Antivirala medel - översikt Virus använder till stor del våra egna cellers syntetiska maskineri. Virusgenom kodar dock för en del egna proteiner som utgör värdefulla targets för selektiv toxicitet. Mycket resistens. Problematiken kring HIV (humant immunbristvirus)/aids (acquired immunodeficiency syndrome) har lett till mycket forskning för att få fram antivirala läkemedel. Läkemedel mot Herpes virus var föregångare. Antivirala medel - översikt Kort repetition av komponenter i DNA/RNA: Baser: adenin, guanin, cytosin, tymin (DNA), uracil (RNA). Socker: ribos (RNA), deoxyribos (DNA). Antivirala medel - översikt Nukleosider (bas + socker, glykosider): (deoxy)adenosin, (deoxy)guanosin, (deoxy)cytidin, (deoxy)tymidin, (deoxy)uridin. Nukleotider (nukleosider med 1-3 fosfatgrupper): (deoxy)adenylat (AMP, damp), (deoxy)guanylat (GMP, dgmp), (deoxy)cytidylat (CMP, dcmp), (deoxy)tymidylat (TMP, dtmp), (deoxy)uridylat (UMP, dump). ADP = adenosindifosfat, ATP = adenosintrifosfat datp = deoxyadenosintrifosfat etc. 1
Antivirala medel - Herpes Herpes virus, DNA-virus, ger vattkoppor/bältros (Herpes varicella zoster), munsår (Herpes simplex typ 1) och genitala sår (Herpes simplex typ 2). Aciklovir (tex Anti, Zovirax), guanosinderivat, i stället för socker i nukleosiden finns linjär sidokedja. Bioaktiveras selektivt i virusinfekterade celler och hämmar viralt DNApolymeras. Få biverkningar. Antivirala medel Rang & Dale, tidigare upplaga Antivirala medel - aciklovir Primära alkoholen i aciklovir (motsvarar 5 - hydroxyl i nukleosider) fosforyleras av viruskodat enzym ( tymidin kinas ) men inte av våra cellulära kinaser, dessa ger dock fortsatt fosforylering till trifosfat, en nukleotidanalog som hämmar viralt DNApolymeras och därmed virusreplikering. Läkemedelskemi 2
Antivirala medel - aciklovir Aciklovir ( prodrug ) bioaktivering viruskodat enzym aciklovirmonofosfat cellulära kinaser aciklovirtrifosfat Hämmar viralt DNA-polymeras Antivirala medel - aciklovir Biologisk tillgänglighet (F) dosberoende. Absorptionsgrad vid doser 200, 400 eller 800 mg är ca 20% (40 mg), 13% (52 mg) respektive 9% (72 mg). Valaciklovir (Valtrex) är en ester prodrug (valinester) med högre F (ca 54%). Spjälkas till aciklovir efter absorption. Antivirala medel - ganciklovir Ganciklovir (Cymevene), en utveckling av aciklovir för effekt mot cytomegalovirus (CMV, tillhör herpesvirus-gruppen) som kan orsaka alvarliga infektioner vid immunsuppresion (tex retinit som kan hota synen). Som för aciklovir sker initial fosforylering av viruskodat kinas, dock kan även våra cellulära kinaser göra detta. Ganciklovir är därför mindre selektivt för virusinfekterade celler. 3
Antivirala medel - ganciklovir Ganciklovir kan ge alvarliga biverkningar (benmärgsdepression), är potentiellt teratogent och karcinogent. Antivirala medel - HIV HIV är ett retrovirus, har RNA som genetiskt material och ett enzym (RT, reverse transcriptase, omvänt transkriptas) som omvandlar RNA till DNA. Detta DNA integreras i värdcellers genom med hjälp av ett annat viruskodat enzym, integras. Antivirala medel - HIV Rang & Dale Fig 51.3 4
Antivirala medel - HIV Läkemedel mot HIV kan delas in i: - NRTI (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase (RT) inhibitors) - NNRTI (non-nucleoside RT inhibitors) - Proteashämmare - Fusionshämmare - Integrashämmare Läkemedel mot HIV - NRTI Zidovudine, (azidotymidin, AZT, Retrovir), tymidinanalog där 3 -OH i deoxyribos ersatts med azido (N 3 ) grupp. Läkemedel mot HIV - NRTI Zidovudine fosforyleras av cellulära enzymer till trifosfat som både hämmar RT och verkar som substrat för RT och inkorporeras i DNAkedjan. Avsaknad av 3 -OH leder till chain termination. 5
Läkemedel mot HIV - NRTI Didanosin, en dideoxynukleosid, (dideoxyinosin, Videx), omvandlas till dideoxyadenosintrifosfat som hämmar RT och ger chain termination. Läkemedel mot HIV - NRTI/NNRTI Finns ett stort antal ytterligare NRTI som i stort är variationer på samma tema som ovan. NNRTI tex nevirapin (Viramune) binder till RT (ej till active site där NRTI binder) och ger konformationsförändring som leder till minskad aktivitet. LM mot HIV - proteashämmare Alla HIV-kodade proteiner syntetiseras som en lång peptidkedja (polyprotein). Innehåller proteasaktivitet som klyver ut de olika proteinerna. proteas Utkluvna enskilda proteiner, tex strukturella proteiner, RT, integras, proteas. 6
LM mot HIV - proteashämmare Finns ett stort antal olika proteashämmare, tex ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan). HIV-behandling innebär oftast behandling med flera olika läkemedel med olika verkningsmekanismer samtidigt (HAART, highly active antiretrovirat therapy) för att minska risken för resistensutveckling. LM mot HIV - fusionshämmare Enfuvirtid (Fuzeon), syntetisk peptid, injiceras subcutant, binder till virus-protein och blockerar fusion med cellmembran, förhindrar att viralt RNA tar sig in i målcellen. Maravirok (Celsentri), tas per oralt, hämmar inbindning av virus till co-receptorn CCR5. LM mot HIV - integrashämmare Raltegravir (Isentress), förhindrar integrering av virusgenom i värdcellsgenom, förhindrar därmed produktion av nya viruspartiklar. 7
Läkemedel mot influensavirus Influensavirus har på sin yta ett enzym, neuraminidas, viktigt för frigörande av nybildade virus från infekterade celler och för virusspridning i luftvägsepitel och sekret. Två neuraminidashämmare finns registrerade som läkemedel mot influensa. Läkemedel mot influensavirus Zanamivir (Relenza), inhaleras (lokal behandling), låg absorption, få biverkningar. Givet senast 48 tim efter symptomdebut förkortas mediantiden till symptomfrihet med 1.0-2.5 dygn. Oseltamivir (Tamiflu), ges peroralt, behandlingseffekt som zanamivir, även godkänt för profylax. Läkemedel mot influensavirus Oseltamivirfosfat (Tamiflu) är en prodrug som omvandlas till den aktiva substansen oseltamivirkarboxylat efter absorption. CES1 = carboxylesterase 1 Zhu & Markowitz. Drug Metab Dispos 37:264-267, 2009 8
Läkemedel mot svampinfektioner Ett flertal läkemedel mot svampinfektioner bygger sin selektiva toxicitet på att svampars cellmembraner innehåller ergosterol i stället för kolesterol. Läkemedelskemi Läkemedel mot svampinfektioner Imidazoler, tex klotrimazol (Canesten), hämmar syntesen av ergosterol, vilket förändrar membranets fluiditet och stör membranfunktion och replikation. Ofta salvor/krämer för lokalbehandling av tex fotsvamp. En del finns även för systemisk behandling. Läkemedel mot svampinfektioner En del svampmedel är kraftiga hämmare av CYP3A4 när de används systemiskt. Exempel itrakonazol (Sporanox) och ketokonazol (Fungoral). Leder till interaktioner med många olika läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 och vars effekter kan förstärkas kraftigt, tex sömnmedlet midazolam (Dormicum) och det smärtstillande läkemedlet fentanyl (Durogesic m.fl.). 9
Läkemedel mot svampinfektioner Amfotericin B, (Abelcet, AmBisome, Fungizone), används systemiskt mot svåra svampinfektioner. Kommer från en Streptomyces art, bildar por i cellmembranet, jonkanal för K +, stör den intracellulära miljön. Verkar bättre i ergosterolmembraner. Svårlöslig, ges i miceller eller liposomer. Amfotericin B 10