Endokrin farmakologi Könshormoner Baklobshormon (hypofysen) Thyreostatika Medel mot magsår Antidiabetika Könshormoner Testosteron typexempel för androgener (andros = man), bildas i testiklar men även till viss del i ovarier och i binjurebark. Estradiol typexempel för estrogener (östrogener, estrus = brunst), bildas i ovarier (äggstockar) men även i placenta (moderkaka), testiklar och binjurebark. Progesteron typexempel för gestagener (gestation = dräktighet, graviditet), bildas i gulekropp (corpus luteum) men även i placenta, testiklar och binjurebark. Rang & Dale (2007) 1
Rang & Dale (Fig 32.5, 2011) Könshormoner Aromatas viktigt för syntes av östrogener, 5α-reduktas för syntes av dihydrotestosteron som svarar för testosterons effekter i vissa vävnader. Rang & Dale Fig 30.3 (2007), Fig 34.3 (2011) Könshormoner Könshormonerna har viktiga effekter för att etablera såväl primära som sekundära könskarakteristika. Primära könskarakteristika inkluderar könsorgan och könskörtlar (äggstockar, testiklar). Sekundära könskarakteristika utvecklas under puberteten. 2
Könsutveckling Hur vet man om man är man eller kvinna? Fenotyp = kvinna Genotyp = man (XY) Androgen insensitivity syndrome. Androgenokänslighet. Kandel et al., Essentials of neural science and behavior, 1995 Könsutveckling SRY = sex-determining region of Y. Den gen på Y- kromosomen som avgör om de primitiva, omogna gonaderna (könskörtlarna) ska utvecklas till ovarier eller testiklar. SRY kodar för en transkriptionsfaktor som styr utvecklingen av könskörtlarna i riktning mot testiklar. Könsutveckling Under fosterutvecklingen utsöndrar testiklarna två produkter: - MIS = Mullerian ductinhibiting substance, anti- Mullerian hormone, AMH. Protein som orsakar återbildning av anlag för äggledare och livmoder. - Testosteron svarar för utveckling av manliga yttre könsorgan. Kobayashi & Behringer, Nature Reviews Genetics 4:969-980, 2003. 3
Könsutveckling Vid androgenokänslighet finns en avsaknad av fungerande androgenreceptor. Hos en individ med normal manlig kromosomuppsättning (46,XY; manlig genotyp) gör SRY att de primitiva gonaderna utvecklas mot testiklar som frisätter MIS och testosteron. MIS återbildar anlag för äggledare och livmoder. Okänslighet för testosteron gör att ingen penis utvecklas, ej heller pung eller nedvandring av testiklar från buken. Individen får en till synes kvinnlig fenotyp (utseende), dock saknas äggstockar, äggledare och livmoder. Könsutveckling Under puberteten svarar testosteron för utveckling av manliga sekundära könskarakteristika som ansiktsbehåring, hårfäste, muskelmassa, röstläge. Funktion i övrigt handlar om att underhålla spermatogenes och därmed fruktbarhet. Anabola steroider Anabola steroider har mycket begränsad medicinsk användning. Testosteron används för substitution vid för låg endogen produktion. Anabola steroider är välkända i dopingsammanhang pga effekt på tillväxt av skelettmuskelmassa. Biverkningar inkluderar testikulär atrofi, sterilitet och gynekomasti (brösttillväxt, för anabola steroider som kan omvandlas till östrogen i kroppen) hos män samt minskad ovulering, hirsutism (hårväxt på kropp och ansikte), finnar och heshet hos kvinnor. 4
Testosteron och spermatogenes GnRH = gonadotropin releasing hormone FSH = follicle stimulating hormone ICSH = interstitial cellstimulating hormone = LH = luteinizing hormone Rang & Dale Fig 30.4 (2007), Fig 34.4 (2011) Anabola steroider Exogen tillförsel av anabola steroider leder till feed-back inhibition som minskar frisättning av GnRH från hypotalamus samt avfsh och ICSH från hypofysen. Minskning av FSH och ICSH leder till testikulär atrofi och minskad spermieproduktion. Rang & Dale Fig 30.4 (2007), Fig 34.4 (2011) Anti-androgener Cyproteron (Androcur), partiell agonist på androgenreceptorer. Indikationer enligt FASS: Hämning av könsdriften vid sexuella avvikelser och/eller hypersexualitet hos män. Uttalad hirsutism hos kvinnor i fertil ålder. Bikalutamid (Casodex), blockerar androgenreceptorn, mot prostatacancer (tumörer i hormonkänsliga organ är ofta hormonberoende). 5
Anti-androgener Finasterid (Proscar), hämmar 5α-reduktas, minskar syntes av dihydrotestosteron. Används mot benign prostata-hyperplasi. Finasterid (Propecia), mot tidiga faser av androgent håravfall hos män. Menstruationscykeln Rang & Dale Fig 30.1 (2007), Fig 34.1 (2011) Rang & Dale Fig 30.1 (2007), Fig 34.1 (2011) Menstruationscykeln Östrogen produceras av utmognande äggfollikel. Orsakar tillväxt och vaskularisering av livmoderns slemhinna (endometriet). När östrogensekretionen är som högst får sekretet i livmoderhalsen en sammansättning som underlättar passage för spermier. Progesteron som bildas av gulekroppen förbereder livmodern för implantation. Slemet i livmoderhalsen (cervix) blir mer visköst och spermiefientligt. Sker ingen graviditet minskar progesteronbildningen och endometrieslemhinnan stöts bort. 6
Hormonell antikonception Kombinationspreparat: Innehåller både en östrogenkomponent (vanligen etinylestradiol) och en progesteronkomponent (gestagen), 21 dagar behandlas man med denna kombination och följande 7 dagar tas inga hormoner. Kombinationspreparat hämmar vanligen ägglossningen. Östrogenkomponenten hämmar FSH-sekretion, progesteronkomponenten hämmar LH-sekretion. Även cervixsekret och endometriet påverkas. Hormonell antikonception Kombinationspiller (p-piller): Exempel: Abelonelle, Neovletta, Prionelle (etinylestradiol, levonorgestrel) Depotplåster: Evra (etinylestradiol, norelgestromin), plåster bytes en gång i veckan, fjärde veckan plåsterfri. Vaginalinlägg: NuvaRing (etinylestradiol, etonogestrel), ringen sitter på plats i tre veckor, därefter en ringfri vecka. Hormonell antikonception Problem med kombinationspreparat innehållande både östrogenkomponent och progesteronkomponent: - Ökad trombosrisk. - Ökad risk för bröstcancer. Kombinationspreparat anses ge en något ökad risk för bröstcancer. 7
Hormonell antikonception Ökad trombosrisk: Var ett större problem med tidiga kombinationspreparat som innehöll större hormonmängder. Tromboembolisk sjukdom dock fortfarande kontraindikation, liksom diabetes med kärlkomplikationer. Försiktighet vid tex tromboembolisk sjukdom hos förälder eller syskon i yngre ålder, rökare (speciellt efter 35-40 års ålder), hypertoni. Hormonell antikonception Behandlingsmetoder med enbart gestagen: Utvecklade för att erbjuda hormonell antikonception utan de risker som är associerade med östrogenkomponenten i kombinationspreparat. Tillförs kontinuerligt. Hämmar inte alltid ägglossning men har följande effekter som försvårar befruktning: - Spermifientligt cervixsekret - Endometriet oemottagligt för implantation - Minskad motilitet i äggledare Viss risk för extrauterin graviditet. Hormonell antikonception Behandlingsmetoder med enbart gestagen: Minipiller: tex noretisteron (Mini-Pe), lynestrenol (Exlutena), desogestrel (Cerazette). Intrauterint inlägg: levonorgestrel (Mirena), effektivt i 5 år. p-spruta: medroxiprogesteron (Depo-Provera), ges var tredje månad. Mycket svårlöslig ester-prodrug (medroxiprogesteronacetat) injiceras som suspension djupt intramuskulärt. Löser sig långsamt, esteraser i blod och vävnader spjälkar till aktivt medroxiprogesteron 8
Hormonell antikonception Behandlingsmetoder med enbart gestagen (forts): Implantat (p-stav): etonogestrel (Nexplanon), implantat under huden, effekt i 3 år. Interaktioner: Hormonell antikonception Induktion av leverenzymer med läkemedel som karbamazepin eller med naturmedel som Johannesört kan leda till minskad effekt av hormonella antikonceptionsmedel. Antibakteriella medel, speciellt bredspektrum, kan också orsaka problem, tex genom minskad enterohepatisk cirkulation. Enterohepatisk cirkulation effekter i kroppen östrogen östrogenkonjugat galla östrogen bakterier östrogenkonjugat bredspektrumpreparat 9
Akut preventivmedel Levonorgestrel (NorLevo, Postinor) i hög dos (10x dosen i kombinationspiller) för användning inom 72 tim efter oskyddat samlag. Antas hämma ägglossning och göra endometriet oemottagligt för implantation. Ulipristal (ellaone), för användning inom 5 dygn efter oskyddat samlag. Antas verka på liknande sätt. Medicinsk abort Medicinsk abort upp till 9 veckor (63 dagar). Mifepriston (Mifegyne) en progesteronantagonist ges peroralt följt av en prostaglandinanalog gemeprost (Cervagem) vaginalt 36-48 tim senare. Könshormoner och cancer Tumörer från hormonkänsliga organ kan vara hormonberoende. Anti-östrogener används mot bröstcancer. Kan vara östrogenreceptorantagonister som tex tamoxifen eller aromatashämmare som tex anastrozol. 10
Könshormoner Aromatas viktigt för syntes av östrogener. Rang & Dale Fig 30.3 (2007), Fig 34.3 (2011) SERM SERM = selective estrogen receptor modulator (selektiv östrogenreceptormodulator). Östrogen har tidigare använts mycket för att förebygga osteoporos hos kvinnor efter klimakteriet. Används inte längre pga ökad risk för bröstcancer. Finns dock olika typer av östrogenreceptorer i olika organ. Raloxifen (mot osteoporos) verkar som agonist i benvävnad men inte i bröstvävnad. 11