Bröstcancer - ett onkologiskt perspektiv Ami Larsson Avd för onkologi, Jubileumsinstitutionen Universitetssjukhuset i Lund 2012
Sammanfattning Epidemiologi Anatomi, Patologi Diagnostik, Prognostik Behandling
Epidemiologi Vanligaste cancern hos kvinnor 29 % (2009) Livstidsrisk 1:9 7 386 fall 1 384 fall i södra sjukvårdsregionen Incidens 142,1/100 000 Stigande incidens +1,2 % Mortalitet 1 506 fall 5-års överlevnad 88 % (65 % 1970) 10-årsöverlevnad 78% Överlevnad efter recidiv 24 36 mån
Riskfaktorer för bröstcancer Joniserande strålning Ålder, geografisk lokalisation Reproduktionsmönster många menstruationsperioder få graviditeter, kort amning, första barn vid hög ålder P-piller av äldre högdostyp Hormonsubstitution östrogen-progesteron > 5 år c:a 20 % riskökning Hereditära faktorer 5-10 % av alla fall BRCA-1 och BRCA-2 60-80% livstidsrisk Ytterligare gener med lägre penetrans SNP single nucleotid polymorphism
Bröstets anatomi
Histologi ER+PgR SmoothMuscleActin TDLU Luminala celler Myoepiteliala celler
Tumörprogressionsmodeller Bombonati et al, J Pathol 2011
Lymfbanor
Bröstcancer - progressionsmodeller 1. Loko-regional sjukdom Spridning via lymfbanor Extensiv lokal terapi 2. Systemsjukdom Tidig spridning via blodbanan Medicinsk behandling 3. Spektrumhypotes Lokal sjukdom och fjärrspridning av betydelse Lokal och systemisk terapi 4. Angiogenes och tumour dormancy 5. Molekylär progression Behandling baserad på molekylärbiologiska diagnostik ex mutationer amplifiering
Tumörpatologi Histologisk subtyp Stadie: TNM Grad Hormonreceptorstatus (ER/PgR) HER2 Ki67 (proliferationsmarkör)
Olika bröstcancertyper Ursprung - terminal ductolobular unit Icke invasiv cancer Duktal cancer in situ Lobulär cancer in situ Invasiv cancer: Histologi Duktal cancer 70 % Lobulär cancer 15 % Övriga typer 15 % Molekylära bröstcancertyper mrna exp, acgh Luminal A, luminal B, basal like, HER2+, normal like
Stadieindelning vid bröstcancer TNM T 0 ingen påvisad primärtumör T X primärtumör kan ej bedömas Tis cancer in situ T 1 0-20 mm T 2 21-50 mm T 3 >50 mm T 4 tumörväxt i hud, bröstkorgsvägg eller inflammatorisk cancer N 0 inga regionala lymfkörtelmetastaser N 1 1-3 mikroskopiskt påvisbara axillära eller parasternala (ej kliniskt eller röntgenologiskt detekterbara) lymfkörtelmetastaser N 2 4-9 axillära lymfkörtelmetastaser och/eller kliniskt diagn. parasternala lgl N 3 > 10 axillära lymfkörtelmetastaser, kliniskt diagn parasternal metastasering och > 1 axillär metastas, mikroskopisk parasternal metastasering och > 3 axillära metastaser eller met i fossa scl M 1 Fjärrmetastaser
Prognostik vid bröstcancer Stadium 0, I, II, III, IV Tumörstorlek Antal lymfkörtelmetastaser Histologisk grad 1-3 3-5 p, 6-7 p, 8-9 p tubulär differentiering, kärnatypi, mitosfrekvens Förekomst av östrogen- och progesteronreceptorer Tumörcellernas proliferationshastighet ( % celler i S-fas), Ki67 c-erbb-2 amplifiering, HER-2 överuttryck Patientens ålder < 35 år Subklasser av bröstcancer ännu ej i klinisk rutin
Prognostiska/behandlingsprediktiva faktorer: Prognostisk faktor: associerad med sjukdomens naturalförlopp Prediktiv faktor: associerad med respons till en specifik behandling
Behandlingsprediktion ER/PR: endokrin terapi HER2 överuttryck/erbb2-amplifiering: HER2 riktad behandling (antikroppar, tyrosinkinashämmare) (Ki67: kemoterapi?) (Genexpressionsprofiler?)
Histologisk typ duktal lobulär Grad (NHG) grad 1-3 Growth pattern tubulär differentiering kärnatypi mitosfrekvens Radikalitet? Storlek (T) (mm) Pre-maligna lesioner? (DCIS, LCIS, ADH) multifokal? FISH c-erbb2 amplifierad? immunohistokemi ER (estrogenreceptor) PR (progesteronreceptor) HER2 (c-erb2)
Molekylära subtyper -Genexpressionsprofiler Sorlie et al, Eur J Cancer 2004
Överlevnad korrelation till molekylär subtyp Sorlie et al, Eur J Cancer 2004
Diagnostik av bröstcancer Trippeldiagnostik 1. Palpation 2. Mammografi och riktad ultraljudundersökning 3 Finnålscytologi ofta också mellannålsbiopsi Mikroskopisk undersökning Målsättning Preoperativ diagnos i 90% Beslut om behandling på multidisciplinär bröstkonferens
Behandling av bröstcancer Primär behandling vid diagnos < 3-4 cm Operation > 3-4 eller avancerat axillstatus - Preoperativ medicinsk behandling Adjuvant behandling Lokal behandling - Strålbehandling Generell medicinsk behandling Endokrin behandling Kemoterapi Antikroppsbehandling Behandling vid lokalrecidiv och metastasering Kirurgi Radioterapi Medicinsk behandling Hormonell terapi Kemoterapi Antikroppsbehandling
Strålbehandling vid bröstcancer Adjuvant strålbehandling efter operation Sektorresektion Mot kvarvarande bröstparenkym 1-3 lgl högrisk och > 4 lymfkörtelmetastaser mot axill och fossa scl Mastektomi 1-3 lgl högrisk och > 4 lymfkörtelmetastaser Mot bröstkorgsvägg och axill och fossa scl Extern radioterapi 50 Gy/25 fraktioner 5 veckor Pat >50 år 42,5 Gy/16 fraktioner 3 veckor Palliativt mot metastaserande sjukdom Extern radioterapi 20-30 Gy/4-10 fraktioner 4-14 dagar
RT efter bröstbevarande kirurgi
RT mot lymfkörtelstationer
Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Oxford overview år vart 5:e år Workshop för alla kliniska bröstcancerforskare Metaanalys baserad på individuella patientdata från avslutade och pågående studier 15 års uppföljning 194 randomiserade studier 145 000 patienter År 2000 overview publicerad i Lancet 2005; 365 År 2005 overview publicerad i Lancet 2011; 378
Lokalrecidiv och bröstcancermortalitet med och utan postoperativ radioterapi, bröstbevarande kirurgi eller mastektomi, >10 % reduktion av lokalrecidiv efter 5 år 25 276 kvinnor, 51% med lymfkörtelmetastaser EBCTCG 2005
Effekt av radioterapi Reduktion av lokalrecidiv inom strålbehandlat område med 2/3 Förbättrad recidivfri överlevnad efter bröstbevarande kirurgi och mastektomi Förbättrad överlevnad vid minst 10% reduktion av recidiv. Om lokalrecidiv förhindras hos fyra patienter överlever ytterligare 1 patient 10 % vs 2,5 % Vid metastaserande sjukdom mycket god smärtlindrande effekt och ofta tumörminskning
Biverkningar av radioterapi * Under radioterapi hudrodnad, ödem, försämrad rörlighet i axel Steroidsalva * 1-3 månader efter radioterapi strålpneumonit 1 % Steroidbehandling per os * Sena biverkningar Fibros i hud och muskulatur, rörelseinskränkning Strålinducerad sekundär tumör oftast sarkom < 1% Lymfödem i armen 10-40% spec efter axillutrymning Plexusneuropati < 1% Sen hjärttoxicitet och dödlighet i hjärtsjukdom i äldre studier Åtgärder: Förbättrad radioterapi, fysioterapi efter op, tidig behandling av svullen arm
Adjuvant medicinsk behandling Målsättning att behandla subklinisk icke diagnostiserbar spridd mikrometastatisk sjukdom Problem: Innebär överbehandling av patienter som aldrig skulle fått återfall Patienter får återfall trots behandling primär resistens Ju större risk för återfall -- desto större absolut vinst av behandlingen Kan göras med endokrin terapi, cytostatikabehandling, antikroppsbehandling eller kombinationer
Mortalitet % 100 80 60 40 20 Risk utan terapi 55% Risk med behandling 40% Differens 15% Riskreduktion 15/55 = 27% HR 40/55 = 0,73 Antal som behandlas för att en patient skall överleva 100/15 = 7 patienter NNT =7 0 0 5 10 15 Tid, år
Endokrin behandling hormonreceptorpositiv BC ER (PgR) uttrycks i ca 70% (cutoff >10% pos celler) Positiv prognostisk faktor? (ej oberoende av andra prognostiska faktorer) Viktig behandlingsprediktiv faktor för endokrin behandling
Endokrin adjuvant terapi Ovariell ablation Kirurgisk ooforektomi eller radioterapi: minskar östrogenproduktion Medicinsk behandling Selective oestrogen receptor modulators, SERMS Tabl tamoxifen partiell agonist (agonist/antagonist beroende av vävnad/celltyp) Aromatashämmare - anastrozol, letrozol, exemestane tabl: hämmar östrogensyntes i perifer vävnad GnRH analoger inj ovariell suppression: minskar östrogenproduktion
Tamoxifen/Aromatashämmare
Tamoxifen 5 år EBCTCG 2000
HER2 riktad behandling HER2 överuttryckt i 20-30% Tillhör EGFR familjen (viktiga tillväxtfaktorreceptorer) Associerad med sämre prognos och viktig behandlingsprediktiv faktor Antikroppar: Trastuzumab (Herceptin), Pertuzumab Tyrosinkinashämmare: Lapatinib
HER2 Gutierrez et al, Arch Pathol 2011
Kemoterapi Polykemoterapi (CMF) Antracyklinbaserad polykemoterapi (EBCTCG 2005) Tillägg av taxaner
Polykemoterapi < 50 år EBCTCG 2000 Entry age <50 years
Hur ge cytostatikaterapi? Standard Postoperativt Kombinationsbehandling q 3 veckor Behandlingslängd 4-6 månader Före hormonell terapi hos receptorpositiva patienter HER2 positiva patienter: kombination med Herceptin (CMF AC FEC AC Paclitaxel TAC FEC-Docetaxel) Under utprövning Före operation Kombinationsbehandling q 2 veckor med G-CSF I kombination med antikroppar och/eller targeted drugs
Prognostiska faktorer för recidiv Kliniska faktorer Ålder Tumörstorlek Antal lymfkörtelmetastaser Biologiska faktorer Histologisk grad Ki67 proliferation upa-pai (invasion) ER och PgR erbb-2 Genexpressionsprofil?
Svenska bröstcancergruppens, SweBCG, riktlinjer för adjuvant behandling Alla lymfkörtelpositiva patienter och lymfkörtelnegativa patienter med högre risk för återfall* yngre än 70-75 år Receptornegativa kemoterapi med antracykliner Receptorpositiva premen. ooforektomi eller kemoterapi, lägre risk tamoxifen Receptorpos postmen. endokrin behandling Receptorpositiva endokrin behandling efter kemoterapi och ovariell suppression * N0 högre risk >10 mm och histologisk grad 2-3, tumörer >20mm, eller cerbb-2 ampl. Patienter under 35 år
Svenska bröstcancergruppens, SweBCG, riktlinjer för adjuvant behandling * Kemoterapi N0 Kombinationskemoterapi med antracykliner 6 cykler N+ Tillägg av taxan FEC x 3 Docetaxel x 3 * Endokrin behandling N0 Något förhöjd risk Tamoxifen 5 år N1-3+ Intermediär risk Aromatashämmare 2-3 år -Tamoxifen 2-3 år N> 4+ Högrisk eller intolerans mot tamoxifen Aromatashämmare 5 år Antikroppsbehandling Behandling med trastuzumab 1 år för patienter med cerbb 2 amplifierad tumör Ges efter FEC/EC men samtidigt med taxan
Metastaserande bröstcancer Behandling av recidiv Kirurgi Lokalrecidiv, skelettmetastaser Radioterapi Lokalrecidiv, fjärrmetastaser Medicinsk behandling hormonell terapi kemoterapi Adjuvant efter lokalrecidiv Generaliserad sjukdom PM 051104
Målsättningen med behandling Palliativ Lindra symptom Inga hållpunkter för att tidig behandling förbättrar prognosen Screening för tidig metastasering ej meningsfull
Bakgrund till beslut om behandling Fastställa tumörspridning Uppskatta patientens prognos Försöka förutsäga lämplig behandling Sätta upp ett mål för behandlingen
Selektion av medicinsk behandling Antal metastaser Metastaslokaler Recidivfritt intervall Effekt av tidigare behandling adjuvant eller neoadjuvant Patientens ålder Karakteristika hos primärtumör receptorförekomst (ER/PgR), histologisk grad Ki67, c-erbb-2 amplifiering (HER2) Karakteristika hos metastas metastaser riktad cytologisk undersökning 20-30 % ändrad fenotyp
Vilka patienter bör erhålla kemoterapi som första behandling? Snabbt progredierande tumör Utbredd metastasering Viscerala metastaser lever och lungor Kort recidivfritt intervall efter adjuvant terapi Symptomgivande sjukdom Receptornegativ primärtumör/metastas
Endokrin terapi * Ovariell ablation eller suppression ooforektomi, radioterapi, GnRH-analoger * Aromatasinhibitorer anastrozol, letrozol, exemestan tabl * SERMs selektiva östrogenreceptormodulerare tamoxifen, tabl * Gestagener megestrolacetat, medroxyprogesteron, tabl * Antiöstrogen fulvestrant, inj
Cytostatikakombinationer Cyklofosfamidinnehållande regimer CMF, Antracyklininnehållnade regimer FAC, FEC, AC, EC, EV Taxaninnehållande regimer Pacl, Pacl + Cap, Pacl + Gem, Pacl + E +/- Cap, A + Pacl Doc, Doc +Cap, Doc +A + C Övriga inklusive veckodosbehandling Vinorelbin, E, A, tabl Capecitabin,
Targeted drugs Antikroppar Trastuzumab anti-her2 receptor Bevacizumab anti VEGF* Pertuzumab anti-her2 receptor Tyrosinkinasinhibitorer Lapatinib anti EGFR och HER2
Effekt av kemoterapi Första linjens behandling* RR 40-60% Duration av respons 6-9 mån Andra linjens behandling RR 20-30 % Duration av respons 3-6 mån Tredje linjens behandling RR 10-20 % Duration av respons 1-3 mån Total överlevnad 24-36 månader (range 1-120+) * Pat med HER2+ tumör och Herceptin längre respons
Framtiden 1. Prediktiva faktorer för effekt av kemo och hormonell terapi hormonreceptorer, S-fas/Ki67, c-erb-b2, topo II, genprofil, proteomics 2. Gen- och fenotypning på färskfruset tumörmaterial (SCAN-B) 3. Kombinationer av kemoterapi, antikroppar och targeted drugs 4. Kunskaper om tumörstamcellernas biologi och angiogenes 5. Resistensutveckling mot cytostatika och targeted drugs 6. Bättre teknik för att evaluera effekt av terapi på livskvalitet 7. Nödvändigt att göra fler kliniska randomiserade studier och inkludera fler patienter för att kunna utveckla nya behandlingar PM 051104
Tack!