, DVT/LE 2 Incidens: DVT: uppemot 200/100.000/år LE: 20-60/100.000/år + direkt dödande LE ~1.000/år Incidens: m:kv 1:1 (men kv i unga, män i äldre åldrar) Komplikation till annan sjukdom vanligt (operation, gips, cancer, trauma, annan sjukdom, infektion mm) Mortalitet: 2-5 % med behandling, 20-30% obehandlad Antikoagulantia sänker mortalitet med ~75% SBU rapport 2002; 158:I-III. Blodpropp - förebyggande, diagnostik och behandling av VTE. Vårdprogram: AVK-behandling, riktlinjer och praktiska råd inom Stockholms läns landsting 2004 Själander A, et al. Trombosutredning. Läkartidningen 2010;107:679-681

Epidemiologi, forts 3 Recidivrisk 10% 1:a året, därefter 5-7% / år i minst 6-7 år Högre recidivrisk vid kvarstående riskfaktor eller endogen trombos 6 mån efter LE har 66% normal lungfunktion, 5% av LE pt får kronisk lungembolism VTE är potentiellt allvarligt med risk för: Död, kronisk LE med pulmonell hypertension, Posttrombotiskt syndrom, hög recidivrisk. Behandlingsrisker finns också, ffa blödningsrisk! SBU rapport 2002; 158:I-III. Blodpropp - förebyggande, diagnostik och behandling av VTE. Vårdprogram: AVK-behandling, riktlinjer och praktiska råd inom Stockholms läns landsting 2016 Själander A, et al. Trombosutredning. Läkartidningen 2010;107:679-681

Patofysiologi, Virchow s triad Hyperkoagulation Graviditet och postpartum Östrogenbehandling Trauma eller kirurgi Inflammation Malignitet Nefrotiskt syndrom Sepsis Trombofili Kärlväggsskada Trauma eller kirurgi Venpunktion Kemisk irritation Hjärtklaffsjukdom Ateroskleros Kvarvarande katetrar Cirkulatorisk stas Förmaksflimmer Hjärtsvikt Immobilisering, paralys Venös insufficiens Venös obstruktion orsakad av tumör, fetma eller graviditet Jerjes-Sanchez C. Eur Heart J 2005;26:3 4. Lip GY, Blann AD. J Am Coll Cardiol 2000;36:2044 6. 4

Riskfaktorökning, Odds Ratio Hög riskfaktorökning (OR >10) Fraktur (höft, ben) Stor kirurgi Ryggmärgsskada Plastikoperation (höft, knä) Stort trauma AT-brist, hmz APC-R AMI inom 3 mån Sjh vård för FF/svikt Tidigare VTE OR, Odds ratio. AT, antitrombin, hmz, homozygot, APC-R, APC-resistens. AMI, hjärtinfarkt, FF, förmaksflimmer, VTE Venös tromboembolism. Anderson FA, Spencer FA. Risk Factors for VTE. Circulation 2003;107:9-17. SBU Blodpropp. 2002. ESC Guidelines 2014

Riskfaktorökning, Odds Ratio Medelhög riskfaktorökning (OR 2-9) Artroskopi i knä CVK P-piller, HRT, IVF Graviditet/postpartum Autoimmun sjukdom Cancer, kemoterapi Hjärtsvikt Respiratorisk insufficiens Stroke med pares Infektion (pn, UVI, HIV) Heterozygot APC-resistens Ospecificerad trombofili Östrogen, Epo-behandl Hyperhomocysteinemi Protrombingenmutation CVK, central venkateter. HRT, hormone replacement therapy. IVF, in vitro fertilization. Pn, pneumoni, UVI, urinvägsinfektion.

Riskfaktorökning, Odds Ratio Svag riskfaktorökning (OR <2) Ökande ålder Graviditet/antepartum Laparoskopi Varicer Immobilisering > 3d Diabetes, fetma, HT OR, Odds ratio. HT, hypertoni

DVT, symtom och fynd 8 Inflammationstecken: smärta (90%), svullnad, rodnad, Ömhet, värmeökning, nedsatt funktion, feber Ökat vadomfång Homan s tecken Gångproblem, konsistensökning Flegmasia cerulea dolens Flegmasia cerulea alba Symtom och fynd är ospecifika och kan förekomma vid många olika tillstånd 8

Wells score vid DVT Kliniskt fynd eller symtom Aktiv cancer (pågående behandling el avslutad senaste 6 mån eller pågående palliativ behandling) Poäng 1 Paralys, pares, nyligen gipsat ben 1 Nyligen sängbunden > 3 d eller omfattande kirurgi senaste 12 v 1 Lokaliserad ömhet längs det djupa vensystemet 1 Hela benet svullet 1 Vadomfång > 3 cm större än på asymtomatiska sidan 1 Pittingödem (mer på symtomgivande sidan) 1 Kollateralflöde i ytliga vener (ej varikösa) 1 Tidigare objektivt påvisad djup ventrombos 1 Alternativ diagnos lika eller mer sannolik än DVT -2 < 2 poäng 2 poäng Låg sannolikhet för DVT Hög sannolikhet för DVT Wells et al Lancet 1997, Ann Intern Med 1998 Rev: NEJM 2003: 349: 1227-35. SoS 2004, SBU 2002. Goodacre et al. Meta-analysis; the value of clinical ass Ann Intern Med 2005;143:129-39

10

11

D-dimer D-dimer erär nedbrytningsprodukter av fibrinogen i plasma. Sensitivitet 68-100% men låg specificitet (kanske 40%). Olika känsliga metoder. Kvantitativa ELISA-metoder bäst. Bidrar till att utesluta men inte bekräfta VTE. Förhöjda nivåer 1:a veckan vid VTE, sjunker därefter D-dimer kan vara lågt första dygnet! Fördelar: Negativ/normal D-dimer (<0.25 mg/l) i komb. med låg klinisk sannolikhet = låg sannolikhet för DVT/LE Nackdelar: Höga värden ses hos äldre, vid infektioner, inflammationer, DIC, septikemi, malignitet, blödning, graviditet, trauma, kirurgi, sjukhusvårdade, mm Falskt negativa värden vid anamnes > 2 veckor Ny studie, Schouten BMJ 2016;346:2492:...åldersjusterad cut-off för D-dimer (ålderx10) ökade klart specificiteten utan att påverka sensitiviteten, och därigenom förbättra den kliniska användbarheten av D-dimer hos pt äldre än 50 år med icke-hög klinisk sannolikhet för VTE. Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, et al. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer.. BMJ 2016; 346:2492, Bates SM, et al. ACCP 9 th Guidelines. Diagnosis of DVT, in: Antithrombotic therapy.. Chest 2012;141:e351s-e418s

Ultraljud av ben Diagnostik Helbens ultraljud med doppler 3-punkts ultraljud: Ny metod. Fys lab avgör vilka pt som kan genomgå denna förenklade undersökning UL fördelar: Standardmetod, icke-invasiv, Differentialdiagnostiskt: man kan se t ex hematom, cystor UL nackdelar: Problem vid posttrombotiskt syndrom, svårtolkat under knä och ovan ljumske, individuell tolkning Bates SM, et al. ACCP 9 th Guidelines. Diagnosis of DVT, in: Antithrombotic therapy.. Chest 2012;141:e351s-e418s

Flebografi Gold standard, välanvänd metod Kontrastinjektion ges i ven på fotrygg, retrograd kontrastfyllnad Fördelar: Gold standard, säker. 1:a hand vid tidigare trombos i samma ben, bäckentrombos och vid ev trombolys/kirurgi Nackdelar: Invasiv, smärtsam, ger ej diff. diagnoser ej vid: ödem, njursvikt, kreatinin 200 µkat/l, metforminbehandling Bates SM, et al. ACCP 9 th Guidelines. Diagnosis of DVT, in: Antithrombotic therapy.. Chest 2012;141:e351s-e418s

Utbredd trombos i vv tibialis och poplitea med fyllnadsdefekt omgärdat av kontrast, tram-track sign (pilar) 15

Viktiga differentialdiagnoser till DVT Ensidig bensvullnad Posttrombotiskt syndrom Venös insufficiens, Varicer/åderbråck, Tromboflebiter Arteriell insufficiens, perifer kärlsjukdom Erysipelas Muskelbristning, trauma, hematom Baker cysta med eller utan ruptur, synovit Artrit, artros Neuropati Bilateral bensvullnad Kronisk venös insufficiens Hjärtsvikt Hypoproteinemi (leversvikt, njursvikt) Lymfödem (kan vara ensidigt) Sjukdomar med ödemtendens kan debutera ensidigt

DVT - handläggning Kliniskt fysiologiskt lab: Ultraljud med doppler (duplex) Helbensultraljud, proximalt ultraljud Bilddiagnostik via röntgen: Flebografi, DT, MR, proximalt ultraljud Provtagning (för att inleda och styra behandling): Hb, LPK, TPK, PK, APTT, kreatinin, egfr, vikt. Gärna: ASAT, ALAT D-dimer endast vid låg klinisk misstanke 17

Lungemboli - epidemiologi Dödlig lungemboli hos vuxna: 15% av alla på sjukhus 70% får diagnos först vid obduktion Av de som dör avlider 2 / 3 första timmen Endast 50% av de som dör har massiv LE Subsegmentella LE hos c:a 20% av de som avlider Det gäller att misstänka, diagnosticera och behandla i tid! Vårdprogram för VTE och AVK-behandling hos vuxna, Sahlgrenska Universitetssjukhuset 2004

Lungembolisyndrom Akut dyspné ~75% Pleurit/ hemoptys ~20% Högersvikt/ chock ~5% Viktiga differentialdiagnoser i respektive grupp: Astma/KOL Pleurit, bronkit Hjärtinfarkt/tamponad Bronkit/Pneumoni Perikardit, mitralisstenos Pneumoni vid KOL, sepsis Viroser/influensa Pneumoni, tbc Myokardit IHD/Hjärtsvikt Lungtumör, abscess Aortadissektion Pneumothorax Pneumothorax Ventilpneumothorax Eriksson H. Sahlgrenska Univ sjukhuset, VPR VTE VG, Internetmedicin 2014

20 Symtom Lungemboli symtom Dyspné 80% Bröstsmärta (pleurasmärta) 52% Bröstsmärta (substernal) 12% Hosta 20% Svimning 19% Hemoptys 11% Symtomen vid akut LE är mycket varierande, från lindriga till chock Prevalens Bell. Simon. DeMets. Am J Med. 1977;62:355. Miniati M, Prediletto R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:864-20

21 Fynd Lungemboli fynd Prevalens Takypné 20/min 70-90% Rassel vid auskultation 50-60% Takykardi >100/m 30-45% Temp 37,5 o -38,5 o C 40% Samtidig djup ventrombos 15% Cyanos 10% Stein PD, Salzman HA, Weg JG, et al. Am J Cardiol 1991;68:1723-24

PERC Pulmonary Embolism Rule-out Criteria - hos lågrisk-patienter Kriterium Kriterium Ålder < 50 år Puls < 100 /min Perifer saturation > 94% Ingen hemoptys Ingen ensidig bensvullnad Ingen nylig kirurgi Ingen tidigare DVT eller LE Ingen hormonbehandling Om alla kriterier ovan är uppfyllda är risken för LE < 1 % Carpenter CR, Keim SM, et al. Differentiating low-risk and no-risk.. J Emerg Med 2009;36:317-22 Klin JA, Mitchell AM, et al. Clinical criteria to prevent.. J Thromb Haemost 2004;2:1247-55

Wells score vid Lungemboli Kliniskt fynd eller symtom Poäng Lungemboli lika eller mer sannolik än andra diagnoser 3 Kliniska tecken på DVT 3 Immobilisering 3 dygn eller större kirurgi inom 4 veckor 1,5 Tidigare verifierad VTE 1,5 Puls > 100 / min 1,5 Malignitet under behandling senaste 6 mån eller palliation 1 Hemoptys 1 < 4 p Låg sannolikhet för LE 4 p Hög sannolikhet för LE Wells PS, et al. Lancet 2001, SoS 2004, SBU. vanbelle, et al. Christopher study 2006.

24

25

Lungemboli - atypiska symtom Misstänk alltid LE vid oklara fynd av: Försämring vid KOL/hjärtsvikt Subfebrilitet ffa postoperativt Arytmi, svimning, andnöd Andnöd och bröstsmärta, även vid TropT- och EKG förändringar! Recidiverande pleuropneumonier Nedsatt kondition, trötthet hos cancerpt Vårdprogram för VTE och AVK-behandling hos vuxna, Sahlgrenska Universitetssjukhuset 2004

Lungemboli - atypiska symtom Lungemboli är däremot ovanligt hos: Yngre, utan riskfaktorer med få fynd och med infektionssymtom! Pt med enbart bröstsmärta Pt där annan diagnos är säkerställd, t ex aortadissektion, pneumoni, hjärtinfarkt, sepsis, KOL/exacerbation med NLI som svarar kliniskt adekvat på given behandling Var alltid beredd att ompröva din diagnos! NLI, nedre luftvägsinfektion

Hjälpmedel vad talar för LE? 28 EKG Övergående EKG förändringar är vanligt! Takyarytmi, förmaksflimmer, ST-T-förändringar, grenblock, högerbelastning, QRS-patologi, T- negativisering, S 1 Q 3 T 3, T-negativisering S 1 Q 3 T 3

Hjälpmedel vad talar för LE? 29 Lungrtg Atelektas, infiltrat, pleuravätska, lunginfarkt, kilformad defekt, hjärtförstoring, uppdragen diafragma, fokal oligemi Frontal lungrtg med obstruktion av a pulmonalis Lungröntgen med lungblödningar och ödem

Lungemboli och lungröntgen Det är omöjligt att bedöma om ett infiltrat är orsakat av LE eller pneumoni Infiltrat är vanliga vid LE på grund av ischemi, blödning eller lunginfarkt Infiltrat måste bedömas tillsammans med anamnes, symtom och status Feber och CRP-stegring ses vid både LE och pneumoni LE kan förekomma med normal lungrtg Nyman U. Radiologisk diagnostik av lungembolism. I: Gottsäter A, Svensson PJ. Venös tromboembolism. Studentlitteratur 2010

31 Hjälpmedel vad talar för LE? Blodgas Typiskt fynd: Hypoxi, hypokapni Hjärt-eko Markörer Påvisad tromb HF/HK påverkan, mm BNP, Troponiner, D-dimer, CRP?

Ekokardiografi vid lungemboli, 1 Högerkammarpåverkan, definition, någon av: Direkt påvisande av tromb Paradoxal väggrörlighet Ökat PAP > 50 mmhg Dilaterad HK > 30 mm Tricuspidalisinsufficiens >2,6 m/s HK/VK > 1 Dilaterad V Cava eller A Pulmonalis Vid svår chock kollaberar HK >50% normala TTE vid LE TTE, tranthorakal ekokardiografi, PAP, pulmonary artery pressure, HK, högerkammare, VK, vänster kammare McConnell MV et al. Regional RV dysfunction Am J Cardiol 1996;78:469-73. Ribeiro A. Doctoral Diss, Karolinska Institutet. 1999

Ekokardiografi vid lungemboli, 2 Högerkammardysfunktion, enligt AHA 2011, minst en av: HK-dilatation (apikal HK diameter/lv diameter: 0.9) el HK- systolisk dysfunktion på ekokardiografi RV-dilatation (RV diameter/vk diameter 0.9) på DT thorax Ökning av BNP (>90 ng/l) eller NT-pro-BNP (>500 ng/l) EKG:nytillkommen komplett/inkomplett höger grenblock, anteroseptal ST-förändring eller anteroseptal T-vågsinversion HK, höger kammare, VK, vänster kammare, DT, datortomografi, BNP, brain natriuretic peptide, NT, N-terminal BNP *Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2011;123;1788-1830

Lungemboli Kill Your Darlings! Infiltrat på rtg och CRP-stegring är inte alltid pneumoni! EKG-förändringar och troponinstegring är inte alltid hjärtinfarkt 34

Lungskintigrafi Ventilations (V)- och perfusions- (Q) skintigrafi. Injektion av isotop (Tc, Xe, Kr) Dx: V/Q mismatch (normal ventilation i emboliserat område) Fördelar: Rel lättillgänglig, noninvasiv. Få biverkningar. Normal perfusionsscintigrafi i komb med låg klin sannolikhet utesluter relevant LE Nackdelar: Endast kontorstid. Många inkonklusiva undersökningar, tolkningsvariationer, låg specificitet. 16% av friska har patol Q-scan. Ref: The PIOPED Investigators. Value of V/Q-scans.JAMA 1990;20;33-39. PISA-PED 1996

DTLA (datortomografi av lungartärer) DTLA / spiral-ct teknik / Multi-slice: 1-2 mm snitt, 32 snitt/s. Specificitet: 89-100% Sensitivitet: 64-100%, Dx: Ursparning i kontrastförstärkta artärer Utnyttja DT-bilden: H-V kammar tvärdiameterratio >1,5 indikerar HKpåverkan Fördelar: Lättillgänglig, snabb (10-20 s), kräver ej kateter Differentialdiagnostiskt. Numera förstahandsmetod! Nackdelar: Hög kontrastdos (dock lägre än vid pulm-angiografi) Låg diagnostisk säkerhet vid subsegmentell LE. Risk vid njursvikt, diabetes (metformin), graviditet (risk för fosterskada dock försumbar) Ref: Christiansen 1997, Remy-Jardin 1998, Goodman 1995 m fl

Markörer för riskstratifiering av LE * Kliniska markörer HK dysfunktion Chock Hypotension (SBT <90 mmhg) HK dilatation, hypokinesi mm på hjärtecho/dt/hjärt-kateterisering Förhöjt BNP/NT-proBNP Myokardskada Troponiner förhöjt SBP, systolisk blodtryck, HK, höger kammare. *ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute PE, 2014

Tecken på instabil hemodynamik vid akut LE Förekomst av 2 eller flera av följande kriterier: Blodtryck <100 mmhg (el. blodtrycksfall >50 mmhg) Troponin stegrat Dödens triad (2 av 3: svår dyspné, syncopé, puls>bt) Hypoxi (saturation <95% hos lungfrisk) Högerkammarpåverkan på ekokardiografi BNP stegrat >500 pg/ml Ref: Blombäck M et al. Koagulationsnytt 2010

Variabel spesi - Simplified PESI Pulmonary Embolism Severity Index Bedömning av risken för mortalitet inom 30 dygn Ålder > 80 år 1 Canceranamnes 1 KOL eller hjärtsvikt 1 Takykardi (HF > 110/min) 1 Blodtryck < 100 mmhg 1 Saturation < 90% 1 Poäng 0 poäng = LÅG RISK = 1.1% mortalitetsrisk inom 30 dygn 1 poäng = HÖG RISK = 8,9% mortalitetsrisk inom 30 dygn "This study shows that the simplified PESI successfully predicts 30-day mortality after acute symptomatic PE. The simplified score had good discrimination and calibration, and an external data set validated the generalizability of its predictive accuracy. Jimenéz D, Aujesky D, Moores L, et al. RIETE Investigators. Simpification of the pulmonary embolism severity index for prognostication Arch Int Med 2010;15:1383-9

Riskstratifiering, ESC Guidelines 2014 40 Tidig mortalitetsrisk relaterad till lungembolism Chock eller hypotension Riskmarkörer och scorer PESI III-V eller spesi >1 HK-dysfunktion påvisad bilddiagnostiskt Kardiella hjärtmarkörer 1 Hög + (+) 2 + (+) 2 Inter- mediär Intermediär - hög - + Båda positiva Intermediär - låg - - En eller ingen positiv Låg - - Båda negativa (om gjort) 1 NT-proBNP, troponiner 2 Vid chock/hypotension behöver inte PESI beräknas

Lungemboli: Chock och hypotension utesluten spesi >1 spesi = 0 Ekokardiografi Troponiner Antikoagulation Om en patologisk - antikoagulation Båda patologiska - antikoagulation el trombolys i utvalda fall

DVT/LE vid graviditet Diagnostik Ultraljud (UL) i första hand MRA om UL inte är tillgängligt eller icke-konklusivt Perfusionsscint med reducerad aktivitet är förstahandsmetod (?), ger minst stråldos till modern och obetydlig dos till fostret. DTLA bra alternativ om scint inte är tillgängligt. Alltid UFH/LMH, aldrig warfarin/noak. Behandling Svår situation: LE med chock i sen graviditet eller direkt postpartum vad göra? Oklart.

Poliklinisering vs slutenvård 2016-11-30 43 Okomplicerad DVT (och LE!) kan ofta polikliniceras akut om det inte föreligger stora risker eller kontraindikationer eller planerad utredning Dessa patientgrupper bör vårdas initialt i slutenvård: Hög ålder o/el nedsatt allmäntillstånd, känd malignitet Känd blödningsrisk eller nyligen blödning i CNS (6 mån), urin/gi (1 mån) Komplicerande tillstånd: svår hypertoni, njur-, leversvikt, alkohol/droger Graviditet, dessa sköts i samråd med gyn/kk Befarad dålig compliance (demens, missbruk, psykisk sjd mm)

Behandling av djup ventrombos, 1 Rutin Allmänt omhändertagande Initial behandling Rekommendation Stödstrumpa och mobilisering NSAID med kort t½ vid smärtor Vid kvarstående symtom strumpa med kompressionsgrad 2 (25 32 mm Hg), 2 års behandling LMH s.c. 1 gg/d, tills INR 2,0 i minst 1 dygn Warfarin parallellt, PK(INR) 2,0-3,0 eller: rivaroxaban eller apixaban (ges utan LMH) Evidens grad 2B 2C 2B 1B 2C 1B NSAID, non steroidal anti inflammatory drugs. LMH, low molecular weight heparin. PK, protrombinkomplex. INR, International Normalized Ratio.

Behandling av djup ventrombos, 2 Rutin Trombolytisk behandling Sekundärprofylax Rekommendation Lokal trombolys via kateter med alteplas (20 mg i 9 mg/ml NaCl) 500 ml/dygn i upp till 3 dygn, beroende på venografisk förbättring. Samtidigt ges UFH 15 E/kg/tim i.v. Warfarin enligt individualiserad behandlingstid, PK(INR) 2,0 3,0 eller: rivaroxaban eller apixaban Evidens grad 2C 1B 1B

Trombolys vid DVT Flegmasia Ceruela Dolens, Flegmasia Cerulea Alba Vid uttalad proximal DVT med flegmasia cerulea dolens, -alba (sekundär arteriell stas med bortfall av perifera pulsar, och bortfall av känsel och funktion distalt) hos yngre patient kort duration (<14 d) och utan påtagliga kontraindikationer (ffa cancer, blödning, njur-/leversvikt) lokal kateterstyrd trombolys med ev stentinläggning, eller systemisk trombolys Uttalade posttrombotiska förändringar kan i vissa fall trombolyseras efter kontakt med kärlkirurg

Algoritm som stöd för val av behandling vid LE Hypotension Massiv LE Hög risk Normotensiv icke massiv LE Låg risk HK-dysfunktion (DT/Eko) eller Pos. markörer (BNP/TnT) Trombolys Intervention? Trombektomi Submassiv LE Intermediär risk Ej rutinmässigt trombolys, ev UFH LMH/warfarin, (NOAK?) Ej HK dysfunktion Neg markörer Låg risk LMH/warfarin, eller rivaroxaban/apixaban Tidig polikliniskt?

VTE behandlingsalgoritm, 1 Indikation för trombolys? DVT: Hög risk, hotat ben LE: Chock/HK svikt Indikation för antikoagulantia Ge alteplas enligt riktlinjer, systemiskt eller lokalt Poliklinisk? DVT: riskstratifiering LE: PESI :0 poäng Kontraindikation? Annan risk, blödning, mm GFR <30 ml/min GFR >30 ml/min Cavafilter? Åtgärda risk LMH/ warfarin LMH/warfarin eller NOAK

Lungemboli - trombolys eller ej? 49 Normal cirkulation, normal ekokardiografi Ska inte ha trombolys. Heparin/LMH/warfarin/NOAK(?) har låg dödlighet och få risker. Bra klinisk effekt, evidens. Cirkulationspåverkan, instabil cirkulation (chock) Hypotension, takykardi, hypoxi trots O 2, el sviktande HK (akut pulmonell HT med HK-belastning). Bör ha trombolys. Beakta kontraindikationer. Klinisk erfarenhet, Guidelines ESC/ACCP. Högerkammarpåverkan men stabil cirkulation Trombolys eller heparin/lmh/warfarin? Det är fortf oklarheter. Nya studier 1 är pos men risker finns. 1 Meyer G, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk PE, PEITHO-Investigators. NEJM 2014;370:1402-11

Kontraindikationer mot trombolys Absoluta kontraindikationer: Pågående blödning Tidigare intrakraniell blödning, major stroke inom 6 mån Skada i CNS eller CNS tumör Större trauma, skallskada el kirurgi, inom 3 veckor Gastrointestinal blödning inom 1 månad Relativa kontraindikationer: Ålder > 75 år TIA/minor stroke inom 6 mån Infektiös endokardit, perikardit Nylig HLR, invasiv procedur 3 v Okontrollerad hypertoni, >180/110 Pågående oral antikoagulantia Svår leversjukdom Pågående ulcus Graviditet, +1 v postpartum m fl ESC Guidelines on Acute PE. Eur Heart J 2014. ACCP 9 th Guidelines on antithrombotic therapy. Chest 2012

VTE behandlingsalgoritm, 2 Provocerad Oprovocerad Antikoagulation 3 mån Antikoagulation 3-6 mån Avsluta Låg risk Medelhög risk Hög risk Wakefield TW, et al. Can Aspirin Prevent Recurrent Thrombosis in Extended Treatment for Venous Thromboembolism? Circulation 2014;130: 1031-33. Avsluta ASA, 75 mg 1x1 Fortsatt antikoagulation

Initial akut behandling Långtidsbehandling Förlängd behandling UFH, LMH alteplas fondaparinux warfarin* rivaroxaban apixaban Embolektomi Cava-filter warfarin* dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban LMH? warfarin* dabigatran? rivaroxaban? apixaban edoxaban? ASA efter avslutad antikoagulation (?) 5 dagar 3 månader Tills vidare? *inkl andra VKA

Behandlingstider vid VTE Trombofilidefekt inte känd/påvisad Första DVT, distal, tillfällig riskfaktor Första DVT, distal med okänd/permanent riskfaktor eller proximal DVT Första LE Första insjuknandet, livshotande VTE Första insjuknandet, aktiv cancer Andra insjuknandet, kontralateral DVT Andra insjuknandet, ipsilateral DVT el LE Tredje (eller fler) insjuknandet Behandlingstid 6 veckor 6 mån (3 mån*) 12 mån (6 mån*) Tills cancern är borta Som första DVT 12 mån (6 12 mån*) Tills vidare *Reducerad behandlingstid inom parentes vid hög blödningsrisk

Behandlingstider vid VTE Trombofilidefekt känd/påvisad Antitrombinbrist Homozygoti för trombofilidefekt^ Heterozygoti för flera defekter Livshotande insjuknande med någon defekt Protein C- eller protein S-brist Kardiolipinantikroppar/lupusantikoagulans Förhöjd nivå av faktor VIII (>2,3 E/ml) Heterozygoti för faktor V Leiden-mutation Heterozygoti för protrombinmutation Behandlingstid Tills vidare 12 mån (6 mån*) Flera år 6 mån (3 6 mån*) Som utan defekt ^Ev med undantag för protrombingenmutation *Reducerad behandlingstid inom parentes vid hög blödningsrisk

Antikoagulantia rekommendationer, 2 Heparin iv infusion (UFH) 1. Vid omfattande/livshotande VTE inför beslut om trombolys, stent, cavafilter, o dyl 2. Initialt vid sinustrombos (?) 3. Vid risk för allvarliga blödningar 4. Initialt vid graviditet, hos överviktiga 5. Vid gravt nedsatt njur- och/el leverfunktion (alkohol!) Endast LMH 1. Vid cancerassocierad trombos samt vid pågående cytostatika 2. VTE vid graviditet efter UFH (obs att Waran och NOAK är kontraindicerat vid graviditet)! 3. Inför planerad kirurgi, mm

Antikoagulantia Ge bolusdos i v Heparin 5.000-10.000 E el halv dos LMH vid LE-misstanke innan DT/scint! Tveksamt om det behövs vid DVT. DVT eller LE utan hemodynamisk påverkan: 1. LMH: Inj Fragmin 200 E/kg eller Innohep 175 E/kg sc x 1 i 5-6 2. Parallellt Waran eller NOAK (Ej parallellt LMH vid NOAK) Waran/Warfarin Orion (vita): Individuell dos, följ PK(INR) ofta måldos 2,0 3,0. Information, interaktioner, ansvarig kollega viktigt. Ompröva indikationen årligen och vid svängande PK! Nationella vårdprogram för VTE, Läkemedelsboken 2016, ACCP Guidelines 2012, ESC Guidelines 2014.

Fördelar med warfarin Välkänt, dokumenterat Mycket erfarenhet Lågt pris, tillgängligt Vita/blåa tabletter Biverkningar kända Interaktioner kända Monitorering möjlig Antidot finns Nackdelar med warfarin Farmakologin, svårstyrt Lång halveringstid Individuell känslighet Blödningsrisk Andra biverkningar Tät monitorering Många interaktioner Färgämne

Warfarin/AVK-medel Nya antikoagulantia Måste monitoreras Långsamt insättande effekt Lång T ½ Smalt terapeutiskt intervall Många interaktioner föda/läkemedel/alkohol? Följsamhet oftast god Pris ~1 kr/tabl + provtagning Antidot Konakion, PCC Kan ej monitoreras Snabbt insättande effekt Kort T ½ Brett terapeutiskt intervall Få interaktioner föda/läkemedel/alkohol Följsamheten okänd, god? Pris ~ 10 kr/kapsel/tabl Antidot:Praxbind (fii) Andexanet (fxa) 2017? PCC, protrombinkpmplexkoncentrat, Ocplex/Confidex. Gottsäter A, Svensson PJ. Klinisk handläggning av venös tromboembolism. Studentlitteratur 2010 ESC Guidelines 2014, ACCP 2012, mm

Blann, A. D et al. BMJ 2003;326:153-156

NOAK, nya orala antikoagulantia apixaban (Eliquis) och rivaroxaban (Xarelto) är godkända för akut behandling av stabila DVT och LE. Dabigatran (Pradaxa) och edoxaban (Lixiana) är endast godkänd på samma indiaktion EFTER initialt 5 d med UFH/LMH. Indikationer att initialt välja NOAK: Stabil okomplicerad DVT eller LE med låg risk Inga påtagliga kontraindikationer, nästa sida (tyvärr ganska mycket ) Om dessa 2 kriterier är uppfyllda: Starta NOAK direkt Ref: Hillis C, Crowther M. Acute phase treatment of VTE: Anticoagulation, including non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Thromb Haemost 2016;113:1193-202.

Kontraindikationer (2016) till NOAK vid VTE Förvärvad eller genetisk trombofili Aktiv blödning eller annan kontraindikation till antikoagulation Aktiv cancer (förutom basaliom/skivepitelcellca i hud inom 6 mån), cancerbehandl inom 6 mån, recidiverande el metastaserande cancer Ålder< 18 år Graviditet och amning Dual Antiplatelet Therapy Fetma Posttrombolys Ej testad DVT-lokalisation (distal (!), mesenterialven, portaven, sinustrombos, arm?) Njursvikt (egfr <25-30 ml/min) Vena cavafilter Hillis C, Crowther M. Acute phase treatment of VTE: Anticoagulation, including non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Thromb Haemost 2016;113:1193-202.

Preparat Karaktäristika warfarin WARAN dabigatran PRADAXA rivaroxaban XARELTO apixaban ELIQUIS Edoxaban LIXIANA 1,1 VKORC 1 Trombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Prodrug Nej Ja Nej Nej Nej Biotillgänglighet >95% 6.5% 80% 66% 62% T max 72 96 tim 1 2 tim 2.5 4 tim 3 tim 1-2 tim T ½ 40 tim 9 13 tim 7 11 tim 8 15 tim 9-12 tim Monitoring Ja Nej Nej Nej Nej Dosering Enligt PK Tvådos Endos (initial tvådos) Tvådos Endos PK/APTT Ökar/förlänger Påverkas Påverkas ej? Påverkas ej? Påverkas ej Njurelimination Ingen 80% 33% 25% 50% Interaktioner Många Få Få Få Få Antidot K-vitamin/PCC Praxbind 2016 Fas III pågår Fas III pågår Studier pågår OK vid graviditet Nej Nej Nej Nej Nej PCC, protrombinkomplexkoncentrat. Ref: Ansell J. Am Soc Hematol Educ Program 2010;221 8. Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor.. Annu Rev Med 2011;62:41 57. SmPC FASS 2016

2016-11-30 63 apixaban, Eliquis Direkt faxtor Xa-hämmare. Bristol Myers Squibb / Pfizer C:a 50% biotillgänglighet, upptag kan variera, Samtidigt födointag påverkar ej, max plasmakonc fås 3-4 timmar efter intag, Utsöndras till c:a 25% via njurarna. Samtidig behandling med andra antikoagulantia avrådes Går att kombinera med ASA om stark indikation föreligger Lab kontroll (anti-faktor Xa justerat för apixaban) finns, men endast på special-lab kontorstid Terapeutisk dos (50-300 ng/ml) ska inte påverka PK el APTT Specifik antidot finns inte. Aktivt kol kan ges inom 6 tim, protrombinkomplexkoncentrat och rfviia (NovoSeven) har viss effekt. Dialys, plasma och protamin har ingen effekt.

2016-11-30 64 Indikationer för apixaban 2016 1. Behandling av DVT/LE Initialt ges 10 mg 2 ggr dagligen i 1 vecka, därefter 5 mg 1x2. Kortvarig behandling (minst 3 mån) ges endast till pt med övergående riskfaktor (ex. nyligen op, trauma, immobilisering). Rekommenderad dos på denna indikation: Dag 1-7: T Eliquis 5 mg 2x2 Från dag 8: T Eliquis 5 mg 1x2 Reducerad dos vid egfr<30/krea>133, ålder >80, vikt <60 kg

2016-11-30 65 Indikationer för apixaban 2016 2. Förlängd behandling efter 6 mån av DVT/LE Denna dos ges efter avslutad fullbehandling, minst 6 mån med apixaban eller annat antikoagulantia Rekommenderad dos på denna indikation: T Eliquis 2,5 mg 1x2 Ev ytterligare reducerad dos vid egfr<30/krea>133, ålder >80, vikt <60 kg (lite evidens för det)

DVT Lungemboli Exogen faktor Endogen faktor Ingen utredning UTREDNING <50 år >50 år Koagulationsutredning Malignitetsutredning 66

Koagulationsutredning Hos yngre med oklar trombos, ovanlig lokal, stor trombos, postpartum, vid recidiv eller vid stark hereditet för VTE. Faktor V Leiden (apc-resistens) Protrombingenmutation G20210A (faktor II) Antitrombin Fosfolipidantikroppar (lupus ak, kardiolipin) ev. Protein C och Protein S, ev. Homocystein Svensson PJ. Koagulationsutredning vid VTE. Läkartidningen 2005. SSTH 2015.

Hereditära riskfaktorer Brist / syndrom Normalpopulation, % Trombospopulation, % Antitrombinbrist 0,02-0,17 1,1 Protein C brist 0,14-0,50 3,2 Protein S brist 0,2-3 2,2 APC-res, FV Leiden homozygot 0,05-0,25 oklart APC-res, FV Leiden heterozygot 3,6-6,0 21 Protrombingenmutation, hmz enstaka oklart Protrombingenmutation G20210A htz 1,7-3,0 6,2 Hyperhomocysteinemi 2-6 10-20 Förhöjd nivå av Faktor VIII 6-8 10-15 Fosfolipidantikroppar (LA/KA) 2-5 oklart APC-res, resistens mot aktiverad protein C, hmz, homozygot, htz heterozygot. LA, lupus antikoagulans, KA, Kardiolipinantikroppar. Anderson FA, Spencer FA. Risk Factors for VTE. Circulation 2003;107:9-16. Lensing. Deep-vein thrombosis. Lancet. 1999;353:479-

Malignitetsutredning Ej meningsfullt med omfattande utredning Utredning övervägs hos äldre med oklar trombos Anamnes: vikt, trötthet, matleda, svullnader. Status: bröst, buk, PR, prostata, lymfkörtlar. Blodstatus, ffa Hb! CRP/SR, Leverstatus. Ev. f-hb, U-sticka, PSA, mammografi, lungrtg, DT buk, gyn konsult Ev. vidare beroende på fynd! Enbart riktade undersökningar SBU rapporten 2002. Lind, Jansson. ABC om DVT. Läkartidningen 2006;103:1031. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. NEJM 2015;373:697-704.

Sammanfattning VTE är vanligt Underdiagnostik hos sjuka - överdiagnostik hos friska Använd kliniska score och D-dimer vid låg misstanke Trombolys vid instabilitet Nya/gamla antikoagulantia - ASA?

Tack för mig Hör av er med frågor, och/el önskemål om kopior på mina bilder och/eller studier: Mårten Söderberg, tel 08-616 3129 marten.soderberg@sodersjukhuset.se