Endokrin farmakologi Könshormoner Baklobshormon (hypofysen) Thyreostatika Medel mot magsår Antidiabetika Diabetes Diabetes (mellitus) ett samlingsbegrepp för sjukdomar med kronisk hyperglykemi. Typ I diabetes insulinberoende diabetes mellitus Typ II diabetes Icke insulinberoende diabetes mellitus Typ I diabetes Typ I diabetes: Sannolikt ofta orsakad av en autoimmun destruktion av beta-celler i pankreas (bukspottskörteln). Ingen endogen insulinproduktion. Högst incidens i Finland, näst högst i Sverige. Betydande risk för retinopati, nefropati, neuropati som sannolikt beror på kärlförändringar. Även ökad risk för annan hjärt-kärlsjuklighet. Behandling: insulin. 1
Typ II diabetes Typ II diabetes: Drabbar huvudsakligen överviktiga vuxna. Otillräcklig insulinsekretion i förhållande till behov. Ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar, även risk för retinopati och neuropati. Behandling: - Kost och motion - Perorala antidiabetika mfl. - Insulin Insulin Anabolt hormon, stimulerar glukosupptag (muskel, fettväv) och upptag av aminosyror (muskel). Stimulerar glykogenes (lever, muskel), lipogenes (lever, fettväv), proteinsyntes (tex muskel). Sker via stimulering av insulin-receptorer vilket påverkar en mängd processer i celler. Insulin-receptorer Insulin-receptorer är av slaget kinas-kopplade receptorer (tyrosinkinas). Rang & Dale Fig 3.2 (2007, 2011) 2
Insulin-receptorn Rang & Dale Fig 29.6 (2007), Fig 26.3 (2011) Insulin Insulineffekter inkluderar inkorporering av glukostransportörer (Glut-4) i cellmembraner men även en mängd effekter på genuttryck och aktivitet av olika enzymer i celler. Vid brist på insulin forslas inte glukos bort från blodbanan, orsakar hyperglykemi, glukos filtreras ut i njurarna och om koncentrationen i filtratet mättar återupptagsmekanismerna utsöndras glukos i urinen, orsakar osmotisk diures och törst. Insulinbrist Metabola effekter vid avsaknad av insulin är som vid svält, ökad proteinnedbrytning i muskel samt nedbrytning av fett. Stor fettnedbrytning leder till bildning av aceton och metabola syror (keto-acidos) som kan vara livshotande. 3
Reglering av insulinfrisättning Många faktorer reglerar insulinfrisättning, glukos viktigt. Inkretiner är hormoner från gastrointestinalkanalen som stimulerar insulinfrisättning, tex GLP-1 (glukagon-lik peptid-1) som frisätts från L-celler i tarmen efter en måltid. Rang & Dale Fig 26.1 (2007), Fig 30.1 (2011) Reglering av insulinfrisättning Normalt finns alltid en basal nivå av insulin i blodet, insulinfrisättning ökar efter måltid. (Enheter på x-axeln ska vara minuter) Rang & Dale Fig 26.2 (2007), Fig 30.2 (2011) Reglering av insulinfrisättning Betaceller har en speciell glukostransportör (Glut-2) i cellmembranet som alltid finns tillgänglig för glukosupptag. När det finns mycket glukos i blodet kommer mycket glukos in i cellen. Vid metabolismen av glukos bildas ATP som stänger ATP-beroende kaliumkanaler. Leder till depolarisering som i sin tur leder till att spänningskänsliga calciumkanaler öppnar. Calciuminflödet leder till insulinfrisättning. 4
Insulin Insulin består av 2 peptidkedjor sammanlinkade med disulfid-bindningar. Syntetiseras som ett protein (proinsulin) som bildar intermolekylära disulfidbindningar. Därefter klyvs en del av proteinet bort (C-peptid). Kvar blir två peptidkedjor (A och B) sammanlänkade med disulfid-bindningar. Proinsulin - Insulin C-peptid 65 1 C-terminal A 21 31 N-terminal S S S S 30 1 B Insulinbehandling Tillförs vanligen subkutant. Insulin har halveringstid på några minuter, verkningsprofilen beror därför på absorptionsegenskaper. Ofta behövs ett relativt långverkande insulin som ger basal insulinnivå över dygnet samt mera snabbverkande insulin i samband med måltider. 5
Insulin Humant insulin i lösning kan användas som snabbverkande insulin vid måltider men behöver ges en stund innan måltiden (15-30 min) för bäst effekt. Exempel: Actrapid, Humulin, Insuman. I lösningar av humant insulin bildar insulin hexamerer (sex insulinmolekyler binder ihop) vilket gör absorption något långsam. Vissa modifierade insuliner bildar inte hexamerer, absorberas snabbare och kan ges direkt i anslutning till måltid. Modifierade snabbverkande insuliner Insulin aspart (NovoRapid), prolin (B28) bytt till asparaginsyra. Insulin lispro (Humalog), prolin (B28) och lysin (B29) bytt plats. Insulin glulisin (Apidra), asparaginsyra (B3) bytt till lysin, lysin (B29) bytt till glutaminsyra. Insulinbehandling Mera långverkande insuliner är suspensioner där insulin fällts ut med hjälp av zink och protamin. Efter subkutan injektion löser insulinet sig långsamt och ger en långvarig effekt. 6
Modifierade långverkande insuliner Insulin glargin (Lantus), asparagin (A21) bytt till glycin och två arginin tillagda i B-kedjan (B31, 32). Injiceras som lösning subkutant, faller ut i vävnaden efter injektion (får ej ges i.v.). Löser sig sedan långsamt och ger långvarig effekt. Insulin detemir (Levemir), fettsyra kopplad till insulinmolekylen, ger förlängd effekt genom bindning till albumin samt stark aggregation av insulin på injektionsstället. Insulin - hypoglykemi För stor dos av insulin leder till hypoglykemi med symptom som: Svettningar, darrningar, hjärtklappning Blekhet Oro Irritabilitet Hunger Sluddrigt tal, sänkt uppmärksamhet, förvirring Kramper Koma Behandlas med socker. Hypoglykemi Hypoglykemi (tex efter för hög insulindos/effekt) är en stress-situation för kroppen, leder till adrenalinfrisättning som via beta 2 -receptorer på levern ger glukosfrisättning. Ökad adrenalinhalt ger även förhöjd puls och hjärtklappning som tecken på hypoglykemi. Beta-blockare (alla) kan maskera symptom på hypoglykemi. Oselektiva beta-blockare minskar möjligheterna till glukosfrisättning från levern och därmed kroppens förmåga att kompensera hypoglykemi. 7
Typ II diabetes Behandling: - Kost och motion - Perorala antidiabetika mfl. - Insulin Perorala antidiabetika Metformin, från getruta (Galega officinalis), ökar glukosupptag i skelettmuskel, minskar glukosupptag i tarmen samt glukoneogenes i levern. Oklar verkningsmekanism, halveringstid ca 3 tim, utsöndras i urinen. Metformin Vid metforminbehandling finns ingen risk för hypoglykemi (påverkar inte insulinfrisättning). Ovanlig men alvarlig biverkning är laktacidos. 8
Sulfonylureapreparat Sulfonylureapreparat och en del relaterade läkemedel stimulerar insulinfrisättning genom att blockera ATPkänsliga kaliumkanaler i betaceller vilket leder till depolarisering, kalciuminflöde och insulinfrisättning. http://courses.washington.edu/ conj/bess/humoral/ humoralregulation.htm Sulfonylureapreparat mfl Sulfonylureapreparat (sulfonureider), glibenklamid (Daonil), glipizid (Mindiab), glimepirid (Amaryl), har längre halveringstid (2-8 tim) än nyare läkemedel med samma verkningsmekanism (insulinfrisättning via blockad av ATP-känsliga kaliumkanaler). Exempel: repaglinid (NovoNorm)och nateglinid (Starlix) som har halveringstid 1-1.5 tim. Frisättning av insulin medför risk för hypoglykemi. Tiazolidindioner Också kända som glitazoner, har funnits flera, nu endast pioglitazon (Actos). Aktiverar receptorn PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor), tillhör steroidfamiljen av receptorer, verkar som transkriptionsfaktor. Ger ökad perifer insulinkänslighet (lever, fett, muskel) genom ökad transkription av insulinkänsliga gener involverade i glukosmetabolism. Ökar glukosupptag i muskel, minskar glukosfrisättning i lever och ökar lipogenes i fettceller. Orsakar ofta viktökning. 9
Inkretiner Exenatid (Byetta), protein/peptid på 39 aminosyror från giftödla (Gilaödla eller gilamonster, Heloderma suspectum). GLP-1-receptoragonist, ges subkutant, ökar liksom GLP-1 glukosberoende insulinfrisättning, minskar magsäckens tömningshastighet, visst illamående och minskning av matintag (viktnedgång). Halveringstid 2-3 tim, ges två gånger per dag. Inkretiner Liraglutid (Victoza), modifierat humant GLP-1. En lysin utbytt mot arginin, fettsyra påkopplad med hjälp av glutaminsyra. Ges subkutant en gång per dag. Halveringstid ca 13 tim. http://www.rxlist.com/victoza-drug.htm Inkretiner Kroppseget GLP-1 degraderas av dipeptidyl peptidas-4 (DPP-4). DPP-4 hämmare som hämmar nedbrytning av GLP-1 har nyligen introducerats som läkemedel mot diabetes. Exempel: sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus), saxagliptin (Onglyza). Ges som tabletter. 10
Akarbos Hämmar alpha-glukosidas i tarmen, leder till fördröjd absorption av socker. Akarbos (Glucobay) absorberas i liten utsträckning, biverkningar huvudsakligen från tarmen, gasbildning, diarré. Läkemedel mot fetma Orlistat (Xenical), lipashämmare i tarmen, förhindrar nedbrytning av fett i tarmen, förhindrar därmed absorption av fett som i stället följer med avföringen. Används tillsammans med dietprogram. 11