5 Klinisk smärtfysiologi M ADS W ERNER S TAFFAN A RNÉR
Överläkare MADS WERNER Smärtenheten vid Anestesi- och IVAkliniken, Universitetssjukhuset, Lund Författare: Docent STAFFAN ARNÉR Överläkare vid Multidisciplinärt Smärtcentrum, Karolinska Sjukhuset, Stockholm Illustrationer av Mads Werner i samarbete med Elixir Reklambyrå AB. Janssen-Cilag AB och författarna.
Klinisk smärtfysiologi neurobiologi neurofarmakologi Bild 1A Kunskap om smärtfysiologi är en förutsättning för att kunna analysera smärta. En rationellt grundad smärtanalys möjliggör en riktad och mer effektiv smärtbehandling. Fysiologi-föreläsningen innehåller en kliniskt relevant genomgång av aktuell neurobiologisk kunskap. Även valda delar av den komplicerade neurofarmakologin belyses. Tills för ett par decennier sedan ansåg man att transmissionssystemet för smärtsignaler var ett klassiskt mekanistiskt system enligt Descartes, med en passiv överföring av impulser från skadeområdet upp till centrala delar av hjärnan. Bilden anger således hur en vävnadsskada aktiverar smärtreceptorer. Via smärtreceptorerna genereras elektriska signaler, aktionspotentialer, som genom nervfibrer leds in i ryggmärgens bakhorn. Från bakhornet leds signalerna via det motsidigt belägna, uppåtstigande spinothalamiska bansystemet till den centrala relästationen i thalamus. Från thalamus sker fortledning till subkortikala strukturer, som basalganglierna och det limbiska systemet. Signalerna projiceras slutligen till kortikala områden, som traditionellt anses ansvara för den medvetna sensoriskt diskriminativa delen av smärtupplevelsen. Melzack och Wall presenterade den så kallade gate-control - teorin 1965. Enligt denna teori kan icke-smärtsam sensorisk stimulering hämma fortledningen av smärtsignaler i ryggmärgens bakhorn. Dessutom hävdar gate-control-teorin att all signaltransmission i bakhornet står under central kontroll. 3
Sjuttiotalets upptäckter av ett endorfinergt nedåtstigande (bulbospinalt) smärtdämpande bansystem gav stöd åt teorin. På 80-talet upptäcktes smärtförstärkande mekanismer, centrala sensitiseringsprocesser, som påverkar smärtans utbredning och intensitet. I centrala nervsystemet finns således inbyggda system för dämpning respektive förstärkning av smärtsignaler. Dessa modulerande mekanismer utgör viktiga angreppspunkter för smärtbehandlingen. 4
Smärta är en obehaglig sensorisk och emotionell upplevelse vilken kan korreleras till verklig eller potentiell vävnadsskada, eller uttryckas i termer av sådan skada. (IASP, 1979) Bild 1B Inom den medicinska vetenskapen används numera definitioner av olika sjukdomstillstånd, exempelvis hypertoni och diabetes. Definitioner och kriterier är givna förutsättningar för adekvat diagnostik och behandling. The International Association for the Study of Pain anger denna allmänt vedertagna definition av smärta. Av denna framgår att smärta är en upplevelse och därmed både subjektiv och indiskutabel. Inom klinisk jargong används ibland uttryck som vi tycker ej att patienten har så ont som hon ger uttryck för! Ur semantisk synpunkt är detta givetvis felaktigt, eftersom patienten anger just den smärta hon upplever. Förmodligen menar man med detta uttryck att denna patients smärtupplevelse innehåller en betydande emotionell komponent. Smärta är en sinnesupplevelse som innehåller sensoriskafysiologiska och emotionella-psykologiska komponenter. Patienter som genomgår ett explorativt kirurgiskt ingrepp med malignitetsmisstanke har mera oro och ångest som påverkar den postoperativa smärtupplevelsen än patienter som opereras på motsvarande sätt där malignitetsmisstanke ej föreligger. Traditionella analgetika som opioider och NSAIDs påverkar huvudsakligen den sensoriska komponenten av smärtupplevelsen. Information och samtal med ett professionellt och empatiskt bemötande påverkar däremot den emotionella komponenten av smärtupplevelsen. 5
Smärtupplevelse nociception erfarenheter känslor psykosociala relationer Bild 1C Bilden visar samspelet mellan sensoriska och emotionella komponenter i smärtupplevelsen. Det nociceptiva systemet är den del av nervsystemet som signalerar vid vävnadsskada. Den centrala bearbetningen - färgsättningen - av de nociceptiva impulserna påverkas av sociala, existentiella samt psykologiska faktorer. En väl genomförd smärtbehandling respekterar den intima kopplingen mellan kropp och själ i smärtupplevelsen. Fortsättningsvis inriktar vi oss här på beskrivningen av den sensoriska delen av smärtupplevelsen. 6
nociceptiva systemet- fysiologisk aktivitet hjärna stressvar nociceptorer hjärnstam termiska stimuli perifer nerv mekaniska stimuli ryggmärg motoriskt svar Bild 1D Vi är vana vid att betrakta det nociceptiva systemet i samband med vävnadsskada. Systemet spelar dock en mycket viktig fysiologisk roll som ett effektivt varningssystem för att undvika vävnadsskada. Ur biologisk synpunkt är ett välfungerande nociceptivt system en förutsättning för djurets överlevnad. Genom förmågan att urskilja potentiellt skadliga stimuli från icke-skadliga, kan djuret adaptera sitt beteende till omgivningen. Nociceptorer aktiveras av termiska (kyla och värme) och mekaniska stimuli. Aktiveringen av nociceptorer leder till ett inflöde av varningssignaler via perifera nerver till centrala nervsystemet. Informationen om hotande vävnadsskada leder till motoriska avvärjningsreaktioner och vid mycket kraftiga stimuli även till en stressreaktion med frisättning av adrenalin, noradrenalin och kortisol. Dessa skadliga kaskadeffekter har vid progress av grundsjukdomen så ogynnsamma kliniska effekter att en effektiv smärtbehandling mycket väl kan antas ha viss kurativ potential framförallt i motverkande vid katabolism och svält, en vanlig dödsorsak vid cancer. 7
hög täthet av nociceptorer intubation Bild 2A För att belysa nociceptionens roll som varningssystem är det av speciellt intresse att betrakta områden med en hög täthet av nociceptorer. Många djurarter är för sin överlevnad beroende av en intakt synfunktion. Hornhinnan är därför rikligt försörjd med nociceptiva fibrer, där även diskreta mekaniska stimuli ger upphov till en receptoraktivering. Inflöde av nociceptiva impulser från hornhinnan till hjärnstammen medför ett snabbt motoriskt svar - blinkreflexen. Ett annat exempel är reaktioner som ses i samband med intubation. Intubation används vid generell anestesi och innebär att man på den sovande patienten, med hjälp av ett laryngoskop, visualiserar larynxingången för att med ögats hjälp föra ner en tub i trachea. Intubation syftar till att säkerställa en fri luftväg anpassad för kontrollerad ventilation. Laryngoskopets retning av vävnaderna kring larynxingången medför en kraftig nociceptiv stimulering som utlöser centrala reaktioner; ett motoriskt svar med aktivering av larynxmuskler och ett fysiologiskt stressvar. Stressvaret innebär en kraftig ökning av hjärtfrekvensen och blodtrycket förmedlad av noradrenalin- och adrenlinfrisättningen. Även hos en frisk individ leder stressreaktionen till en påtaglig påverkan på cirkulationen, med risk för hjärtinfarkt eller cerebral blödning. Vid generell anestesi ges därför inte endast sömnmedel, utan även nociceptionsdämpande opioider inför intubationen. Den rutinmässigt använda opioiddosen för att dämpa stressvaret är ekvianalgetisk med 30-50 mg morfin intravenöst, d v s relativt hög. 8
Fingrar, tår och häl har en hög täthet av nociceptorer. Detta spelar förmodligen en stor roll för det unga djurets förmåga att läsa av omgivningen med avseende på vad som kan medföra vävnadsskada. I detta sammanhang bör man notera att hälstick fortfarande används för blodprovstagning på nyfödda, en procedur som av barnets smärtbeteende att döma medför en intensiv stimulering av det nociceptiva systemet. nociceptiva systemet- patologisk aktivitet emotionellt svar katekolaminer kortisol interleukiner stressvar inflammation motoriskt svar sensitisering Bild 2B Vävnadsskada medför viktiga förändringar i det nociceptiva systemet. En vävnadsskada betingad av trauma eller cancer åtföljs alltid av en akut inflammatorisk process. Leukocyter och makrofager söker sig ut i den skadade vävnaden, vilket leder till bildandet av prostaglandiner och thromboxaner. Dessa ökar retbarheten och aktiviteten hos nociceptorerna. Behandling som syftar till att dämpa inflammationen, t ex tillförsel av NSAIDs eller kortikosteroider, kan därför minska nociceptionen. Inflödet av nociceptiva signaler från skadeområdet till ryggmärgen medför uppkomst av centrala sensitiseringsfenomen. Detta innebär dels en centralt betingad ökning av smärtintensiteten, dels en ökad utbredning av smärtområdet, där signaler från närbelägna intakta vävnadsområden tolkas som smärtsignaler. Övriga förhållanden med avseende på motoriskt svar, stressvar samt emotionellt svar är jämförbara med vad som tidigare sagts om det nociceptiva systemets funktioner under fysiologiska förhållanden. 9
hjärna Nociceptorer i somatiska vävnader reagerar på distinkta mekaniska, termiska eller kemiska stimuli. Figuren visar att nociceptiva fibrer indelas i små, omyeliniserade C-fibrer och något grövre myeliniserade Aδδ-fibrer. I somatiska strukturer förehjärnstam periferi ryggmärg Bild 2C Efter denna funktionella översikt följer en mer detaljerad genomgång av vad som karaktäriserar det nociceptiva systemet. Nociceptorer 1 90% Mekaniska A δ & C Termiska A δ & C Kemiska C Polymodala C 10% Distension Ischemi Inflammation Bild 2D Nociceptorer finns, med få undantag, i alla vävnader. Ur smärtfysiologisk synpunkt är det relevant att indela vävnader i somatiska vävnader (hud, muskel, skelett, led) samt viscerala och nevösa vävnader. Somatiska strukturer har generellt en högre täthet av nociceptorer än viscerala vävnader. Detta är förmodligen en av förklaringarna till att somatisk smärta, exempelvis sårsmärta, beskrivs som distinkt och vällokaliserad jämfört med ett visceralt smärttillstånd, exempelvis angina pectoris, där smärtan ofta beskrivs som dov och med en diffus lokalisation. 10
kommer även polymodala nociceptorer, som reagerar på olika kombinationer av stimuli. Viscerala nociceptorer reagerar på andra typer av stimuli än somatiska nociceptorer. Således ger stick eller lokal uppvärmning av en framlagd tarmslynga ej anledning till smärtreaktion. Viscerala nociceptorer reagerar framför allt på distension (tänjning av hålorgan), ischemi och inflammation. Representativa viscerala smärttillstånd är smärta vid tarmobstruktion, njursten, angina pectoris och kolecystit. Nociceptorer 2 prostaglandin thromboxan leukotrien 5 HT K + akut inflammation mastcell nociceptiva impulser substans P histamin A δ C makrofager leukocyter blodkärl sympatikus substans P Bild 3A Vid vävnadsskada ger den akuta inflammationen upphov till frisättning av ämnen som bradykinin, serotonin, prostaglandiner, thromboxaner och leukotriener. Dessa algogener aktiverar nociceptorerna och ökar deras retbarhet. De flesta algogener påverkar även mikrocirkulationen och ansvarar därför, i kombination med axon-reflexen, för den akuta inflammationens övriga kännetecken: rodnad, värmeökning och ödem. 11
Perifera nervsystemet 1 3 2 1. somatisk nerv 2. sympatiska nervsystemet 3. parasympatiska nervsystemet Bild 3B Nociceptiva signaler från somatisk vävnad fortleds via det perifera somatiska nervsystemet, exempelvis ischiadicusnerven, intercostalnerver eller radialisnerven. Signaler från skadad visceral vävnad transmitteras genom det komplext uppbyggda sympatiska nervsystemet, som dels omfattar sympatiska viscerala nerver i buk och thorax, dels den sympatiska gränssträngen. Förmodligen förmedlas även en viss del av den viscerala nociceptionen via det parasympatiska nervsystemet (vagusnerven). Perifera nervblockader kan användas mot somatiska smärttillstånd (t ex intercostalblockad vid revbensfraktur) medan sympatikusblockader riktar sig mot viscerala smärttillstånd (t ex plexus coeliacusblockad vid pancreascancer). 12
Ryggmärg sensitisering sekundär hyperalgesi "wind-up" segmentella reflexer refererad smärta neurotransmittorer Bild 3C Ryggmärgen är den del av nervsystemet som vi idag har mest kunskap om. I ryggmärgens bakhorn sker överföringen av sensoriska signaler från perifera primärneuron till centrala sekundärneuron. - Ur smärtfysiologisk synpunkt är det framför allt sensitiseringsprocesserna som tilldrar sig ett stort intresse. Med sensitiseringsfenomen menas dels en ökad utbredning av smärtområdet, sekundär hyperalgesi, dels en ökning av smärtintensiteten, wind-up. - Inflöde av nociceptiva signaler från ett skadeområde aktiverar motoriska neuron i ryggmärgen, vilket påverkar både genomblödning och muskelfunktion. Dessa segmentella reflexer kan leda till sekundära smärttillstånd. - Vid viscerala smärttillstånd förläggs ofta smärtan ut till ett specifikt hudområde, t ex axelregionen vid hjärtinfarkt. Kännedom om mekanismen bakom refererad smärta är därför viktig vid smärtanalys. - Transmittorsubstanser i ryggmärgen är ett kraftigt expanderande forskningsområde. 13
sekundär hyperalgesi Aα, Αβ Aδ, C primär hyperalgesi Bild 3D Ett av de viktiga sensitiseringsfenomenen är uppkomsten av sekundär hyperalgesi - en ökad smärtkänslighet i närheten av skadeområdet. Bilden föreställer en experimentell situation där en brännskada har inducerats på vänster underarm. Denna vävnadsskada medför aktivering av nociceptorer och signaler i motsvarande Aδ- och C-fibrer. I skadeområdet uppkommer snabbt en primär hyperalgesi, vilket innebär att nålstick i området är betydligt mer smärtsamma än nålstick inom motsvarande område på höger underarm. Denna observation torde vara välkänd - man behöver inte vara neurofysiolog för att känna till den! Det är mer intressant att stimulering av ett närbeläget, intakt hudområde 20-30 minuter efter vävnadsskadan medför smärta. Om hud stimuleras, t ex med en vaddpinne, aktiveras tryck- och beröringsreceptorer och dessa signaler leds via grova nervfibrer (Aα, Aβ) in i ryggmärgens bakhorn. Dessa signaler transmitteras normalt via baksträngsbanorna upp till hjärnan. Individen blir medveten om att hudområdet stimuleras lätt och att det inte är smärtsamt. Om stimulationen däremot sker i närheten av ett skadeområde leds tryck- och beröringssignalerna in till segment av ryggmärgen som har blivit sensitiserade av nociceptiva signaler. Denna sensitisering medför en omvandling av tryck- och beröringssignaler till nociceptiva signaler. Den nociceptiva aktiviteten fortleds via det spinothalamiska bansystemet upp till hjärnan, som tar emot information om en smärtsam stimulering i närheten av skadeområdet. 14
Sekundär hyperalgesi är en viktig patofysiologisk faktor för uppkomsten av postoperativa komplikationer. Ett illustrativt exempel är den smärtplågade patienten som ett par dagar efter ett större bukingrepp försöker ta sig upp ur sängen med en kudde hårt tryckt mot magen. Denna patient har en sekundär hyperalgesi, där varje rörelse av bukskinnet framkallar kraftig smärta. Kuddens funktion är att immobilisera huden och därmed minska aktiveringen av tryck- och beröringsreceptorer och minimera inflödet av sensoriska stimuli till centrala nervsystemet. Mindre djärva patienter, som ligger kvar i sängen, löper en ökad risk för utveckling av djup ventrombos, förlängd postoperativ tarmparalys, atelektaser och pneumoni. Sekundär hyperalgesi spelar utan tvekan också en stor roll för cancerrelaterade smärttillstånd. En ökad utbredning av smärtområdet leder till immobilisation och samtidig förlust av livskvalitet. Effektiv smärtbehandling postoperativt såväl som vid cancer, reducerar utbredningen av den sekundära hyperalgesin. 15
12 345678 12 3 45678 NMDA 2 1 mv A δ nociceptiv stimulation 1 s mv aktionspotentialer i framhornscell 1 s "wind-up" (schematiserad efter Wall PD & Woolf CJ, 1991) Bild 4A En annan uppmärksammad del av sensitiseringsprocesserna är wind up -fenomenet. Detta innebär en central ökning av antalet ingående nociceptiva signaler, vilket leder till en ökad smärtintensitet. Bilden visar i schematiserad form en experimentell försöksuppställning på ett sövt försöksdjur. Modellen syftar till att undersöka den centrala bearbetningen av ingående nociceptiva signaler i ryggmärgen. Genom elektrisk stimulering av en perifer nerv kan inflödet av nociceptiva stimuli kontrolleras. Den åtföljande centrala aktiviteten uppmäts genom intracellulär registrering av aktionspotentialer i motoriska framhornsceller. Vid repetitiv nervstimulation ses initialt ett 1:1 förhållande mellan antalet perifera och centrala signaler, men successivt ökar förhållandet till 1:2, 1:4, etc. Denna centrala förstärkningsmekanism innebär fortledning av ett ökat antal nociceptiva impulser centralt och därmed en ökad smärtupplevelse. Etablering av ett wind up -fenomen uppkommer till följd av aktivering av NMDA (N-methyl-D-aspartat)-receptorer i ryggmärgens sekundärneuron. Tillförsel av NMDA-receptorblockerande läkemedel som ketamin och opioider har i djurexperimentella studier visats helt eller delvis kunna skydda mot detta smärtförstärkande fenomen. Centrala sensitiseringsprocesser dämpas bäst genom en tidig och aggressivt genomförd smärtbehandling. Ett effektivt smärtbehandlingsprogram bör därför innefatta regelbunden skattning av smärtintensitet och metoder för snabb analgetikatillförsel vid smärtgenombrott. 16
Segmentella reflexer ökad muskeltonus minskat blodflöde Bild 4B Inflödet av nociceptiva impulser från somatisk eller visceral vävnad leder på ryggmärgsnivå till aktivering av motoriska celler som styr muskelfunktion och blodflöde i skadeområdet. En ineffektiv smärtbehandling leder till en ökad muskeltonus och ett minskat blodflöde i skadeområdet. Därvid kan sekundära muskuloskeletala smärttillstånd uppstå och sårläkningsprocessen hämmas. Dessa segmentella reflexer bryts genom en väl genomförd smärtbehandling. 17
CNS Refererad smärta 1 (topografisk anatomi) TRIGEMINUS CERVIKAL THORAKAL LUMBAL SACRAL COCCYGEAL Bild 4C Vid viscerala smärttillstånd kan smärtan förläggas till hudområden ganska långt bort från skadeområdet. Några exempel på detta är smärta i höger axel vid levermetastaser, smärta i vänster axel vid mjältförstoring samt smärta mellan skulderbladen vid cancerengagemang av nedre gallvägar. Neurobiologiska kunskaper avseende topografisk anatomi är viktiga för att förstå mekanismen bakom refererad smärta. Högra delen av bilden visar en förenklad dermatomkarta. Kartan anger på vilken ryggmärgsnivå sensoriska signaler från olika hudområden går in. Sensoriska stimuli från hals, axel och övre extremiteter fortleds till cervikala ryggsegment. Sensoriska signaler från thorax, buk och bål leds in på thorakal nivå, medan signaler från nedre extremiteter leds till lumbala och sakrala segment av ryggmärgen. Sensoriska signaler från ansiktet leds via trigeminusnerven in till hjärnstammen. Kartan kan förfinas genom att placera in 8 cervikalsegment, 12 thorakalsegment, 5 lumbalsegment samt 5 sakralsegment på hudkostymen. 18
Refererad smärta 2 (konvergensteorin) n phrenicus C 1 C 8 Th 1 Th 4 Th 12 L 1 L 5 S 1 sympatiska gränssträngen S 5 Bild 4D Nociceptiva signaler från inre organ leds genom det sympatiska nervsystemet in till centrala nervsystemet. Figuren visar att nociceptiva impulser från hjärtat, t ex vid myokardischemi, via sympatiska nerver och den sympatiska gränssträngen leds in på vänstersidiga, övre thorakala ryggmärgssegment (Th 1-4). Sekundärneuron i ryggmärgens bakhorn på denna nivå kan således aktiveras både från hjärtat och från vänster axel och överarmsregion. I neurofysiologin kallas detta konvergens, en sammanstrålning av signaler i bakhornet. Konvergensen innebär att aktiverade sekundärneuron skickar signaler till hjärnan som inte kan urskilja om impulserna är av visceralt eller somatiskt ursprung. Eftersom receptortätheten är störst i somatiska strukturer, är hjärnan van vid ett betydligt större sensoriskt inflöde från axel- och överarmsregionen än från hjärtat. Smärtan förlägges - refereras - därför till axel- och överarmsregionen. Ett annat exempel är refererad axelsmärta som kan förekomma vid levermetastaser. Sådana kan ge en retning av diafragma, vilket leder till aktivering av höger phrenicusnerv med inflöde av nociceptiva signaler på cervikal nivå (C3-5). På denna nivå inkommer sensoriska signaler från höger axelregion, vilket leder till en refererad smärta inom detta område. Bilden visar även att ett smärttillstånd från uterus (Th 12-L 1) kan refereras till medialsidan av låren. 19
substans P NKA glutamat aspartat CGRP CCK Na+ Ca ++ Ca ++ AMPA EPSP NMDA Mg ++ Ca ++ NO-syntas guanylyl cyklas NO L-arginin c'gmp GTP Bild 5A Det biokemiska skeendet i bakhornet är ytterst komplext, vilket denna bild väl avspeglar. Bilden representerar cellmembranet av ett nociceptivt sekundärneuron i bakhornet. Inflöde av nociceptiva signaler medför en frisättning av neuropeptider (substans P, neurokininer, CGRP, CCK) samt excitatoriska aminosyror (glutamat, aspartat) från primärneuronen. Glutamat binds till AMPA-receptorn vilket leder till en öppning av natrium- och kalciumkanaler. Detta resulterar i en depolarisering av cellen med vidare fortledning av aktionspotentialer centralt. Vid långvarig AMPA-receptorstimulering kan glutamat bindas till NMDA-receptorn, vilket medför ett kraftigt ökat inflöde av kalcium. Ökning av den intracellulära kalciumkoncentrationen leder till aktivering av ett second messenger -system, vilket bland annat innebär frisättning av kvävemonoxid (NO). Detta leder till en ökad retbarhet samt en kraftigt förlängd depolarisering av sekundärneuronet. NMDA-receptoraktivering är den biokemiska bakgrunden till det tidigare beskrivna wind up -fenomenet. Flera läkemedel med analgetiska effekter, t ex opioider, ketamin, paracetamol samt vissa NSAIDs påverkar dessa processer. 20
smärtupplevelse motoriskt svar emotionellt svar neuroendokrint svar RESPIRATION EKG BLODTRYCK Bild 5B Från bakhornet fortleds nociceptiva signaler via det motsidiga spinothalamiska bansystemet till den centrala relästationen i thalamus. Aktivering av Aδ-fibrer leder till en distinkt vällokaliserad smärtupplevelse, vilket förmodligen beror på en projicering från thalamus direkt till den somatosensoriska hjärnbarken. Aktivering av C-fibrer leder däremot till en diffus, mera molande smärtupplevelse, vilket överensstämmer med en projektion till subkortikala strukturer, bland annat det limbiska systemet och basalganglierna. C-fiberaktivitet ansvarar förmodligen till stor del för affektiva och kognitiva komponenter i smärtupplevelsen. C-fiberaktivitet påverkar dessutom autonoma centra i hjärnstam och hypothalamus, vilket leder till tidigare beskrivna stressreaktioner. 21
Andersson JLR, Lilja A, Hartvig P et al. Exp Brain Res 117:192-199, 1997 Bild 5C De senaste årens framsteg inom neuroradiologin med tillkomst av sofistikerade tekniker som FMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging Technique), SPET och PETscan (Positron Emission Tomografi) har gett nya möjligheter för att synliggöra den centrala bearbetningen av nociceptiva signaler. Gemensamt för dessa tekniker är att ett radioaktivt ämne med mycket kort halveringstid, t ex Xe133, tillförs genom inhalation eller intravenös injektion. Den uppmätta radioaktiviteten över olika delar av hjärnan representerar regionala skillnader i blodflöden. Bilden visar kortikala blodflödesförändringar hos en frivillig försöksperson efter injektion av capsaicin i fot- eller handrygg. Dessa tekniker är mycket spännande verktyg för undersökning av the brain in pain! 22
Smärtinhibitoriska system supraspinal nivå spinal nivå Bild 6A Centrala nervsystemet innehåller system för dämpning av nociceptiva signaler. Fysioterapeutiska smärtbehandlingsmetoder utnyttjar genom sensorisk stimulering ett smärtinhibitoriskt system på spinal nivå. Opioidtillförsel aktiverar ett endorfinergt, supraspinalt beläget inhibitoriskt system. 23
CENTRAL CONTROL 2 3 GATE CONTROL SYSTEM 1 L + SG - + T ACTION SYSTEM S - - + L = large diameter fibers S = small diameter fibers SG = substantia gelatinosa T = central transmission cell + = activation - = inhibition (Melzack R, Wall P. Pain mechanisms: A new theory. Science 1965:150: 971-979) 1 aktivitet i Aβ-fibrer (L) kan blockera impulstransmissionen från C-fibrer (S) i ryggmärgens bakhorn 2 3 aktivitet i Aβ-fibrer (L) kan via centrala mekanismer påverka impulstransmissionen i bakhornet impulstransmissionen i bakhornet står under central kontroll Bild 6B För trettio år sedan framlade två forskare, Melzack och Wall, i tidskriften Science en lysande teori om smärtsystemets uppbyggnad. Denna teori accelererade smärtforskningen. Melzack och Wall postulerade: 1. Att aktivitet i grövre sensoriska fibrer (Aβ, Aα) kan blockera signaltransmissionen från C-fibrer i ryggmärgens bakhorn genom en grind -mekanism. Detta gav en förklaring på några av akupunkturens välkända smärtlindrande effekter och ledde till upptäckten av smärtlindrande effekter av transkutan elektrisk nervstimulering (TENS). 2. Att aktivitet i Aβ-fibrer via centrala mekanismer kan påverka signaltransmissionen i bakhornet. Tio år senare kunde man visa att elektrisk stimulering av baksträngsbanorna (DCS) på människa hade en smärtlindrande effekt. 3. Att signaltransmissionen i bakhornet står under noggrann central kontroll. Tio år senare kunde man förklara opioidernas välkända analgetiska effekt genom ett sådant system. 24
12 3 45678 12 345678 2 1 A α, A β TENS A δ, C den spinala "grind"-teorin ("gate-control") Bild 6C Den spinala grind -teorin ( gate-control ) kan delvis förklara smärtlindrande effekter av vissa fysioterapeutiska behandlingsmetoder såsom massage, vibration, högfrekvent TENS och akupunktur. Sensorisk stimulering leder till aktivitet i grova nervfibrer (Aα, Aβ), vilket medför en hämning av den nociceptiva signaltransmissionen i bakhornet. Den spinala grinden, som normalt står öppen för passage av nociceptiva impulser, stängs vid aktivering av grova nervfibrer. Sensoriska stimuleringsmetoder är viktiga inom behandlingen av långvariga smärttillstånd. Det är dock intressant att notera att sensorisk stimulering även förekommer som ett reflektoriskt beteende vid akut sårskada ( blåsa på fingret, gnugga på handen ). 25
Nedåtstigande bansystem (neurotransmittorer) β-endorfin, GABA PAG 5-HT, noradrenalin NRM * enkefalin bakhornet * Nucleus raphe magnus Bild 7A 26 I början på 70-talet publicerades de första rapporterna om att mikroinjektioner av extremt små doser morfin i hjärnstammen kring den periakveduktala grå substansen (PAG) på råtta, totalt blockerade smärtbeteendet vid kraftig nociceptiv stimulering. Några år senare isolerades neuropeptiderna endorfin och enkefalin och specifika receptorer för dessa ämnen kunde påvisas bland annat i PAG. Vid akut smärta frisätts endorfiner i PAG, vilket medför aktivering av ett nedåtstigande bansystem med kraftig inhibitorisk effekt på den nociceptiva signaltransmissionen i bakhornet. Tillförsel av opioider som morfin, fentanyl och ketobemidon ökar aktiviteten i systemet. Förutom β-endorfin ingår även serotonin (5-HT) samt noradrenalin som viktiga neurotransmittorer i systemet. Analgetiska effekter av serotoninåterupptagshämmare (tricykliska antidepressiva) och α2- agonister (klonidin) kan förklaras genom en påverkan på det nedåtstigande inhibitoriska bansystemet. För fullständighetens skull bör ett tredje smärtinhiberande system nämnas: Diffuse Noxious Inhibitory Control (DNIC). Ett kortvarigt, kraftigt nociceptivt stimulus kan under vissa omständigheter inhibera annan smärta. Principen utnyttjas med intrakutana sterilt vatten-injektioner vid behandling av förlossningssmärta och vid behandling av smärta efter whiplash -skador. Vid ett kraftigt nociceptivt stimulus aktiveras DNIC-systemet i hjärnstammen, vilket medför en inhibering av övrig nociceptiv signaltransmission. DNIC-systemet interagerar på ett ofullständigt känt sätt med det endorfinerga systemet.
S E β-endorfin noradrenalin 5 HT enkefalin P L GABA E = endorfinerga systemet S = omyeliniserad fiber (C) I = interneuron L = myeliniserad fiber (A) P = sekundärneuron Bild 7B Bakhornets komplicerade neurofarmakologi kan illustreras med denna modell. Inflödet av nociceptiva signaler via små omyeliniserade fibrer leder till aktivering av sekundärneuron i bakhornet. Aktiviteten i dessa sekundära neuron kan påverkas genom aktivitet i det nedåtstigande endorfinerga bansystemet, genom lokal aktivering av enkefalinhaltiga neuron, genom aktivering av GABA-neuron samt slutligen genom aktivitet i grova afferenta fibrer. 27
perception inhiberande bansystem inflammation impulstransmission Bild 7C Ur smärtfysiologisk synpunkt innefattar smärtbehandling åtgärder som syftar till att: - dämpa inflammationen (NSAIDs, glukokortikoider) - hämma impulstransmissionen (TENS, lokalanestetika, opioider, paracetamol) - öka aktiviteten i inhiberande bansystem (opioider) - påverka affektiva och kognitiva komponenter (beteendevetenskapliga metoder) 28
Resumé fysiologiska funktioner inflammation sensitisering sekundär hyperalgesi "wind-up" segmentella reflexer refererad smärta smärtinhibitoriska system "gate-control" endorfinerga systemet Bild 7D - Sammanfattningsvis har vi fokuserat på smärtsystemets, eller kanske bättre uttryckt, det nociceptiva systemets fysiologiska funktion som ett viktigt varningssystem. - Under patofysiologiska förhållanden spelar inflammationen och den centrala sensitiseringen en stor roll. - Nociception intar en särställning inom de sensoriska systemen genom att adaptiva processer i princip saknas. Medan upprepade syn- hörsel- lukt- eller beröringsstimuli leder till gradvist minskande reaktioner i centrala nervsystemet, leder ett repetitivt inflöde av nociceptiva signaler till centrala sensitiseringsprocesser som sekundär hyperalgesi och wind-up, vilka ökar utbredningen och intensiteten av smärtan. - Vi har även diskuterat bakgrunden till den refererade smärtkomponenten vid viscerala smärttillstånd. - Smärtinhibitoriska system har diskuterats i termer av den spinala grindmekanismen samt det mycket potenta endorfinerga systemet. För den intresserade: Hansson P. Nociceptiv och neurogen smärta. Pharmacia & Upjohn Sverige AB, 1997. Werner MU. Smärtfysiologi. Olsson GL, Jylli L (redaktörer). Smärta hos barn och ungdomar. Stundentlitteratur Lund, p 25 50, 2001. 29
30
ELIXIR Landets ledande experter * inom smärtbehandling har i samarbete med Janssen-Cilag tagit fram Smärtgräns 2000 ett utbildningsprogram om långvarig svår smärta. Utbildningsprogrammet Smärtgräns 2000 består av följande 16 kompendier. 1. Smärtproblem i samband med cancer 2. Att samtala med smärtpatienten 3. Del 1. Psykosociala aspekter på cancer Del 2. Cancersmärtans psykosociala och existentiella konsekvenser 4. Omvårdnad 5. Klinisk smärtfysiologi 6. Smärtanalys 7. Behandlingsstrategi 8. Läkemedelslära 9. Onkologiska behandlingsmetoder 10. Farmakologisk smärtbehandling 11. Övriga behandlingsmetoder 12. Handläggning av biverkningar och andra problem 13. Organisation 14. Kvalitetssäkring 15. Behandling av långvarig icke cancerrelaterad smärta med starka opioider 16. Pedagogiska riktlinjer * Docent Johan Ahlner, docent Staffan Arnér, överläkare Gunnar Eckerdal, docent Torsten Gordh, chefssjuksköterska Gunnar Gustafsson, överläkare Lena Hjelmérus, leg läkare Mats Holmberg, smärtsjuksköterska Britt Holmner, konsultsjuksköterska Monica Hugoson, onkologsjuksköterska Anna-Karin Larsson, smärtsjuksköterska Marie Lundberg, smärtsjuksköterska Monica Rask Carlsson, överläkare Annica Rhodin, professor Peter Strang, specialistläkare Ingrid Terje, överläkare Ingrid Underskog, överläkare Mads Werner, överläkare Helena Westerberg, överläkare Tomas Wolff. Janssen-Cilag AB Box 7073 192 07 Sollentuna Telefon 08-626 50 00 www.janssen-cilag.se