Livsstil och gener? Motion? Alkohol?! Kan vi förebygga ateroskleros? - Arv har större betydelse än vi trott, även om rökning, stress och mat är viktiga faktorer. - Elittränande inte nödvändigt! 30 min promenad/dag visar positiv effekt på HDL-nivåer (studerat hos personer över 60). - Måttliga mängder rött vin (150ml/dag) positiv effekt på HDL/LDL-nivåer. Innehåller potenta antioxidanter, bl.a Resveratrol (i skalet på röda druvor, bär och röda grönsaker). Låga doser etanol har i djurförsök visat hämmad inlagring av LDL. Folsyra? - Diskuterats i USA. Ej bevisad effekt. Antioxidanter (vitamin C m.fl)? Ja, förhindrar/förlångsammar inlagring i kärlväggen. stärkande för endotelet. Östrogen? - Teori att kvinnor i fertil ålder har ett visst skydd. Motstridiga resultat från studier med hormonsubstitution till postmenopauskvinnor. ACE-hämmare? - Ja, har antioxidativa egenskaper. Många hjärt/kärlsjuka medicinerar ändå med bl.a ACE-häm, så viss bonuseffekt. Kolesterol- och lipidsänkande farmaka - Ja, inte reversera helt men bromsa allvarligare utveckling.
Sambandet mellan ateroskleros, trombos och LDL-koncentration i plasma 1. Skada i endotelet, makrofager fäster. PGI- & NO-syntes. LDL binder Aktiverade glattmuskelceller och endotelceller släpper ut fria radikaler... 2...som oxiderar LDL, receptor förstörs. Makrofager tar upp ox. LDL, omvandlas till skumceller, migrerar subendotelialt. Inflammationsprocess! Alla celltyper frisätter cytokiner och TF aktiverar glattmuskelceller syntes av ECM. 3. Fibroproliferativ respons: Plackbildning = lipider + ox. LDL + nekrotisk vävnad under skal av bindväv. Ruptur av plack leder till skada i kärlväggen trombos.
Klassificering av lipoproteiner 1. HDL = High density lipoprotein 2. LDL = Low density lipoprotein 3. VLDL = Very low density lipoprotein 4. Kylomikron Varför kallas LDL det onda kolesterolet? LDL innehåller apo(b) som liknar plasminogen i strukturen. Om plasminogenreceptorn är upptagen av mkt apo(b) mindre plasmin utsöndras fibrinolys trombosrisk
Lipoproteinpartikel
Lipoproteinpartikel * Energi * Byggstenar till cellmembran * Kolesterol = molekyl modifieras till steroidhormoner, glukokortikoider * Kolesterol + UV-ljus = D-vitaminsyntes
Klassificering av hyperkolesterolemi 6 fenotyper enl. Fredricksons klassindelning (se tabell R&D 20.2) Primära = ärftliga Typ IIa, familjär hyperkolesterolemi (9-11mmol/L) Hög risk för ischemisk hjärtsjukdom p.g.a defekt LDL-rec. Sekundära = inducerade Diabetes mellitus, alkoholism, nefrotiskt syndrom, kronisk njursvikt, hypotyroidism, leversjukdom. LM-inducerade: betablockare, tiaziddiuretika, isotretinoin (vitamin A isomer) Normalnivå (Sverige) ska vara mindre eller lika med 5mmol/L. Friedewalds formel för beräkning av LDL-kolesterol: LDL = totalkolesterol HDL (0,45 x TG)
Fig. 20.1 R&D Schematic diagram of cholesterol transport in the tissues, with sites of action of the main drugs affecting lipoprotein metabolism. ACoA, acetylcoenzyme A; C, cholesterol; CE, cholesteryl ester; HDL, high-density lipoprotein; HMG-CoA reductase, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase; LDL, low-density lipoprotein; MVA, mevalonate; TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein.
Statiner Mekanism: Kompetitiva, reversibla inhibitorer till 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzym A reduktas. T.ex Simvastatin, Pravastatin HMG-CoA MVA (mevalonsyra) Effekt: Minskad leversyntes av kolesterol, ökad clearance av LDL. Någon minskning av TG i plasma, viss ökning av HDL. Farmakokinetik: P.O före sänggående Leverabsorbtion Simvastatin = inaktiv lakton, metaboliseras till aktiv form
Biverkningar: Lätta GI, insomnia, rodnad Sällsynta men allvarliga: Myosit, hepatit, angioödem Interaktioner: Johannesört minskar effekten Kontraindikationer: Leversjukdom, graviditet LM: Itraconazol, cyklosporin. Erytromycin ökar risk för myosit. Klinisk användning (simvastatin, pravastatin): * Symptomatisk aterosklerotisk sjukdom. * Vid risk för kranskärlssjukdom p.g.a höga serumkonc kolesterol. * Heterozygot familjär hyperlipidemi.
Statiners övriga positiva effekter: Minskad proliferation av glattmuskelceller i kärlväggen Antiinflammatorisk effekt Antitrombotisk Antioxidativ Ökar reparationsförmåga hos kärlendotel
Resiner Mekanism: Anjonbytande resiner (Kolestyramin, Kolestipol) P.O admin. Hämmar gallsyraabsorbtion från tarmen. Effekt: Minskad absorbtion av exogent kolesterol ger ökad metabolism av endogent. Ökad expression av LDL-rec, ökad clearance av LDL. HDL oförändrat, ev någon ökning av TG Biverkningar: Dosberoende GI; illamående, obstipation, diarré.
Interaktioner: Malabsorbtion av fettlösliga vitaminer och LM t.ex Klorotiazid, digoxin, warfarin --- admin 1h före eller 4-6 h efter resin. Klinisk användning: * Synergieffekt vid kombination med statin om enbart statinterapi ej är tillräcklig. * Patienter med förhöjt kolesterol men normala TG, om statin är kontraindicerad. Ezetimib = ny resinliknande substans som hämmar kolesterolabsorbtionen i tarmluddet mer specifikt. Kombinationspreparat simvastatin/ezetimib (ex Vytorin)
Fibrater Bezafibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat, Fenofibrat. Clofibrat (ej anv. i Sverige längre) Mekanism: Inte helt klarlagd! * Stimulerar lipoproteinlipas och reducerar troligen VLDLsyntes, ökar LDL-upptag. * PPARα-agonist * Minskar plasmafibrinogen och ökar glukostolerans. Okänt om kliniskt relevant. Biverkningar: Milda GI. Sällsynta fall av myosit, njursvikt.
Kontraindikationer: Nedsatt njurfunktion, alkoholism, statinbehandling. Klinisk användning: * Om resiner kontraindicerade. * Blandad dyslipidemi (IIb+III) * Kombination med statin (trots allt!) vid resistent dyslipidemi.
Fiskolja, EPA omega-3 fettsyror Mekanism: Ofullständigt känd! Påverkar kompositionen av fettsyror i cellmembran Förändrar leukotrien- och tromboxansyntesen. Effekt: * Minskar TG, ökar HDL, men även LDL. * PDGF hämmas, även minskat plasmafibrinogen * Antiinflammatorisk, antiarrytmika I befolkningsgrupper med fiskrik diet är risken för att utveckla de flesta hjärt-kärlsjukdomar avsevärt reducerad!
Fet fisk har också högt innehåll av antioxidanten α-tokoferol (E-vitamin). Fiskoljekapslar och vegetabiliskt omega-3 måste innehålla / kombineras med mer antioxidanter p.g.a att fettsyrorna är lättoxiderade! Kontraindikation: Typ IIa hyperlipoproteinemi. Tillstånd med ökad blödningsrisk.