Kommentar till inlämningsuppgiften vid EBM-dagen, termin 5

Kommentar till inlämningsuppgiften vid EBM-dagen, termin 5 Uppgiften Du är ST-läkare på medicinkliniken i Eskilstälje och har fått i uppgift att uppdatera klinikens behandlingsrutiner för diabetes mellitus typ-2. Du har kommit till det icke-farmakologiska omhändertagandet närmare bestämt kostråd och kontaktar därför den dietist som är knuten till kliniken. Tillsammans konstaterar ni att kostråden hittills i stort sett följer rekommendationerna från European Associationen for the Study of Diabetes (EASD), nämligen lågt fettintag (mindre än 35% av totala energiintaget [35 E%], mindre än 30 E% om patienten är överviktig och behöver gå ned i vikt), högt kolhydratintag (45-60 E%, gärna mycket fibrer och lågt glykemiskt index - GI) och ett proteinintag på 10-20 E%. Ni konstaterar också att en stor del av era patienter med typ-2 diabetes är överviktiga eller obesa. Dietisten säger att det finns gamla rapporter som gett hållpunkter för att ett högt kolhydratintag kan förvärra diabetespatienters hyperglykemi och minska halterna av det goda HDL-kolesterolet. Hon säger också att dieter med extremt lågt kolhydratintag, som Atkinsdieten med ett initialt kolhydratintag på 4-5 E% och ett fettintag på cirka 70 E%, har visat goda resultat vad gäller viktnedgång och blodfetter hos överviktiga friska personer. Därtill visar hon två intressanta artiklar baserade på randomiserade studier från 2005 och 2006, som båda tyder på att en låg-kolhydratdiet åtminstone på kort sikt kan ge bättre viktnedgång, bättre glycemisk kontroll och en mer gynnsam lipoproteinprofil än en traditionell låg-fettdiet 1. Så varför inte överväga att gå över till att rekommendera en låg-kolhydratdiet till typ-2 diabetes-patienterna, åtminstone de med övervikt/obesitas? En strikt Atkins-diet kanske är att ta i. Men ett kolhydratintag på under 40 E% kanske skulle räcka. Med ett proteinintag på 20 E% innebär den dieten ett fettintag på 40 E%. Du lovar att undersöka det aktuella kunskapsläget. Då du är en van utövare av evidensbaserad medicin börjar du med att leta efter en systematisk översikt, och eftersom du vet att översikterna på Cochrane Library i princip alltid är systematiska och för det mesta välgjorda så börjar du med att söka där. Du skriver type-2 diabetes diet i sökrutan och får upp 21 Cochrane Reviews, och redan som nummer 2 finns den mest relevanta: Nield L, More H, Hooper L, et al. Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. I träfflistan står årtalet 2009, vilket ju låter ganska aktuellt. När du laddar ner pdf:en kan du läsa följande under rubriken Studies that assessed low-fat diets versus moderate fat or low-carbohydrate diets :..five out of.six trials were assessed to be at a high risk of bias och no firm conclusions could be drawn Och under Authors conclusions: There are no high quality data on the efficacy of the dietary treatment of type 2 diabetes och There is an urgent need for well-designed studies which examine a range of interventions, at various points during followup, although there is a promising study currently underway. När du tittar på första textsidan (med abstractet) ser du att översikten ska refereras som Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD004097 (alltså inte 2009), och när du tittar ännu närmare ser du följande deklaration: Review content assessed as up-to-date: 30 October 2006. 1

Översikten är alltså fem år gammal, och ingen av de studier som dietisten visade fanns citerad. Redan när översikten skrevs antyddes att nya data var på väg. Därför bestämmer du dig att gå vidare med en sökning på PubMed. För att underlätta läsningen av artiklar inom detta område, där intaget av kolhydrater, protein och fett omväxlande anges som energiprocent (E%) och omväxlande som gram per dag, påminns du om att energiinnehållet i kolhydrater och protein är cirka 4 kcal/gram, medan det i fett är cirka 9 kcal/gram. Tabellen nedan visar exempel på transformationen mellan E% och intag per dag: Kolhydrat Fett Protein Vid 2000 kcal/dag 4 E% 20 g/dag 9 g/dag 20 g/dag 10 E% 50 g/dag 22 g/dag 50 g/dag 30 E% 150 g/dag 67 g/dag 150 g/dag 40 E% 200 g/dag 89 g/dag 200 g/dag Vid 1500 kcal/dag 4 E% 15 g/dag 7 g/dag 15 g/dag 10 E% 38 g/dag 17 g/dag 38 g/dag 30 E% 113 g/dag 50 g/dag 113 g/dag 40 E% 150 g/dag 67 g/dag 150 g/dag 1 ) Pohl M, Mayr P, Metl-Roetzer, et al. Glycaemic control in type II diabetic tube-fed patients with a new enteral formula low in carbohydrates and high in monounsaturated fatty acids: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr 2005;59:1221-32.: Bland 78 typ-2 diabetes-patienter med behov av sondmatning hade de 39 som under 12 veckor matades med en näringslösning med 37 E% kolhydrater och 45 E% fett ett signifikant lägre insulinbehov, blodglykos och HbA 1C jämfört med de 39 som fick en näringslösning med samma energiinnehåll men bestående av 52 E% kolhydrater och 30 E% fett. Daly ME, Paisey R, Paisey R, et al. Short-term effects of severe dietary carbohydrate-restriction advice in Type 2 diabetes a randomized controlled trial. Diabet Med 2006;23:15-20.: En RCT, där 102 obesa patienter med dåligt kontrollerad typ-2 diabetes randomiserades till en låg-kolhydratdiet med max 70 gram kolhydrater per dag (cirka 21 E% vid 1300 kcal) eller en lågfettdiet med samma energiinnehåll. Studien varade i 3 månader. I praktiken nådde de som randomiserats till låg-kolhydratdiet i medeltal 34 E% kolhydrat och 40 E% fett, med de som allokerats till lågfettdiet i medeltal intog 45 E% kolhydrat och 33 E% fett. Viktnedgången i låg-kolhydratgruppen var signifikant större än i låg-fettgruppen, och HDL ökade signifikant mer. 2

Svarsblankett Du måste börja med att skriva en PICO-fråga. Formulera den och motivera ditt val av avgränsningar: I EBM-sammanhang bör frågan vara så specifik som möjligt. Meningen är att svaret direkt ska kunna appliceras på en väldefinierad patientgrupp. Man vill inte ha ett svar som svävar ut i långa utläggningar om hur det ligger till för olika undergrupper av sjukdomen i fråga, eller hur olika varianter av den aktuella behandlingen fungerar. I de flesta fall finns det många olika tänkbara utfall i det aktuella fallet kan man tänka sig allt från det hårdaste utfallet överlevnad, via incidens av hjärtinfarkt, incidens av kardiovaskulära sjukdomar eller stroke, och incidens av andra diabeteskomplikationer såsom retinopati, nefropati eller neuropati, till intermediära surrogatutfall som viktnedgång, glykemisk kontroll, och blodfettmönster. Helst skulle man vilja ha en fråga som är så specificerad att den kan besvaras med ett kortfattat ja eller nej. En sådan fråga bör därför ställas enligt den engelska PICO-modellen (Population/patientkategori Intervention [alltså den behandling eller exponering som frågan gäller] Control [vad som är jämförelsebetingelse placebo? Annan specificerad behandling?] Outcome [utfall]). De som är vana vid att praktisera evidensbaserad medicin (EBM) har alltid PICO i bakhuvudet. Försök även du att inkorporera PICO i din arsenal. En bra PICO-fråga kan formuleras som följer: Population/patientkategori Intervention Control Outcome Patienter med typ-2 diabetes mellitus Eller mer fritt: Låg-kolhydratdiet Låg-fettdiet Glykemisk kontroll Bland patienter med diabetes mellitus typ 2, leder låg-kolhydratdiet till en bättre glykemisk kontroll än vad låg-fettdiet gör? Men det finns många olika kategorier av patienter med diabetes mellitus typ 2, och det är inte väldefinierat vad som utgör en låg-kolhydratdiet eller en låg-fettdiet. Så man måste först fatta ett antal beslut: P: Patient/population: Definition av diabetes mellitus typ 2 är knappast kontroversiellt, men ska det vara diabetes med samtidig övervikt? Ska det vara läkemedelsbehandlad eller bara kostbehandlad diabetes? Skillnader mellan kostbehandlad och läkemedelsbehandlad diabetes kan påverka de studerade sambanden. Vid svår läkemedelsbehandlad diabetes måste man kanske justera doserna för att inte få hypoglykemi vid extrem låg-kolhydratkost, och det kan påverka utfallsmåtten. Likaså finns det perorala antidiabetesmedel som har viktuppgång som biverkan, återigen med påverkan på ett centralt utfallsmått. I vår övning bestämde vi oss för att acceptera såväl exklusivt kostbehandlad som läkemedelsbehandlad (inklusive insulinbehandlad) diabetes. Men i ett annat sammanhang kanske du hade valt att ha en annan definition. I: Intervention: Vad ska betecknas som låg-kolhydratkost? Atkins-dieten är ju extrem och föreskriver högst 20 gram kolhydrat per dag (motsvarar 4% av totala energiintaget [4 E%] vid 2000 kcal/dag) under de 2 första veckorna sedan får man vecka för vecka successivt öka kolhydratintaget med 5 gram per dag. I vår övning definierade vi låg-kolhydratdiet som en diet där 40 E% tillgodoses med kolhydrater (motsvarar 200 gram kolhydrat per dag vid 2000 kcal/dag). Eftersom proteinintaget 3

brukar ligga runt eller strax under 20 E% blir då energiintaget i form av fett 40 E% (energin från kolhydrater, fett och proteiner ska addera ihop till 100% 1 ). Med den definitionen inkluderas också den ursprungliga Atkinsdieten. Återigen är det du som ställer frågan som måste bestämma, så i ett annat sammanhang kanske du hade bestämt dig för en annan definition. Ibland finner du, när du gjort dina första preliminära sökningar, att det inte finns några studier som exakt motsvarar din definition, men att det kanske finns studier som använt en något annorlunda definition. Då måste du ta ställning till om du tror att resultat från studier som använt den definitionen kan överföras till den situation som du ursprungligen ville få belyst. Detta kräver förstås medicinska grundkunskaper. Det är därför som EBM aldrig kan ersätta din läkarutbildning. C: Comparison: Det är sannolikt oetiskt att allokera diabetespatienter till att äta vad som helst utan restriktioner. Alla får någon form av kostråd. Eftersom låg-fettdiet är det dominerande kostrådet som idag ges till patienter med typ-2 diabetes så är det den naturliga jämförelsebetingelsen, men det finns många varianter. Ett fettintag på 30 E% är ett vanligt behandlingsmål, men den i Sverige förhärskande rekommendationen från European Association for the Study of Diabetes (EASD) sätter gränsen vid 35 E% (30 E% om behov finns för viknedgång). Här handlar det ju om överviktiga patienter, så 30 E% verkar vara en lämplig ledstjärna. Vid dessa låg-fettdieter hamnar kolhydratintaget på 50-55 E%. Kolhydraternas sammansättning kan varieras, men ofta rekommenderas fullkornsprodukter och produkter med lågt glykemiskt index (GI). Vid övningen bestämde vi att ha en kost med 30 E% fett, 15-20 E% protein och 50-55 E% kolhydrat (med eller utan specificerat GIvärde) som jämförelsebetingelse. En fråga som uppstår är om jämförelsen ska vara isokalorisk (dvs. om båda kosterna som jämförs i en studie ska ha samma energiinnehåll). Vid övningen krävde vi inte att de jämförda dieterna skulle ha samma energiinnehåll, dels därför att kaloribehovet ofta bestäms individuellt baserat på kroppsmått och grad av fysisk aktivitet, dels för att det, när ambitionen är att uppnå isokaloriska förhållanden, i praktiken är väldigt svårt att erhålla en perfekt balansering mellan behandlingsarmarna. O: Outcome: Det finns ännu inga studier av tillräcklig storlek för att belysa hårda utfall som död, kardiovaskulär sjuklighet eller andra allvarliga diabeteskomplikationer, så man får fortfarande nöja sig med surrogatmått som glykemisk kontroll (förändring av HbA 1C ), viktnedgång, och förändring av lipidstatus (triglycerider, HDL kolesterol, kvoten total:hdl-kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol). De initiala studierna rörande låg-kolhydratkost var i regel korttidsstudier över veckor upp till 3 månader. Det har visat sig att metabola parametrar som vikt, HbA 1C, och blodfetter inte stabiliserat sig efter 3 månader, så status 1 år efter behandlingsstart bör vara utfallsmått. Man kan alltså specificera sin PICO-fråga enligt följande: Population/patientkategori Intervention Control Outcome Patienter med kost- eller läkemedelsbehandlad typ-2 diabetes mellitus och BMI 25 Låg-kolhydratdiet där 40 E% tillgodoses med kolhydrater Låg-fettdiet med 30 E% fett, 15-20 E% protein och 50-55 E% kolhydrat (med eller utan specificerat GI-värde) Förändring av HbA 1C 1 år efter behandlingsstart 1 Eftersom det inte är tillrådligt att öka proteinintaget hur mycket som helst innebär lågt kolhydratintag att andelen fett med automatik ökar. Därför kallas låg-kolhydratdieter ofta för low carbohydrate high fat (LCHF)- dieter. 4

Eller mer fritt: Bland patienter med kost- eller läkemedelsbehandlad typ-2 diabetes mellitus och BMI 25, leder lågkolhydratdiet med 40 E% kolhydrater till större förbättring av HbA 1C 1 år efter behandlingsstart än vad låg-fettdiet med 30 E% fett och 50-55% kolhydrat gör? Liknande frågor kan sedan ställas med förändring av vikt, HDL-kolesterol, triglycerider som utfall. De kan alla potentiellt besvaras med ett ja eller ett nej. Beskriv din sökstrategi: Cochrane Library I bakgrundsinformationen till uppgiften framgår att du redan sökt på Cochrane Library, men att den i och för sig helt relevanta översikten som du hittade inte var up-to-date. Som yrkesverksam läkare bör Cochrane Library alltid vara ditt förstahandsval av databas. Cochrane Library består (främst) av det som kallas Cochrane Reviews. Det är systematiska översikter, mycket noggrant utförda och man brukar säga att dessa hamnar högst upp i evidenshierarkin (se nedan), åtminstone om den systematiska översikten baserar sig på randomiserade kontrollerade prövningar (RCTs), vilket de flesta Cochrane-översikter gör. Man måste vara medveten om att det finns förhållandevis få Cochrane Reviews i Cochrane Library (drygt 6000), så sannolikheten för att hitta en översikt som exakt svarar mot din PICO-fråga är ganska liten. Å andra sidan gör det begränsade antalet att det är ganska lätt att söka: Man behöver i regel bara skriva en eller två söktermer för att få en träfflista som man lätt kan gå igenom manuellt. Till yttermera visso är Cochrane-översikternas titlar strukturerade enligt PICO-modellen och därmed är det mycket lätt att veta om en översikt är relevant för just dig. På skärmdumpen på nästa sida visas vad som kom fram när jag skrev in low-carbohydrate diet type 2 diabetes i Cohrane Library s sökruta: Upp till vänster (den övre röda pilen) finns en lista med träffkategorier (Cochrane Reviews; Other Reviews; Trials; Methods Studies; Technology Assessments; Economic Evaluations; Cochrane Groups) som man kan toggla emellan genom att klicka i ringarna till vänster om kategorierna. Det visade sig finnas en Cochrane Review, och 40 Trials (i regel de randomiserade kontrollerade prövningar som beaktats i de listade Cochrane Reviews). När man klickar på en träffkategori listas alla enskilda träffar med titel, författare och klickbar länk lite längre ned på sidan (den nedre röda pilen). Som du märker var det den Cochrane Review som redan nämndes i bakgrunden till uppgiften, och som bara var up-to-date till och med 30 oktober 2006. 5

Systematiska och narrativa översikter (reviews) Här är det på sin plats med en allmän kommentar om översiktsartiklar (eller reviews ). Man brukar alltså dela upp översikter i systematiska och narrativa (berättande). Systematiska översikter karaktäriseras av att de följer en strikt metodologi, och till skillnad från narrativa översikter finns det en metoddel, precis som i vanliga vetenskapliga originalartiklar. Metoddelen i vetenskapliga artiklar bör vara så utformad att andra forskare ska kunna göra en ny studie på precis samma sätt och på så sätt replikera resultaten. I metoddelen av systematiska översikter brukar man finna den vetenskapliga frågan (i idealfallet formulerad enligt PICO-modellen), en noggrann beskrivning av sökstrategier och av utfallet av sökningen, samt en detaljerad redogörelse för hur identifierade artiklar kvalitetsvärderades och hur resultaten sammanvägdes till en sammanfattande evidensgrad. En av poängerna med systematiken i sökningarna är att hitta ALLA relevanta originalartiklar, inte bara de som lättast kommer fram i en snabb sökning (det finns risk för att positiva studier publiceras i bättre tidskrifter och får större uppmärksamhet medan negativa studier tenderar att hamna på undanskymda platser i den medicinska litteraturen publikationsbias!). I resultatdelen, eller som supplementärt material, bör det finnas en lista med de relevanta artiklar som förkastats, med skälen till varför de inte tagits med. Det bör också finnas tabeller som visar vilka studier som inkluderats, gärna med information om vissa nyckeldetaljer. Slutsatserna bör vara evidensgraderade. Om en systematisk översikt uppfyller dessa krav, bygger på flera välgjorda RCTs (randomiserade kontrollerade trials, se nedan) med samstämmiga resultat, och dessutom är 100% relevant för din frågeställning så är det bingo! I narrativa översiktsartiklar, å andra sidan, saknas garantier för att litteraturen dammsugits och att alla artiklar beaktats. Det finns sällan en kvalitetsvärdering av inkluderade artiklar, och slutsatserna är inte evidensgraderade. Även om det finns många bra narrativa översiktsartiklar (som kan vara väldigt värdefulla när man snabbt ska sätta sig in i ett nytt område) så finns det också många exempel på riktigt dålig och tendentiös redovisning. Vem som helst kan skriva en narrativ översikt; i typfallet är det en lokal auktoritet som ligger bakom inte sällan en känd proponent för en viss behandlingsstrategi, med 6

starka förutfattade meningar om sakernas tillstånd. Det kan vara svårt för författaren att låta bli att särskilt lyfta fram artiklar som ger stöd för den egna åsikten. Eftersom den medicinska litteraturen är enorm går det påtagligt ofta att hitta någon eller några artiklar som stöder ens åsikt, hur udda den än må vara. Och om man tillåter sig att shoppa runt och skippa allt som motsäger den egna tesen så går det att driva nästan alla åsikter i bevis. Det finns också många exempel på översikter som skrivits av författare med nära anknytning till kommersiella intressen (t.ex. läkemedelsbolag) och som haft som uppenbart syfte att vända till en sammantagen litteratur som inte varit särskilt positiv för det egna företaget eller branschorganisationen till att se mera positiv ut. Därför bör man undvika att basera EBM-slutsatser på narrativa översikter. Detta står i bjärt kontrast till hur medicinsk kunskap spreds för 20-30 år sedan. Då lyssnade den breda medicinska professionen främst på auktoriteter (läkemedelsindustrin kallar dem för opinion leaders), som spred sina budskap via framträdanden på kongresser och via just narrativa översikter. Eftersom auktoriteterna var auktoriteter just därför att de var extra kunniga inom sina områden så fungerade detta system ganska hyggligt, men det var sårbart. Evidenshierarki Hittar man inga systematiska översikter baserade på RCTs måste man ha en strategi för att få fram det näst bästa. Det är alltså viktigt att värdera identifierade artiklars kvalitet. Kvaliteten av en enskild studie bestäms dels av studiedesignen, dels "utförandet" av studien. Studiedesignerna evidensvärde kan schematiskt rangordnas (från bästa till sämsta) i: 1. SYSTEMATISK översikt baserad på flera randomiserade kontrollerade trials (RCTs). 2. Randomiserad kontrollerad trial. 3. Systematisk översikt baserad på flera observationsstudier (kohort- och fall-kontroll-studier) 4. Observationell prospektiv (framåtblickande) kohortstudie 5. Fall-kontroll-studie 6. Fallserie/patientmaterial utan jämförelsegrupp 7. Fallbeskrivning. Den viktigaste vattendelaren går mellan nivå 2 och 3, nämligen mellan "experimentella" och "observationella" ansatser. Om undersökaren kan allokera deltagare till den aktuella interventionen respektive kontrollbetingelsen och detta sker strikt slumpvis så fördelas potentiellt viktiga olikheter mellan olika patienter (t.ex. utgångsvikt, fysisk aktivitet, komplicerande co-morbiditet, dvs. faktorer som kan påverka utfallet) lika mellan interventionsgrupp och kontrollgrupp. Om grupperna är tillräckligt stora blir fördelningarna av dessa viktiga variabler nästan exakt lika i interventionsgruppen och kontrollgruppen. Det enda som skiljer grupperna åt är just interventionen. Då har man eliminerat tillblandning (confounding) av effekter från dessa störande variabler (confounders eller förväxlingsfaktorer). I observationsstudier kan man inte garantera att grupperna blir lika eftersom det inte är slumpen som avgjort om en patient blivit föremål för den studerade behandlingen. Det finns nästan alltid ett gott skäl till varför en patient får en viss behandling skäl som ofta är kopplade till sannolikheten för ett gynnsamt (eller ogynnsamt) hälsoutfall. På bilden på nästa sida ser du schematiskt hur två olika potentiella förväxlingsfaktorer kan tänkas ändra ett samband mellan den studerade exponeringen låg-kolhydratdiet (blå ruta) och utfallet HbA 1C (gul cirkel). Det är känt att hypertriglyceridemi leder till 7

förhöjda HbA 1C -värden. Det är också rimligt att anta att diabetiker med förhöjda triglyceridvärden blir rekommenderade att undvika låg-kolhydratkost (eftersom sådan kost med automatik innebär ett högt fettintag se ovan). Därför är sannolikt personer med hypertriglyceridemi underrepresenterade bland diabetespatienter som följer en låg-kolhydratdiet, och det uppstår därmed ett omvänt (negativt) samband mellan låg-kolhydratdiet och hypertriglyceridemi. Eftersom det senare tillståndet tenderar att höja HbA 1C uppstår ett falskt negativt samband mellan låg-kolhydratkost och HbA 1C. En ytterligare möjlig förväxlingsfaktor är hög fysisk aktivitet; man kan gissa att personer som vurmar för LCHF-diet också tränar mer än de som har en standarddiet (låg-fett). Personer med hög fysisk aktivitet är alltså sannolikt överrepresenterade bland diabetespatienter som har en låg-kolhydratdiet, och eftersom den fysiska aktiviteten tenderar att driva ned HbA 1C uppstår ett falskt negativt samband mellan låg-kolhydratdiet och HbA 1C. För att kunna vara en förväxlingsfaktor måste faktorn själv påverka utfallet (positivt eller negativt) och dessutom vara positivt eller negativt associerad med (men inte nödvändigtvis själv påverka) den studerade exponeringen. Till skillnad från RCTs, där det är slumpen som gör att alla förväxlingsfaktorer vare sig de är kända eller okända fördelas lika mellan behandlingsarmarna (och forskarna därför inte behöver bry sig särskilt mycket om dessa faktorer), försöker man i observationsstudier istället MÄTA alla viktiga förväxlingsfaktorer. Då kan man med statistiska metoder justera (kontrollera) för eventuella olikheter mellan grupperna. Om en RCT är slarvigt genomförd (t.ex. randomiseringsutfallet har kunnat förutses och manipuleras, det har varit stort bortfall under uppföljningen, eller mätningen av utfallet kan ha påverkats av att undersökarna kände till vilken behandlingsgrupp de utvärderade patienterna tillhörde) kan studien halka ned i rangordningen och till och med rankas lägre än en rigoröst genomförd observationell kohortstudie med noggrann mätning av och strikt kontroll för alla tänkbara förväxlingsfaktorer. Därför är det viktigt att kritiskt läsa igenom de artiklar som man får fram i sin sökning, och dessutom att försäkra sig om att man inte missat relevanta träffar i kategori 1 och 2. Sökning på PubMed I PubMed finns drygt 21 miljoner referenser. Därför måste man vara mycket mer förfinad i sin sökning än man behöver vara när man söker i Cochrane Library. I det följande avsnittet visas exempel på hur sökningarna kan gå till. Exemplen illustreras av skärmbilder som kom upp när i november 2012. Eftersom PubMed hela tiden fylls på med nya referenser kan de antal som anges på skärmbilderna och i texten ha ändrats. Försök gärna att följa exemplen genom att själv söka på PubMed, men bli inte förvirrad av att antalet träffar (och den numrering som anges längre fram) har ökat på sig. Ett bra sätt att lite enklare hitta klinisk forskning är att använda Clinical Queries som startpunkt. Det hittar du på första sidan under PubMed Tools. Testa gärna den nästa gång du letar efter något i PubMed! 8

Resultaten kommer i tre kategorier (i) kliniska studier; (ii) systematiska översikter (kom ihåg att det PubMed kallar för systematiska översikter också innefattar en del narrativa översikter och kliniska guidelines/behandlingsrekommendationer du kan inte utgå ifrån att allt som kommer upp är äkta systematiska översikter, hur du känner igen en systematisk översikt har vi redan berört); (iii) studier inriktade på medicinsk genetik. Om du har en bra artikel som väl stämmer överens med det ämnesområde som du vill söka om utgå från den! I det här fallet hade dietisten gett dig två artiklar. Titta lite närmare på dem i PubMed! 9

Där kan du använda dig av både Related citations (längst till höger) och även titta närmare på MeSHtermerna. Dessa hittar du under abstractet, Publication types, MeSH Terms (klicka på plus-tecknet så öppnar sig listorna). På det viset får du tips på relevanta MeSH-termer som du kan använda i din sökning. PubMeds styrka ligger i att man kan sk fritextsöka. I sökrutan kan man enkelt skriva in de termer man vill söka på, även om de inte är MeSH-termer. PubMed mappar dessa till lämpliga MeSHtermer. Titta lite längre ner på sidan med träffresultatet. Till höger finns en ruta som heter Search Details. Klicka på See more och du ser hur din sökning tolkats. 10

Det finns inte EN perfekt sökning som fångar precis allt man vill ha. Man behöver söka på lite olika sätt i PubMed, och man behöver oftast också komplettera en sökning i PubMed och Cochrane med ytterligare sökning i en tredje databas. Såvida det inte finns en Cochrane Review som perfekt svarar på just din frågeställning! MeSH-baserad sökning i PubMed (pröva gärna att själv replikera nedanstående) Börja med att gå in på MeSH-browsern genom att klicka på MeSH Database under More Resources. I MeSH-sökfönstret högst upp i det gråa fältet skriver du något som ungefär beskriver vad du är ute efter. Det är ju en diet du vill studera och skriver därför bara diet och klickar sedan på Search. Du får ganska många termer att välja på, men ser att den tredje passar dig; Diet, Carbohydrate- Restricted. Om du vill ha den som sökterm klickar du i rutan till vänster om termen, men om du vill avgränsa till mer specificerade aspekter klickar du på själva den blåa termen. 11

Då får du fram en sida med olika aspekter ( subheadings ) av Diet, Carbohydrate-Restricted. Du finner ingen subheading som ser ut att passa, och eftersom det här redan är en ganska smal term väljer du ingen subheading (som i regel begränsar en sökning ganska mycket), utan du klickar direkt på Add to Search Builder. Att göra sin sökning via MeSH Database är en god idé av flera anledningar. Du kan se var din term ligger i hierarkin ( trädet ). Du kan också se när en MeSH-term är introducerad. MeSH:en är inte 12

statisk utan följer forskningen och omvärlden. Du noterar att Diet, Carbohydrate-Restricted introducerades så sent som 2006 och känner dig inte helt säker på att du får med alla relevanta artiklar där kolhydratinnehållet varieras. På samma sida ser du också Previous Indexing. 2006 introducerades alltså Diet, Carbohydrate-Restricted, innan dess indexerade man med både Diet Therapy och Dietary Carbohydrates för att beskriva att det handlade om en diet som innehöll få kolhydrater. För att vidga sökningen rörande kolhydrat i kosten bestämmer du dig för att även ta med Dietary carbohydrates. Du klickar därför på Dietary Carbohydrates (1973-2005) under Previous Indexing nedtill i nedanstående vy. Du finner att Dietary Carbohydrates har ganska många subheadings, och när du snabbt tittar igenom dem finner du att kategorin Therapeutic use skulle kunna begränsa sökningen något dietbehandling måste ju anses vara terapeutisk användning! Du klickar alltså i rutan för subheading Therapeutic use. Innan du klickar på Add to search builder måste du betänka att du vill vidga sökbegreppet Diet, Carbohydrate-Restricted och alltså önskar hitta alla artiklar som endera har indexeringen Diet, Carbohydrate-Restricted eller Dietary Carbohydrates/therapeutic use. Då väljer du den Booleanska operatorn OR i fönstret till höger om Add to search builder -knappen. Kom alltså ihåg att AND begränsar sökningen medan OR vidgar den ( OR is more ). När du sedan klickat på Add to search builder läggs OR Dietary Carbohydrates/therapeutic use [Mesh] till de redan existerande termerna i sökbyggarfönstret. 13

Till termerna om kolhydratfattig diet ska vi ju lägga diabetes. Töm sökfönstret upptill i det gråa fältet genom att klicka på det gråa krysset till höger, skriv diabetes i fältet och klicka på Search. Då får du upp en sida med olika förslag. Där hittar du Diabetes Mellitus, Type 2. Om du vill ha den som sökterm klickar du i rutan till vänster om termen, men om du vill avgränsa till mer specificerade aspekter klickar du på själva den blåa termen. Då får du fram en vy med olika subheadings av diabetes mellitus, typ 2. En MeSH-term som Diabetes Mellitus, Type 2 täcker ett stort forskningsområde, och då är en (eller flera) subheadings en god idé för att bättre snäva in på den aspekt av den term man söker på. Eftersom din fråga handlar om dietbehandling klickar du i rutan diet therapy och sedan på Add to search builder. Då kommer Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy [Mesh] upp i sökfönstret. 14

Observera att du använder den Booleanska operatorn AND (i fönstret till höger om knappen) eftersom du bara vill ha artiklar som handlar om både diabetes mellitus typ 2 och låg-kolhydratdiet. Eller mer precist: Du vill ha artiklar som handlar om både Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy och endera av Diet, Carbohydrate-Restricted eller Dietary Carbohydrates/therapeutic use. Om man har för avsikt att använda den booleska operatorn OR, är det bra att börja med dessa termer och sen lägga till den term man vill använda med AND: ("Diet, Carbohydrate-Restricted"[MeSH] OR "Dietary Carbohydrates/therapeutic use"[mesh]) AND ("Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy"[mesh]) Om du bytt plats och börjat med ("Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy"[mesh]), kan det bli fel. Databaser (inkl PubMed) ger alltid möjligheten att kombinera söktermer med AND, OR och NOT. Dock är det inte alltid som databaserna (inkl PubMed) klarar av att tolka din sökning korrekt. Hade du börjat med diabetes, och sedan lagt till de söktermer som du vill ska komplettera varandra och därför ska ha ett OR emellan hade söktermen i Search Builder sett ut ungefär så här: ("Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy"[mesh] AND "Diet, Carbohydrate-Restricted"[MeSH]) OR "Dietary Carbohydrates/therapeutic use"[mesh] Fundera på hur den skiljer sig från söktermen nederst på föregående sida! Den ena ger 264 träffar och den andra 11456 (när denna kommentar skrevs antalet växer allteftersom nya artiklar publiceras). Skillnaden har att göra med hur parenteserna är placerade. Intuitivt är det lätt att förstå att man vill hålla ihop uttrycket för endera av Diet, Carbohydrate-Restricted eller Dietary Carbohydrates/therapeutic use. Därför vill man sätta dessa två termer inom en och samma parentes. Då får man fram alla artiklar som just handlar både om Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy och endera av Diet, Carbohydrate-Restricted eller Dietary Carbohydrates/therapeutic use. Det är 264 stycken. Om parentesen istället hamnar runt "Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy AND "Diet, Carbohydrate-Restricted" och lämnar OR Dietary Carbohydrates/therapeutic use utanför, kommer man att dels få fram alla artiklar som handlar om både Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy och "Diet, Carbohydrate-Restricted, men dessutom alla artiklar som handlar om Dietary Carbohydrates/therapeutic use. Tillsammans utgör de 11456 stycken. 15

När man sätter samman tre sökbegrepp i PubMeds Search Builder skapas en parentes runt de 2 första, medan det tredje och sista hamnar utanför parentesen. Det är därför som man får olika resultat när man börjar med Diet, Carbohydrate-Restricted OR Dietary Carbohydrates/ therapeutic use än när man börjar med "Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy. Det är alltid en god idé att titta på Search Details och sen klicka på See more för att se hur PubMed tolkat din sökning (observera att antalet träffar som anges i skärmdumparna nedan avviker något från dem som nämns i texten och som du får fram om du själv gör en sökning eftersom det hela tiden kommer in nya artiklar i systemet). När du klickat på See more kommer detta fönster upp: Ett sätt att komma runt problemen med parentesen är att göra din MeSH-sökning i två delar och sedan sätta ihop dem med Advanced -funktionen. Då spelar det ingen roll om du börjar med diabetes eller med dieterna. Du kan följa samma i samma spår som tidigare. Låt oss denna gång börja med att söka MeSH-termen för typ-2 diabetes, kryssa för subheadingen diet therapy, och klicka sedan på Add to search builder. Men istället för att lägga till sökbegrepp för låg-kolhydratdiet och dietärt kolhydrat/therapeutic use (så som vi beskrivit tidigare) så klickar du på Search PubMed och gör därmed din första sökning. Då får du cirka 1889 träffar, som alla rör Diabetes Mellitus, Type 2/diet therapy, men inte nödvändigtvis låg-kolhydratdiet. 16

Klicka sedan på Bakåt-pilen längst upp till vänster på skärmen så att du kommer tillbaka till MeSHdatabasen. Där söker du på diet, precis som beskrivits tidigare, klickar på Diet, Carbohydrate- Restricted och sedan på Add to search builder. Därefter letar du upp Dietary Carbohydrates under Previous indexing längre ned till vänster på samma MeSH-sida, klickar där för att få upp subheadings för Dietary Carbohydrates och bockar för therapeutic use. Efter att ha ändrat den Booleanska operatorn till OR klickar du på Add to search builder. Sedan gör du din andra sökning genom att klicka på Search PubMed. Inte mindre än cirka 11952 träffar kommer upp (med OR får du upp alla artiklar som är indexerade med Diet, Carbohydrate-Restricted och alla artiklar som indexerats med Dietary Carbohydrates/ therapeutic use ). När du klickar på Advanced kommer du till PubMed Advanced Search Builder: Där finner du dina två sökningar (markerade med röda pilar). Numreringen (#10 och #9) behöver du inte bry dig om den nollställs efter 8 timmars inaktivitet, men sedan räknar PubMed varje gång du trycker på Search -knappen. Så ju högre nummer, desto senare sökning. Min första sökning fick nummer #9 och min andra sökning fick nummer #10. De sökbegrepp som ingår i en numrerad sökning hör ihop. Det motsvarar den parentes som nämndes tidigare. Så nu är det bara att kombinera de två sökningarna. Du kan börja med att klicka på #9 (men hade lika gärna kunnat börja med #10 ). Då kommer en dialogruta, på vilken du ska ange vad du vill göra. Överst står de Booleanska operatorerna AND, OR och NOT. Om du vill addera sökning #9 till den kombinerade, 17

slutliga sökningen klickar du på AND. Du hade lika gärna kunnat klicka på Add i kolumnen Add to builder (se nästa sida). Då kommer #9 upp på första raden i Builder mitt vyn. Sedan gör du samma sak med #10. Kom ihåg att de två söktermerna i sökning #10 hålls ihop, så du ska bara kombinera den sökningen med sökning #9 och därmed ha ett AND emellan. Så du klickar på AND, varvid #10 läggs till på den andra raden i Builder med ett AND i det lilla fönstret till vänster om raden. I Builder kan man sedan ändra den Booleanska operatorn, ta bort sökningar (med det lilla minustecknet till höger om raderna), samt lägga till ytterligare sökbegrepp genom att först lägga till en rad (tryck på plus-tecknet till höger om nedersta raden), välja ett av PubMeds index-kategorifält från en rullgardinslista (där det först står All Fields ) och specificerad sökterm från en klickbar indexlista längst till höger om raden. Pröva gärna själv! När du är nöjd är det bara att klicka på Search : Och fram kommer 264 träffar. Voilà! 18

Men antalet träffar är fortfarande för stort för att kunna gå igenom manuellt. För att ytterligare begränsa antalet artiklar vill du hålla dig till sådana artiklar som verkligen är relevanta. Då vill du använda dig av de filter som finns åtkomliga längst till vänster i resultatvyn. Filtren finns grupperade i kategorier som t.ex. Text availability, Publication dates, Species, Article types. Den lista som visas är inte komplett. Vill du få fram ytterligare alternativ kan du klicka på more som står under alternativen i vissa kategorier, eller klicka på Show additional filters (se skärmdumpen nedan). Då öppnar sig pop-up-fönster med många olika alternativ. Där kan man verkligen shoppa loss! Filtren aktiveras genom att du klickar på dem i listan till vänster. Vad är du intresserad av? För det första du vill ha evidens från människor, inte djur. Därför klickar du på Humans under Species. Enligt evidenshierarkin vill du hitta randomiserade kontrollerade prövningar (eller helst systematiska översikter av randomiserade studier), så du klickar på Randomized Controlled Trials och Systematic Reviews under Article types (det är lite trixigt 19

eftersom listan ändrar sig när man bockat för ett av alternativen därför måste man klicka på more och får då upp en mycket lång lista med alternativa filter som man måste scrolla igenom). Jag har redan varnat för att PubMed i begreppet systematic reviews kan inkludera sådant som inte uppfyller kriterierna för systematiska översikter på sidan 6 (en riktig metoddel med heltäckande sökstrategier, inklusions- och exklusionskriterier, standardiserad kvalitetsgranskning av identifierade artiklar, redovisning av totalantalet träffar och alla exklusioner). Därför måste man själv ögna igenom de översikter som PubMed anser vara systematiska. Men om det överhuvudtaget finns några systematiska översikter borde de komma upp med termen Systematic Reviews. Ett alternativt sökbegrepp är Meta-analysis, som ju egentligen inte är synonymt med systematisk översikt; metaanalys är en statistisk metod för att väga samman resultat från flera olika studier, medan systematiska översikter är mycket mer än så. Men med Meta-analysis brukar man i PubMed få upp de flesta systematiska översikter som finns, tillsammans med en hel del narrativa översikter. Slutligen vill du begränsa sökningen till vuxna och kryssar därför för All Adults 19+ years under Ages. Därefter klickar du på Search-knappen. Då får du en ny träfflista, som denna gång bara innehåller 69 träffar. De är listade med den senaste artikeln överst. Sedan får du manuellt gå igenom träffarna. Många kan du identifiera som potentiellt relevanta eller avfärda som irrelevanta bara genom att läsa titeln, för andra blir det uppenbart när du läser abstracten. I några fall måste du ta fram artiklarna i fulltext. Och slutligen kvarstår de artiklar som du måste läsa och värdera mera noggrant. I regel är de förvånansvärt få i förhållande till det totala antalet träffar som man fick från början. Notera varningsmärket för aktiverade limits. Om du gör en ny sökning i samma seans ligger de kvar och kan vålla huvudbry. För att bli av med dem måste du klicka på Clear all uppe till vänster. Man kan ju tycka att det är ett problem att antalet träffar kan variera så markant med hur man bygger sina söktermer. Det lämnar ju en med en obehaglig känsla av att man kanske trots allt missat någon viktig referens. Och det enkla svaret är att med en så här enkel ansats så finns det en risk att man missar ett och annat. I professionell EBM (t.ex. Cohrane; Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering [SBU] en svensk myndighet som producerar stora systematiska översikter) löser man 20

detta dilemma genom att lägga ut väldigt breda sökningar, ofta med den Booleanska operatorn OR mellan söktermerna så att man fångar in många tusentals träffar, som man sedan manuellt får gå igenom. Därefter går man igenom relevanta träffars referenslistor, och det är först när man känner att man bara träffar på sådant som man redan hittat tidigare som man slutar söka. Det är därför som det tar år att skriva en Cochranerapport (och i typfallet 2-3 år att skriva en SBU-rapport), och det är därför som sådana systematiska översikter är överlägsna. Det är förstås inget man hinner göra mellan två patienter. Men även om ambitionsnivån är betydligt lägre i vardagligt EBM-arbete ute i kliniken så kan man träna upp sig. Det är en fördel att så långt det är möjligt använda MeSH-termer, som sedan kan avgränsas mer specifikt än fritexttermer, men man måste också helt enkelt pröva sig fram. När man går igenom resultaten av sina sökningar kan det vara bra att också titta på Related citations bredvid abstracten i PubMed. När man inte kan hitta någon lämplig MeSH-term handlar det om att försöka föreställa sig hur författare av relevanta publikationer skulle uttrycka sig i titlar eller abstract. Det lär man sig i sin tur genom att läsa mycket medicinska artiklar, så det handlar om övning, övning, övning. Det är lite som att lösa korsord den som är van korsordslösare anar ofta vilka klurigheter korsordskonstruktören tänkt ut. Och när man blivit van EBM:are så brukar man ofta åstadkomma en ganska heltäckande sökning på bara 15-30 minuter. Men den blir förstås inte lika bra som en Cochrane- eller SBU-sökning. Vilka artiklar beaktade du i din i din slutsats? (tips när du läser: ett kolhydratintag på 40 E% motsvarar 200 gram vid 2000 kcal/dag eller 150 gram 1500 kcal/dag. Ett kolhydratintag på 40 gram/dag motsvarar 8 E% vid 2000 kcal/dag och 11 E% vid 1500 kcal/dag): När man fått ordning på sin sökning och fått fram ett hanterligt antal träffar, som någorlunda verkar täcka PICO-frågan, bör ordningen vara att man FÖRST försöker vaska fram de artiklar som är relevanta. Man brukar börja med att sortera bort sådana artiklar som man redan på titeln kan se är irrelevanta. Sedan ögnar man igenom abstracten för de artiklar som blir kvar. Vad man bör leta efter är artiklar som har stark studiedesign (RCTs och systematiska översikter) och som dessutom har rätt intervention (låg-kolhydratdiet där 40 E% tillgodoses med kolhydrater) och rätt utfall (förändring av HbA 1C 1 år efter behandlingsstart), alltså rätt I och rätt O i din PICO. Sedan läser man bara de artiklar som uppfyller dessa kriterier (och börjar med metoddelen för att se om studien verkar tillräckligt väldesignad för att läsa fullt ut). Jag kan lova dig att det i de allra flesta fall inte blir mer än vad man kan räkna på sina tio fingrar. Om det inte blir någon kvar (och det är inte ovanligt) får man sänka kravet något och även inkludera observationsstudier, i första hand prospektiva (framåtblickande) kohortstudier. Eftersom en Cochrane-översikt indikerade att det inte fanns några studier av godtagbar kvalitet fram t.o.m. 2006 behöver du i det här fallet kanske inte gå igenom alla relevanta träffar i din träfflista. Även om du gjort det skulle du finna att de fem nyckelreferenser (RCTs av lågkolhydratdiet enligt din definition under I i PICO, jämfört med lågfettdiet enligt din definition under C, och med 1 års uppföljning) som fanns i träfflistan påträffades bland de 20 första posterna, nämligen: 8: Larsen RN, Mann NJ, Maclean E, Shaw JE. The effect of high-protein, low-carbohydrate diets in the treatment of type 2 diabetes: a 12 month randomized controlled trial. Diabetologia. 2011 Apr;54(4):731-40. PubMed PMID: 21246185. 21

11: Elhayany A, Lustman A, Abel R, Attal-Singer J, Vinker S. A low carbohydrate Mediterranean diet improves cardiovascular risk factors and diabetes control among overweight patients with type 2 diabetes mellitus: a 1-year prospective randomized intervention study. Diabetes Obes Metab. 2010 Mar;12(3):204-9. PubMed PMID: 20151996. 12: Iqbal N, Vetter ML, Moore RH, Chittams JL, Dalton-Bakes CV, Dowd M, Williams-Smith C, Cardillo S, Wadden TA. Effects of a low-intensity intervention that prescribed a low-carbohydrate vs. a low-fat diet in obese, diabetic participants. Obesity (Silver Spring). 2010 Sep;18(9):1733-8. Epub 2009 Dec 17. PubMed PMID: 20019677. 14: Davis NJ, Tomuta N, Schechter C, Isasi CR, Segal-Isaacson CJ, Stein D, Zonszein J, Wylie-Rosett J. Comparative study of the effects of a 1-year dietary intervention of a low-carbohydrate diet versus a low-fat diet on weight and glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1147-52. Epub 2009 Apr 14. PubMed PMID: 19366978; PubMed Central PMCID: PMC2699720. 20: Wolever TM, Gibbs AL, Mehling C, Chiasson JL, Connelly PW, Josse RG, Leiter LA, Maheux P, Rabasa-Lhoret R, Rodger NW, Ryan EA. The Canadian Trial of Carbohydrates in Diabetes (CCD), a 1-y controlled trial of low-glycemic-index dietary carbohydrate in type 2 diabetes: no effect on glycated hemoglobin but reduction in C-reactive protein. Am J Clin Nutr. 2008 Jan;87(1):114-25. PubMed PMID: 18175744. De som istället för att göra en MeSH-sökning gjorde en fritextsökning fick ett styvare jobb. Som vi redan inledningsvis kunde konstatera gav fritextsökningen type 2 diabetes low carbohydrate diet 505 träffar, och med samma filter som i vår MeSH-baserade sökning återstod 132 artiklar att gå igenom manuellt. Man kan konstatera att alla ovan nämnda artiklar kom med, men Larsen och medarbetares artikel (som i MeSH-sökningen återfanns som nummer 8) nu hittades först på 20:e plats. Elhayany och medarbetares artikel (nummer 11 i MeSH-sökningen) återfanns som nummer 29. Iqbal och medarbetares artikel ramlade ned från nummer 12 till nummer 34, Davis och medarbetares artikel från 14 till 39, och Wolever och medarbetares artikel från 20 till 49. Denna observation är ett starkt argument för att generellt försöka använda MeSH-baserade sökningar, som går att styra och avgränsa på ett bättre sätt. Å andra sidan identifierade de en relevant studie som inte kom med i den MeSH-baserade sökningen, nämligen: 4: Guldbrand H, Dizdar B, Bunjaku B, Lindström T, Bachrach-Lindström M, Fredrikson M, Ostgren CJ, Nystrom FH. In type 2 diabetes, randomisation to advice to follow a low-carbohydrate diet transiently improves glycaemic control compared with advice to follow a low-fat diet producing a similar weight loss. Diabetologia. 2012 Aug;55(8):2118-27. PubMed PMID: 22562179. Detta visar att MeSH-sökningens framgång beror på i vilken utsträckning alla relevanta artiklar blivit korrekt indexerade (och att vi själva inte varit för snäva i vår sökning). I det här fallet har artikeln av någon anledning indexerats som diabetes mellitus type 2/therapy (alltså inte subheading diet therapy, som vi begränsade vår sökning till). Dessutom var den indexerad som diet, carbohydrate restricted, och inte diet, carbohydrate restricted/therapeutic use som vi använde som sökterm. Hade vi i vår MeSH-sökning använt söktermen diabetes mellitus eller diabetes mellitus, type 2 utan subheading hade vi fått med den. Samma sak om vi hade använt diet, carbohydrate restricted utan subheading. Man måste alltså ta med i beräkningarna att det kan finnas enstaka relevanta artiklar dolda under näraliggande subheadings. Hade vi å andra sidan gått på breda söktermer utan 22

de restriktioner som subheadings innebär hade vi riskerat att drunkna i artiklar; om vi till exempel sökt på ("Diet, Carbohydrate-Restricted"[MeSH] OR "Dietary Carbohydrates"[MeSH]) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[MeSH] så hade vi fått 999 träffar (195 efter att ha lagt på filtren) och hittat de relevanta artiklarna mellan nummer 7 (Guldbrands studie) och 59 (Wolevers studie). Det blir alltså väldigt mycket manuellt arbete och är inte en sökning som man hinner med mellan två patienter! Jag vill lyfta fram ytterligare en poäng: Artiklar kan missas vid MeSH-baserade sökningar, liksom vid fritextsökningen med filter (eftersom filtren också bygger på MeSH-termer), om de är så nya att de ännu inte hunnit indexerats. Det kan månader innan nya artiklar processats. Om man vill vara absolut säker på att inte missa någonting måste man göra flera olika sökningar med olika kombinationer av sökbegrepp. Och vill man få med det allra senaste måste man göra fritextsökningar med ord som man kan anta finns i titlarna och/eller abstracten, utan att använda filter. Sådana sökningar ger ju i allmänhet väldigt mycket träffar, men eftersom problemet bara gäller de allra nyaste artiklarna (som ju alltid kommer först i träfflistan) så behöver man oftast bara gå igenom de första 20-30 träffarna manuellt. Men det är det här finliret som gör att systematiska översikter producerade av professionella EBM-aktörer som Cochrane eller SBU kan ta år att genomföra. Kvalitetsgranskning av artiklar En viktig del i EBM-arbetet är att bedöma kvaliteten på de artiklar som kommit upp. Vi har redan konstaterat att studiedesignen är en viktig aspekt på kvalitet det är i princip RCTs och systematiska översikter (helst baserade på RCTs) som har högst värde. Orsakerna till detta har berörts i tidigare avsnitt. Men därutöver måste man bedöma om utförandet av studien hållit måttet. Studiedesignen är i sig ingen garanti emot systematiska fel. Extern validitet När man bedömer hoten mot en studies validitet (giltighet dvs. om studien verkligen mäter det den utger sig för att mäta) brukar man skilja mellan intern validitet och extern validitet. Extern validitet handlar om huruvida studiens resultat kan generaliseras till andra än dem som ingick i studien. Vad var det egentligen för patienter som ingick i studien? Hur hade de rekryterats? Vad var inklusions- och exklusionskriterier, och var de rimliga? Är utfallet rimligt och relevant för den kliniska frågeställningen? I kliniska behandlingsstudier ska idealt alla nya patienter, precis i den ordning som de kommer till kliniken, tillfrågas om deltagande. Det kallas konsekutiva patienter. Gå gärna in på CONSORT (http://www.consort-statement.org), som är en webbsajt med ambitionen att öka kvaliteten på rapporteringen från kliniska prövningar. Där finner du bl.a. en checklista över vad som bör vara med i en fullödig rapport. Ett viktigt verktyg för att bedöma kvaliteten på studien är ett flödesdiagram, som beskriver flödet av patienter genom studien. Flödesdiagrammet återfinns på nästa sida. En RCT av god kvalitet bör alltid ha ett sådant flödesdiagram. Man delar upp studien i rekryteringsfas (enrollment), behandlingstilldelning (allocation idealt genom randomisering), uppföljning (follow-up) och analysfas (analysis). Det är under rekryteringsfasen som den externa validiteten avgörs. I flödesdiagrammet bör det anges hur många patienter som beaktades och som bedömdes avseende valbarhet (eligibility uppfyllde inklusionskriterierna) i studien, hur många som hoppades över därför att de inte uppfyllde inklusionskriterierna, hur många som avböjde deltagande (om en stor andel av alla valbara patienter avböjer att delta kan den grupp som slutligen deltar vara väldigt speciell), och hur många som uteslöts av andra anledningar. Bland de sistnämnda finns de 23