Riskbedömning av hormonstörande ämnen Anna Beronius, PhD Institutionen för Tillämpad Miljövetenskap (ITM) Stockholms Universitet anna.beronius@itm.su.se Illustration by Estella Larsson Beronius
Hormonstörande ämnen - varför ett bekymmer? Många kemikalier uppvisar hormonell aktivitet i experimentella studier Observationer av hormonrelaterade effekter i miljön och vilda djur Ökning av hormonrelaterade sjukdomar i den allmänna befolkningen 2
UNEP/WHO, 2012 Richiardi et al., 2004 3
Komplex biologi och toxikologi Toxicitetstestning och riskbedömning av hormonstörare komplicerat! 4
Multipla mekanismer En kemikalie kan ha flera olika hormonella mekanismer. Dessa kan variera mellan vävnader, t ex anti-östrogen effekt i bröstkörtel men östrogen effekt i endometrium Exempel: Tamoxifen Metaboliter kan ha andra (hormonella) mekanismer än modersubstansen 5
Delayed onset of effects Effekter som inte manifesteras förrän långt efter exponering upphört Effekter som uppkommer först i senare generationer Exempel: Dietylstilbestrol (DES) 6
Känsliga fönster Timing lika viktig (viktigare?) än dos 7
Response Trösklar, finns dom? En tröskel för effekt kan aldrig bevisas Hormonstörande ämnen verkar mot en bakgrund av kroppsegna hormoner Kroppsegna hormoner verkar vid mycket låga doser Dose Hälsobaserat riktvärde Tröskel (NOAEL/BMDL) 8
Response Response Response Icke-monotona dos-responssamband Control Control Control Dose Dose Dose Dos-responskurvan ändrar riktning minst en gång under dos-intervallet Ofta vid låga doser Det går inte att extrapolera från höga till låga doser! 9
Standardiserade toxicitetsstudier för riskbedömning Utförda enligt standardiserade och internationellt validerade testriktlinjer OECD US EPA Good Laboratory Practices (GLP) Syfte: generera tillförlitliga data Relevans för hormonstörare? T ex: Effekter vid låga doser Kritiska exponeringsfönster Känsliga endpoints 10
Data från icke-standardstudier: BPA-exemplet From standard studies Estimated human BPA exposure range (EFSA 2014) 1.5 µg/kg bw/d TDI: 5 µg/kg bw BMDL: 3.7 mg/kg bw/d LOAEL: 50 mg/kg bw/d 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 100000 µg/kg bw/d > 260 non-standard studies report effects in vivo below 50 mg/kg bw/d 11
All relevant data should be considered in regulatory risk assessment For example in the REACH registration process ECHA 2013. Evaluation under REACH, Progress Report 2012. risk assessments conducted by EFSA EFSA 2010. Application of systematic review methodology to food and feed safety assessments to support decision making. OECD guidelines for risk assessment OECD 2005. Manual for investigation of HPV chemicals. Chapter 3: Data evaluation. 12
Bedömning av studiers kvalitet Reliability (tillförlitlighet) = inherent quality of a study Standardstudier anses ofta reliable by default Icke-standardstudier anses ofta ha svagheter som påverkar tillförlitligheten Metodologiska svagheter Otillräckligt rapporterade Relevance (relevans) = data and tests are appropriate for a particular hazard identification or risk characterization Standardiserade testriktlinjer kan inte garantera relevans! Klimisch et al. 1997; OECD 2005; ECHA 2011 13
SciRAP: ett verktyg för att bedöma in vivo studier Beronius et al. 2014 scirap.org 14
SciRAP online Smith et al., 2009 scirap.org 15
Reporting checklist Excel-blad, laddas ner från www.scirap.org Dialog med journal editors scirap.org 16
Weight of evidence (WoE) 17
WoE-bedömning för hormonstörande ämnen Måste ta hänsyn till bland annat (UNEP/WHO 2012): Multipla verkningsmekanismer Effekt vid låga doser ingen tröskel Timing för exponeringen Blandningar (Mixtures) Att effekter kan uppstå långt efter exponering Måste hantera adversity och mode-of-action samtidigt Internationell workshop i London, juni 2-4. 18
Sammanfattningsvis: Hormonstörande ämnen: Komplex biologi Komplex toxikologi Komplex riskbedömning Paradigm-skifte Standardiserade teststrategier inte tillräckliga i nuläget Forskningsstudier kan fylla kunskapsluckor WoE-metod måste utvecklas 19
Tack! anna.beronius@itm.su.se 20