Svenska Hypofysregistret Årsrapport 2010
INTRODUKTION För utförlig bakgrund och information angående Hypofysregistret och Hypofysgruppen samt beskrivning av hypofysen och de olika hypofyshormonerna hänvisas till årsrapport 2007. Denna rapport beskriver status i registret den 31 december 2010. RAPPORT 1991-2010 NYREGISTRERADE PATIENTER Under perioden 1991 2010 registrerades 3708 patienter i registret. Under 2010 registrerades 210 patienter med diagnos samma år. Alltmer registrering sker löpande. Fortfarande finns dock en eftersläpning pga retrospektiv registrering. Sannolikt saknas därför fortfarande en del patienter för 2010. Tabell 1. Antal nyregistrerade patienter. Årtal avser året för diagnos även om data registrerats senare Diagnosår Antal % 1991 69 1,9 1992 150 4,0 1993 148 4,0 1994 170 4,6 1995 191 5,2 1996 136 3,7 1997 158 4,3 1998 150 4,0 1999 169 4,6 2000 156 4,2 2001 199 5,4 2002 201 5,4 2003 194 5,2 2004 222 6,0 2005 238 6,4 2006 265 7,1 2007 270 7,3 2008 225 6,1 2009 187 5,0 2010 210 5,7 Totalt 3708 100,0 2
Registrering sker till viss del i efterhand, vilket förklarar att antalet registrerade patienter ökat även för tidigare år. Jämfört med 2009 har antalet patienter ökat med ca 600 st, vilket är en avsevärd ökning på närmare 20%. Utöver en ökning generellt är ökningen extra tydlig från år 2001, vilket beror på att man i Göteborg i år gjort en särskild ansträngning för att hitta oregistrerade patienter från 2001 och framåt, vilket har utmynnat i ett projektarbete för läkarstudenter. Satsningar har också gjorts på flera håll för att förbättra uppföljningen i registret. Hypofystumörer förekommer även hos barn, men är sällsynt. Än så länge finns få barn < 10 år i registret, diskussion pågår att på sikt inkludera även barnklinikerna. Mer än 2/3 av patienterna med hypofystumör får sin diagnos före 65 års ålder. Bland yngre personer finns en viss övervikt för kvinnor, medan det omvända gäller i högre ålder, genomsnittligt är dock lika många män som kvinnor registrerade. Figur 1. Fördelning av nydiagnostiserade patienter på ålder och kön år 1991-2010. 450 400 350 300 250 200 150 Kvinnor Män 100 50 0 0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-3
REGIONAL RAPPORTERING Det finns fortfarande regionala skillnader i hur många patienter som registreras, dock har detta jämnats ut på senare år. Figur 2. Fördelning av nyregistrerade patienter med hypofystumör per region år 1991-2010. SKÅNE GÖTEBORG UPPSALA STOCKHOLM LINKÖPING UMEÅ Det är osannolikt att det förekommer stora regionala skillnader i incidens av hypofystumörer över landet. Regionala olikheter i befolkningsmängd kan inte helt förklara skillnader i antal registrerade patienter, utan detta beror också på en ojämn registrering i landet. Det är större svårigheter i regioner med stor geografisk spridning att fånga samtliga patienter vid diagnos och ffa vid uppföljning. Stora insatser har gjorts för att komma tillrätta med detta vilket också har givit resultat. Det nätverk av sköterskor som håller på att bildas samt att fler sjukhus kommer att registrera lokalt kommer att bidra till en ökad täckningsgrad. OLIKA TYPER AV HYPOFYSTUMÖRER Drygt hälften av patienterna som hittills registreras med hypofystumör har en hormonellt aktiv tumör. Vanligast i registret av dessa är patienter med akromegali, dvs tumörer som gör tillväxthormon (GH). Detta beror på att akromegali var den diagnosgrupp vi först bestämde skulle bli fullständig i registret. Data presenterades under året vid skandinaviskt akromegalimöte för 549 patienter tom 2009. Incidens stämmer väl överens med litteraturen, skillnader inom landet finns vilket snarare avspeglar geografiska skillnader. För flertalet patienter kan vi visa tumörutbredning med ett unikt klassificeringssystem, SIPAP. Patienterna har erhållit kirurgi, strålbehandling, medicinsk behandling, ensamt eller i kombination. Uppföljningsfrekvensen är hög och bot ökar över tid (bilaga 1). Manuskript föreligger och slutlig sammanställning pågår nu för samtliga patienter tom 2010. 4
På liknande sätt har vi registrerat och kompletterat alla patienter med Cushings sjukdom. Även här ses incidens och ålders/könsfördelning som stämmer väl med litteraturen. Även för denna diagnosgrupp tar det upp till flera år innan man fullt ut kan utvärdera given behandling och/eller eventuella komplikationer. Då Cushings sjukdom är en ovanlig sjukdom tar det tid innan patientantalet är tillräckligt stort. Först nu har vi tillräckligt många patienter för att extrahera data ur registret. Bearbetning av data pågår och beräknas bli klart inom närmaste året. En grupp av patienter med Cushings sjukdom som utretts med bilateral sinus petrosus kateterisering tio år tidigare har nyligen utvärderats och sammanställts. Manus föreligger av läkarstudent i Umeå och kommer att inskickas till vetenskaplig tidsskrift. Genomgången visar att det är en bra metod för att särskilja ektopisk från hypofysär Cushing samt i linje med tidigare studier sågs en ökad mortalitet i denna patientgrupp vilket styrker behovet av gemensamma riktlinjer (bilaga 2). I verkligheten är dock prolaktinom den vanligaste hormonproducerande tumören. De flesta patienter med prolaktinom är kvinnor med små tumörer, och många behandlas primärt av gynekologer. Pga detta kommer de för närvarande inte med i registret. I registret är 64% av patienterna med prolaktinom kvinnor. En särskild ansträngning har gjorts för att hitta och gå igenom patienter med TSHproducerande hypofystumörer. Samtliga 26 patienter från 1991 och framåt finns nu i Hypofysregistret. Få rapporter finns och detta är ett stort antal patienter även med internationella mått mätt. Manus är under bearbetning och drivs som projektarbete av läkarstudent i Göteborg (bilaga 3). Dessa patienter är mycket sällsynta och diagnostiken svår. Det är därför av största värde att kunna identifiera patienterna i registret för att samla gemensam kunskap och erfarenhet av utredning och behandling, och därmed öka kvaliteten i omhändertagandet av den enskilde patienten. Vi planerar att gå igenom de sällsynta FSH/LH-producerande adenomen på liknande sätt. I registret finns fler män än kvinnor registrerade med ej hormonproducerande hypofystumör. Ett fynd som finns beskrivet i litteraturen men är inte närmare klarlagt. Figur 3 Fördelning av nyregistrerade patienter på diagnos år 1991-2010. Icke hormonproducerande Prolaktinproduktion GH-produktion ACTH-produktion TSH-produktion FSH/LH-produktion Craniofaryngiom D35 3 5
Tabell 3. Fördelning av nyregistrerade patienter på med hypofys tumör, uppdelade på kön år 1991-2010. Män Kvinnor Totalt Icke hormonproducerande 992 699 1691 Prolaktin-produktion 294 518 812 GH-produktion 343 348 691 ACTH-produktion 64 211 275 FSH/LH-produktion 16 15 31 TSH-produktion 12 3 15 Totalt 1721 1794 3515 Till detta kommer 99 patienter med kraniofaryngiom, samt 297 patienter med annan tumör eller oklar diagnos. Bland de sistnämnda finns ovanliga tillstånd som sarcoidos, granulom, Wegener, metastaser men även Rathkes cysta och incidentalom. Vi kommer att gå igenom denna grupp och rätta till ev felaktigheter. Dock oerhört väsentligt att samla dessa mycket ovanliga tillstånd i ett nationellt register för senare genomgång. UPPFÖLJNING Patienter inlagda i registret som är i livet följs fn upp efter 1, 5 och 10 år. På sikt blir det aktuellt med längre uppföljningstid, vilket är av stort kliniskt intresse för att utvärdera annan sjuklighet och komplikationer till grundsjukdomen/behandlingen som kan uppträda först många år efter diagnos och behandling. Patienterna följs i regel livslångt då hypofystumörer kan recidivera efter många år. Likaså kan hypofyssvikt uppträda flera år efter strålbehandling. Patientens behandling registreras också. Detta kan vara operation, strålbehandling - vilket kan göras på olika sätt, eller medicinsk behandling. Många patienter behöver en kombination av flera typer av behandling och har därför flera behandlingsblanketter. Vid utgången av 2010 hade 2777 patienter (75%) minst en behandlingsblankett. Även registrering av behandlingsblanketter har ökat med 600 st jämfört med 2009 vilket avspeglas i en ökning på 28% Ett stort arbete har lagts ner på retrospektiv registrering. Alltmer registreras dock i den takt patienterna kommer på besök. 6
Tabell 3. Patienter skall följas upp 1, 5 och 10 år efter diagnos. Tabellen visar hur många patienter som följts upp vid slutet av 2010. Antal uppföljda Antal möjliga % 1 år 2320 3655 63,5 5 år 1332 2755 48,3 10 år 630 1028 61,3 Annan uppföljningstid 626 Totalt 4908 Det finns också stora regionala skillnader i hur stor andel av patienterna som hittills fått uppföljningar registrerade i registret. Tabell 4. Andel patienter som ör uppföljda fördelade på region. Uppföljda 1 år (%) Uppföljda 5 år (%) Uppföljda 10 år (%) Uppföljda annan tidpunkt (%) Göteborg 61,1 51,2 55,6 22,0 Linköping 53,8 28,9 13,3 11,1 Skåne 71,7 57,8 41,9 13,8 Stockholm 62,0 40,1 27,2 17,2 Umeå 53,4 42,9 36,2 7,0 Uppsala 64,5 53,1 45,2 23,6 Uppföljningen av registrerade patienter släpar fortfarande efter. Till förra året hade andelen uppföljda patienter förbättrats avsevärt, men ligger för 2010 kvar ungefär på oförändrad nivå förutom för 10-årsuppföljningarna som radikalt har ökat. I absoluta tal har det dock skett en klar ökning även vad gäller uppföljningar, då fler patienter registrerats. Till detta kommer att flera av patienterna kan vara uppföljda vid annan tidpunkt i stället. Tabell 6. Ökning av patienter som registrerats och följts upp mellan 2009 och 2010. 2009 års rapport 2010 års rapport Diff Totalt antal blankett 1 3131 3708 577 Uppföljda 1 år 1930 2320 390 Uppföljda 5 år 1108 1332 224 Uppföljda 10 år 528 630 102 1293 Delar vi upp på diagnos, är uppföljningen avseende akromegali och Cushings sjukdom betydligt bättre än genomsnittet, då vi hittills koncentrerat oss på dessa diagnosgrupper. 7
Tabell 7. Andel patienter med akromegali och Cushings sjukdom som följts upp tom 2010. Uppföljda 1 år (%) Uppföljda 5 år (%) Uppföljda 10 år (%) GH-produktion 82,8 72,2 56,5 ACTH-produktion 81,6 62,6 62,6 Orsaken till att andelen uppföljda patienter krymper med tiden är att de som bedöms botade eller har stabil sjukdom förs över från regionsjukhus till centralsjukhus eller till mindre enheter för fortsatt kontroll. Detta gör det svårare att samla in data men ansträngningar pågår kontinuerligt för att förbättra detta arbete. LIVSKVALITET Det kliniska intrycket är att patienter med hypofyssjukdom många gånger har en sänkt livskvalitet, men det finns dåligt med studier om detta. Ett väl etablerat instrument för att mäta detta är EQ-5D, som nu inkluderats i registret, samt möjlighet att registrera arbetsförmåga. För EQ-5D finns ett etablerat normalmaterial, och det blir därför möjligt att jämföra patienter med hypofyssjukdom med bakgrundsbefolkningen. KOMMANDE/PÅGÅENDE PROJEKT MB CUSHING Svenska Hypofysgruppens Nationella studie: Behandling med kabergolin hos patienter med ACTH-beroende Cushing s syndrom. Cushing s syndrom har en ökad mortalitet och morbiditet jämfört med normalbefolkningen. Effektiv medicinsk behandling saknas. Kabergolin har i ett par små studier visat sig ha effekt på både kortisolinsöndring och tumörstorlek. Då det är en ovanlig sjukdom är patientantalet i den egna regionen i regel för litet för kliniska studier. Hypofysregistret har gjort det möjligt att identifiera dessa patienter för en nationell studie, tio av planerade 20 patienter har hittills inkluderats (bilaga 4). ICKE HORMONPRODUCERANDE HYPOFYSTUMÖRER Fortsatt insamling av data kommer att ske för att få denna patientgrupp så fullständigt kartlagd som möjligt avseende karakteristika vid diagnos, behandlingar samt uppföljningar. Bl a kommer vi att utvärdera vilka patienter som opereras mer än en gång och om man hos dessa patienter kan finna några särskiljande drag likväl att utvärdera om det finns några regionala skillnader ang reoperation och/eller strålbehandling. Det finns inte några bra långtidsuppföljningar av stora material, vilket gör redovisning av data från hypofysregistret mycket angelägen. Det finns fn drygt 1400 patienter i registret. Fokus kommer att läggas på denna patientgrupp under nästa år, fr a avseende uppföljningar. 8
Hypofystumörer i VGR Göteborg har senaste åren dragits med en icke heltäckande registrering och därav subvalida data. Under året har ett krafttag gjorts och hypofystumörregistreringen 2001-2010 är nu så närmast heltäckande som den kan vara. Detta kommer att resultera i ett arbete i manusform från tre läkarkandidater benämnt: Incidens av hypofystumörer i Västra Götaland 2001-2011. Detta visar att det går att hämta upp registrering och ta nya tag för framtida goda prospektiva registreringsrutiner och kan bli vägledande för hela registret.. KRANIOFARYNGIOM På samma sätt som för de övriga tumörerna kommer denna patientgrupp att noga kartläggas. Dessa patienter skiljer sig från de övriga såtillvida att de är yngre vid diagnos och relativt ofta har uttalade besvär med övervikt pga hypothalamisk påverkan. Då olika tillvägagångssätt vid operation har diskuterats blir det möjligt att jämföra operationsresultat både regionalt och med internationell litteratur. OPERATIONSTEKNIK De flesta tumörer i hypofysområdet kan operaras underifrån, via näsans bihålesystem. Genom åren har tekniken för detta varierat. Sedan år 2002 har andelen operationer där endoskopisk teknik använts ökat kraftigt. Som skäl till att byta operationsteknik har angetts bl a kortare vårdtider och färre komplikationer. Det är ffa några centra som använt sig av denna operationsteknik. För att utvärdera utfallet av endoskopisk teknik jämfört med traditionell teknik kommer vi att jämföra dessa grupper av patienter vilket kan leda till ett mer likvärdigt omhändertagande av patienterna. Vi kommer också att utvärdera tiden det tar från diagnos till operation, ff a för att se om det finns några regionala skillnader. DIABETES INSIPIDUS En vanlig komplikation till sjukdom i hypofysområdet är hypofysinsufficiens, dvs brist på ett eller flera hypofyshormoner. I årsberättelsen för 2007 redovisas att vi fann regionala skillnader när det gäller frekvensen av diabetes insipidus (brist på ADH antidiuretiskt hormon från hypofysens baklob). Då det fanns en klar relation mellan diagnos och medicinering är det sannolikt att det finns en äkta skillnad i förekomst av diagnosticerad sjukdom. Om eventuella skillnader beror på olika incidens (t ex att detta är en vanligare komplikation till kirurgi vid vissa centra), eller i observans för tillståndet är oklart. Många patienter kan ha en partiell brist som inte alltid får diagnos, men som ändock ger patienten stora besvär, t ex med att behöva stiga upp nattetid för att urinera. Effektiv behandling finns. En ny genomgång av incidensen av diabetes insipidus kommer att ske: Incidens i registret regionala skillnader Hur många som får behandling Diagnoskriterier och rutiner vid olika centra Eventuellt behov av gemensamma rutiner 9
Sammanfattning TSHom projektet Bilaga 3 National incidence and prevalence of TSH-secreting pituitary adenomas in Sweden TSH-producerande hypofystumör (TSHom) är en mycket sällsynt diagnos. Det största publicerade materialet i världen rör 43 pat från 6 center i Frankrike och Belgien. Diagnosen är svår och utgången är okänd. Det finns inte heller några tillförlitliga incidensdata. Ur det svenska hypofysregistret har en sammanställning gjorts för att kartlägga Sveriges TSHom sedan 1990-2010. För att materialet skall bli komplett och underlag för en nationell incidens och prevalens och incidensberäkning har en DRG sökning gjorts på alla universitetssjukhus där dessa patienter följs och utreds och respektive sjukhus i varje region har tillfrågat andra sjukhus i regionen kring kännedom om patienter, Därtill har upprop gjorts i de nationella thyroidea och hypofysgrupperna. Under en tidsperiod av 21 år har 26 fall påvisats. Dessas behandling och utfall i bot, kontrollerad sjukdom och icke-botad sjukdom framgår i figur. Arbetet fortskrider kring att beräkna epidemiologiska data och analysera karakteristika för olika subgrupper av TSHom. Vi beräknar ha ett färdigt manus till en välrenommerade internationell tidskrift i slutet av året. Helena Filipsson Nyström Endokrinsektionen Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg 10
Svenska Hypofysgrupppens Nationella studie: Bilaga 4 Behandling med kabergolin hos patienter med ACTH-beroende Cushing s syndrom Bakgrund Nyligen har det visats att ACTH-producerande hypofysadenom i ca 70 % uttrycker receptorer för dopamin (Pivonelli et al, 2004). Sporadiska fallrapporter av patienter med Nelson s syndrom har beskrivit att såväl kortisolinsöndring som tumörstorlek minskat påtagligt efter behandling med en mer effektiv och långverkande dopaminagonist, kabergolin (Pivonello et al 1999, Petrossians et al 2001, Casulari et al 2004, Shraga-Slutsky et al 2006). I en pilotstudie med kabergolin hos 20 patienter med Cushing s sjukdom, fann man att 15 av patienterna initialt svarade med normalisering av urin-kortisol, en effekt som kvarstod i 10 fall under upp till 24 månaders observation (Fig 1, Pivonello et al, 2009). Veckodosen kabergolin var i genomsnitt 3.5 mg (1-7 mg), toleransen var god. Se figur nedan.. 11
Målsättning Att utvärdera effekt och säkerhet av behandling med kabergolin hos patienter med ACTHberoende Cushing s syndrom för att undersöka om en tidigare rapporterad positiv effekt på kortisolinsöndringen kan reproduceras i en oselekterad grupp av patienter. Inklusionskriterier A) Män och kvinnor mellan 18 och 75 år med verifierad ACTH-beroende Cushing s syndrom (definition enligt sedvanliga kriterier, se Newell-Price et al, Lancet 2006) som väntar på operation eller strålbehandling. B) Män och kvinnor mellan 18 och 75 år med tidigare verifierad ACTH-beroende Cushing s sjukdom med kvarstående hyperkortisolism efter kirurgi och/eller strålbehandling. Urin-kortisol >20 % över övre referensområdet vid två olika tillfällen. Analyserna ska ha utförts inom en månad före studiestart. Fertila kvinnor bör använda en säker antikonceptionsmetod. Signerat daterat samtycke till deltagande i studien. Exklusionskriterier Missbruk av alkohol eller andra droger. Annan anledning där bristande följsamhet kan befaras. Psykiatriska och neurologiska symptom. Måttligt-gravt nedsatt leverfunktion. Kliniskt signifikant sjukdom i hjärtats klaffar. I de fall där fortsatt behandling med kabergolin kan bli aktuell efter studiens avslut, dvs. där behandlingsdurationen överstiger 6 veckor, skall undersökning av hjärtats klaffar med ekokardiografi utföras före fortsatt behandling. Graviditet (positivt grav test) och amning. Patienter i grupp A) med uttalade symptom till följd av hyperkortisolism där annan kortisolsänkande terapi behövs före operation/ strålbehandling, eller där man bedömmer att operation behöver utföras inom 6 veckor. Betydelse Patienter med Cushing s syndrom har till följd av höga kortisolnivåer en ökad risk för postoperativa komplikationer som lungembolier och sårinfektioner. Vidare medför en långvarig hyperkortisolism en ökad risk för hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke och kotkompressioner, och därmed en ökad risk för förtidig död. Tillgängliga farmaka som sänker kortisolnivån ger ofta otillräckliga effekter respektive medför ofta intolerabla biverkningar. Om kabergolin kan bekräftas ha en betydande kortisolsänkande effekt kan det i framtiden komma att ges som en alternativ kortisolsänkande behandling i väntan på definitiv bot, och därmed minska sjukligheten hos patienterna. 12
Lägesrapport 27.9 2011 Inklusionsperioden löper under 2 år med start sommaren 2010. Tio av 20 planerade patienter har hittills deltagit i studien, dvs inklusionen har skett enligt beräkning. Inga allvarliga eller oväntade biverkningar har iakttagits. Analys av lab. data kommer att utföras när studien avslutas. 13