DEHP I våra blodpåsar ur ett EU-perspektiv.

Transkript

1 DEHP I våra blodpåsar ur ett EU-perspektiv. Hans Gulliksson PhD, Associate Professor in Experimental Transfusion Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. O O O O

2 Historiskt perspektiv. Blodpåsar beskrevs första gången i litteraturen 1952, tillverkade av polyvinyl resin. Blodpåsar har sedan de kom i produktion och fram till talet nästan enbart tillverkats av PVC med mjukgöraren di-2-etylhexyl-ftalat (DEHP). PVC/DEHP uppfyller alla de krav som ställs avseende stabilitet, genomskinlighet, hållbarhet, svetsning och förvaring, speciellt för en av blodkomponenterna, erytrocyter. Plaster i blodpåsar, Örebro 2012

3 Bakgrund ur ett EU-perspektiv (1). Enligt direktiv 93/42/EEC, får medicinsk utrustning endast marknadsföras om den uppfyller de speciella krav som beskrivs i direktivets Annex I. För vissa medicinska användningsområden, såsom blodtransfusion, är flexibiliteten hos vissa delar av utrustningen viktig. Olika substanser används för att åstadkomma denna flexibilitet, bland vilka DEHP [Di-(2- EthylHexyl) Phthalate] är den mest använd mjukgöraren i medicinsk utrustning framställd av PVC. DEHP kan migrera från plasten till patienten. Detta kan leda till att patienter exponeras för DEHP. DEHP klassificeras som en reproduktionstoxisk substans, Category 2; R Index Number (Annex I of Directive 67/548/EEC: ). NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) avseende reproduktionstoxiciteten i djurmodeller är 4.8 mg/kg kroppsvikt (BW)/dag (4800 µg).

4 Plaster i blodpåsar, Örebro 2012

5 Varför används inte annan plast? Tidigare nämnda fysikaliska krav. Men.. DEHP löses ut från plasten i blodpåsen till blodet som förvaras i blodpåsen. Vid förvaring av röda blodkroppar (erytrocyter) stabiliserar frisatt DEHP erytrocytmembranen och minskar sönderfallet av röda blodkroppar (hemolys). Hemolysen får vara högst 0,8% enligt EU-krav och detta är svårt att uppfylla med blodpåsar utan DEHP. Detta har gjort det problematiskt att ersätta PVC/DEHP med andra typer av plast. Plaster i blodpåsar, Örebro 2012

6 Andra plastmaterial. På 1980-talet introducerades nya plastmaterial som inte innehåller DEHP, i första hand för trombocytförvaring. Trombocyter kräver kontinuerlig syretillförsel i motsats till erytrocyter och plasten måste därför att hög förmåga att släppa igenom syre. Exempel på sådana plaster är: (1) PVC med tri-2-etylhexyl trimellitat (TEHTM, TOTM) (2) PL732, PL2410 som är en polyolefinbaserad plast utan mjukgörare, (3) PVC med di-n-decyl ftalat (DnDP) och (4) PVC med n-butyryl-tri-n-hexyl citrat (BTHC). PVC/BTHC kan användas på samma sätt som PVC/DEHP. Plaster i blodpåsar, Örebro 2012

7 Bakgrund ur ett EU-perspektiv (2). Ett Tolerable Daily Intake (TDI) gränsvärde för DEHP har definierats och finns publicerat i EU Risk Assessment Report (RAR 2006). TDI för DEHP är 48 μg per kg kroppsvikt per dag, vilket grundas på No Observed Adverse Effect Level för reproduktiva effekter i djurmodeller (4800 μg /kg BW/day). Dock betraktas användningen av TDI inte som tillämplig i medicinska sammanhang. Inom EU är användningen av DEHP i leksaker för barn under tre år inte tillåten.

8 Exponering hos normalbefolkningen. DEHP är enbart fysikaliskt upplöst i PVC och kan därför läcka, migrera eller avges i gasform från material framställt av PVC. Av detta skäl kan DEHP finnas i luft, damm, vatten, jord, sediment och mat och har därför blivit allestädes närvarande förorening i vår omgivning. Föda har befunnits vara huvudkällan till det DEHP normalbefolkningen exponeras för. Fettrik mat (t.ex. mejeriprodukter, fisk och oljor) innehåller ofta de högsta mängderna DEHP. Total exponeringen av DEHP inom normalbefolkningen från olika källor med undantag av exponering med medicinsk och yrkesmässig bakgrund uppskattas till mellan 1 och 30 µg/kg BW/dag (median ~ 2-5 µg). Barn uppges erhålla högre exponering av DEHP än vuxna (median ~5-20 µg).

9 Vetenskapliga kommittéer inom the European Commission: för Consumer Safety (EFSA, European Food and Safety Authority) för Health and Environmental Risks för Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR)

10 Tidigare yttrande angående DEHP. I februari 2008, antog the Scientific Committee on Emerging and Newly- Identified Health Risks (SCENIHR) ett yttrande angående "The safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk". Slutsatsen var att: Än så länge finns det inte några tydliga vetenskapliga belägg för att exponering för DEHP genom medicinska behandlingar har skadliga effekter hos människa. Men den potentiellt höga exponeringen under vissa medicinska behandlingar inger oro, trots att kliniska och epidemiologiska belägg för skadliga effekter hos patienter saknas. Det behövs fler studier för att klarlägga om DEHP har skadliga effekter hos människa. De patientgrupper som erhåller en relativt hög exponering av DEHP och som därigenom skulle kunna utsättas för en viss risk, är de grupper som får speciella eller upprepade medicinska behandlingar.

11 Nytt yttrande angående DEHP. The Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR) har blivit ombedd att gå igenom och, om det behövs, uppdatera yttrandet från Mot bakgrund av eventuell oro för patientsäkerheten i samband med användning av DEHP som mjukgörare i medicinsk utrustning tillverkad av PVC, är det av största vikt att gå igenom och utvärdera tillgängliga vetenskapliga data som berör patientsäkerheten avseende möjliga alternativ för patientbehandling och speciellt för högriskgrupper.

12 Transfusion med blodkomponenter. DEHP-exponering av vuxna (daglig DEHP- dos). Blodkomponent ug/kg BW/day Erytrocyter, färsk enhet 38 Erytrocyter, enh. förvarad 35 dgr. 114 Trombocyter i plasma, färsk enh. 64 Trc i plasma, enh. förvarad 7 dgr 130 Plasma, färsk tinad aferesenhet 71 Plasma, tinad aferes förv. 7 dgr 311 Trauma patient (2.5 L helblod) ECMO-behandling (21-46 kombinerade blodprodukter) Referens Sampson, de Korte Sjöberg 1985 Butch 1996

13 Transfusion med blodkomponenter. DEHP-exponering av nyfödda (4 kg BW). Blodkomponent ug/kg BW/day Utbytestransfusion, färsk produkt 1660 Utbytestransfusion, förv. 24 tim 2660 Erytrocyter (20 ml) färsk produkt 40 Erytrocyter (20 ml) förv. 35 dgr 125 Tromb. i plasma dag 0 (20 ml) 75 Tromb. i plasma förv. 7 d. (20 ml) 121 Referens Sampson, de Korte Utbytestransfusion Sjöberg 1985 ECMO-behandling >10000 Schneider 1989, Karle 1997

14 Vad är problemet? Ännu så länge och fortfarande finns inga klara vetenskapliga belägg för att exponering av DEHP genom medicinsk behandling har skadliga effekter hos människa. Det behövs fortfarande fortsatta studier för att klarlägga om DEHP har sådana skadliga effekter. DEHP-exponering av nyfödda under vissa medicinska behandlingar är på samma nivå eller till och med högre än de nivåer som orsakat reproduktionstoxiska effekter i djurstudier. Outvecklade ungar hos djur har visat sig vara mer känsliga skador på testiklar för DEHP än hos äldre djur. Av detta skäl kan nyfödda barn eventuellt betraktas som riskgrupp vid viss medicinsk behandling för skadliga effekter orsakade av DEHP avseende reproduktion och utveckling.

15 PVC/DINCH PVC/DINCH verkar bli förstahandsalternativet till PVC/DEHP. PVC/DINCH verkar kunna uppfylla de fysikaliska krav, som måste ställas på blodpåsar. Tidigare preliminära resultat pekar på att SAGM bör ersättas av en ny generation av additivlösningar för erytrocyter för att förbättra lagringsbetingelserna, speciellt för att hålla nere hemolysen (Gulliksson et al 2011, Lagerberg et al 2012). Det finns också ett FoU-projekt för att försöka ta fram ett non-pvc alternativ som är sponsrat av vissa av Sveriges landsting och EUkommissionen (

16 DEHP och DINCH DEHP O O O O DINCH

17 PVC/DINCH PVC/DINCH verkar bli förstahandsalternativet till PVC/DEHP. PVC/DINCH verkar kunna uppfylla de fysikaliska krav, som måste ställas på blodpåsar. Tidigare preliminära resultat pekar på att SAGM bör ersättas av en ny generation av additivlösningar för erytrocyter för att förbättra lagringsbetingelserna, speciellt för att hålla nere hemolysen (Gulliksson et al 2011, Lagerberg et al 2012). Det finns också ett FoU-projekt för att försöka ta fram ett non-pvc alternativ som är sponsrat av vissa av Sveriges landsting och EUkommissionen (

18 Non-PVC med E-Sol som förvaringslösning. 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 Hemolys (%) Blå linje: Non-PVC Röd linje: Standardpåse Fenwal (PVC/DEHP) 0,20 0, Plaster i blodpåsar, Örebro 2012

19 DEHP i jämförelse med alternativa mjukgörare. Mjukgörare NOAEL mg/kg bw Kritisk endpoint Reproduktionstoxiskt Carcinogenicitet DEHP 4.8 Ja Reproduktion LOAEL 320 BTHC 250 Nej Levervikt Negative DINCH 107 Nej Njurar Negative NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level)

20 Från Sampson J, de Korte D (Transfusion Medicine, 2010): The industry must continue to undertake research into alternatives to DEHP-plasticised PVC products. Correspondingly, blood establishments must prepare themselves to assist suppliers in developing alternatives to DEHP-plasticised PVC, and be prepared to put them into operational use in a timely fashion.