Endoskopisk submukosal dissektion när kan endoskopi ersätta kirurgi? Den öppna kirurgin tappar successivt allt mer mark mot endoskopiska ingrepp till gagn för patienten och sjukvården med kortare vårdtider. Avvägningen är som alltid dock det slutgiltiga onkologiska resultatet vid premaligna och maligna tillstånd. Richard Marsk, Stockholm, fick genom ett resestipendium från SIKT och Storz möjligheten att auskultera på Hokkaido University Hospital i Sapporo, Japan. Med en helt annan prevalens av ventrikelcancer i Japan erbjöds stora möjligheter att få se deras erfarenheter av endoskopisk submukosal dissektions teknik. RICHARD MARSK Stockholm richard.marsk@ds.se Ytliga tumörer i mag-tarmkanalen har tidigare framförallt behandlats med resektionskirurgi. Senaste tio åren har en förändring skett där framförallt Japan gått i spetsen för endoskopisk behandling. Initialt låg fokus på behandling av tidig ventrikelcancer, men tekniken har nu tillämpats på såväl esofagussom koloncancer. En förutsättning för den utveckling som skett har varit en vidareutveckling av tekniken för mukosal resektion vid endoskopi. Syftet med denna artikel är att belysa var den endoskopiska behandlingen av ytliga GI-tumörer står idag samt att gå igenom den nya tekniken för mukosal resektion, så kallad endoskopisk submukosal dissektion (ESD). Bakgrund I mitten av 90-talet publicerades en serie på över 1 000 patienter i Japan som genomgått gastrektomi med körteldissektion på grund av så kallad Early Gastric Cancer (EGC), det villsäga en tumör lokaliserad till mukosa eller submukosa oberoende av eventuell spridning till lymfkörtlar (fig.1). Man kunde i materialet identifiera vissa faktorer som var förenat med hög risk för lymfkörtelmetastaser 1. Fyra år senare kom en större japansk studie, där 5 265 patienter med EGC som genomgått gastrektomi med körtelutrymning analyserades 2. Även i detta material identifierades vissa makroskopiska och mikroskopiska fynd som var associerat till lymfkörtelmetastaser, framförallt histologiskt låg differentieringsgrad och förekomst av ulceration. Även inväxt i lymf- och blodkärl var associerat till lymfkörtelmetastaser. Vid tumörväxt ner i submukosan ökade risken för lymfkörtelmetastaser men subgruppsanalyser kunde identifiera grupper med Figur 1. En EGC i cardia efter färgning med indigocarmin. minimal risk. Motsvarande studier har gjorts på såväl esofagus som kolon (Tabell 1) och detta ligger till grund för vilka tumörer som kan behandlas, kurativt syftande, med endoskopisk resektion, (Tabell 2). Hur vet man att en tumör är ytlig? För att en tumör ska vara aktuell för en kurativt syftande endoskopisk resektion måste risken för lymfkörtelmetastaser vara minimal. Det innebär att det bara är aktuellt vid T1-tumörer, det vill säga en cancer lokaliserad i mukosa eller submukosa. Risken ökar dessutom påtagligt vid växt ner i submukosa (Tabell 1) så det är bara vid ytlig submukosal infiltration som risken för körtelmetastaser är så Tabell 1. Andel positiva lymfkörtlar beroende av tumördjup (utan hänsyn till tumörstorlek, utseende, differentieringsgrad etc.) Mukosa Submukosa % % Esofagus skivepitel 3-5 1.4-11.0 41.6-53.8 Esofagus adenocarcinom 0-1.3 18.0-21.6 Ventrikel 1,2 2.2-3.5 17.9 Kolon 8,9 0 10.1 13.1 262 SVENSK KIRURGI VOLYM 69 NR 5 2011
Tabell 2: Indikationer för endoskopisk behandling av GI-tumörer 10 Lokal Esofagus 5,6 Ventrikel 2,11 Kolon 12,13 Indikation Högt till medelhögt differentierad skivepitelcancer i ytlig mukosa (m1-m2) utan lymf- eller kärlinväxt Adenocarcinom (Barrett) <20mm stor utan lymf- eller kärlinväxt Förändringar med höggradig dysplasi Adenom som ej går att ta en bloc med endoskopisk mukosal resektion Högt till medelhögt differentierad intramukosal tumör utan lymf- eller kärlinväxt 1. Oberoende av storlek om ej ulcererad 2. <30 mm stor om ulcererad Högt till medelhögt differentierad tumör, <30 mm stor, utan lymf- eller kärlinväxt med minimal ytlig (<500 μm) submukosal inväxt Lågt differentierad intramukosal tumör, < 20 mm stor, utan lymf- eller kärlinväxt eller ulceration Adenom som ej går att ta en bloc med endoskopisk mukosal resektion Intramukosal tumör Högt till medelhögt differentierad tumör, utan lymf- eller kärlinväxt med minimal ytlig (<1000 μm) submukosal inväxt pass låg att det är aktuellt. Tecken på spridd sjukdom kan utredas på sedvanligt vis med datortomografi. Infiltrationsdjup (T-stadie) utreds bäst med endoskopiskt ultraljud. Det kan prediktera rätt i över 90 procent av fallen i ventrikeln 14 men är sämre i esofagus 15. Framförallt har metoden svårigheter att skilja submukosal fibros, på grund av ulceration eller biopsi, från submukosal tumörinfiltra tion. Endoskopiskt ultraljud används sällan i kolon. I Japan har man ägnat stort intresse åt detta problem och det har visat sig att man rent endoskopiskt kan bedöma invasivitetsgrad. I ventri kel, kolon och Barrett slemhinna utnyttjas förändringar i slemhinnans körtelstruktur, ofta efter färgning med indigocarmin eller gentianaviolett, sett med hög förstoring. Även utseendet på kapillärer i slemhinnan sett med hög förstoring och med filtrerat ljus, så kallad Narrow Band Imaging (NBI) ger information om invasivitetsgrad. Fig. 2 a-c visar exempel på förändringar på kapillärnivå vid skivepitelcancer i esofagus. I en stor prospektiv studie demonstrerade Matsuda et al träffsäkerheten vid endoskopisk diagnos i kolon. 99,4 procent av de fall som endoskopiskt diagnostiserats som icke-invasiva förändringar var adenom eller adenocarcinom med minimal submukosal infiltration och 87 procent av de förändringarna som endoskopiskt diagnosticerats som invasiva var också det 16. Denna endoskopiska diagnostik används idag i japansk rutinsjukvård men ställer stora krav på endoskopisten och även på endoskopet, som måste ha goda förstoringsmöjligheter. Intresserade hänvisas till speciallitteratur inom området 17,18. Endoskopisk resektion Tabell 2 redovisar idag använda indikationer för endoskopisk resektion. Faktorer som infiltrationsdjup och lymf- eller kärlinväxt är inte kända innan resektionen är genomförd och slutgiltigt PAD finns. En kurativ resektion definieras som en resektion uttagen i ett stycke med fri lateral resektionsrand och som i övrigt uppfyller indikationerna enligt tabell 2. Det finns idag två olika principer för mukosal resektion. Endoskopisk mukosaresektion (EMR) är sedan länge en etablerad metod att resekera slemhinneförändringar i magtarmkanalen. Dock har metoden vissa tillkortakommanden, se nedan, vilket har lett till utvecklingen av endoskopisk submukosal dissektion (ESD). Bägge metoderna går att genomföra med ett vanligt endoskop. Endoskopisk mukosaresektion (EMR) Med en snara kopplad till en diatermiapparat fångas förändringen i slemhinnan upp och bränns av vid den stjälk som bildas när snaran dras åt. Vid flacka förändringar injiceras en vätska i submukosan för att skapa en pseudopolyp som sedan kan resekeras. En variant är den så kallade cap metoden där en huva ( cap ) fästes på endoskopet. En diatermisnara öppnas mest distalt i capen, slemhinnan sugs sedan in i capen och bränns av. EMR är en teknik som är relativt lätt att lära sig och har en låg komplikationsfrekvens. Den stora nackdelen är att det finns begränsningar på hur stora förändringar som kan tas bort. En förändring större än 15 mm får ofta tas bort i omgångar, så kallad piecemeal-teknik. Det innebär att preparatet består av flera småbitar vilket gör det svårare för patologen att bedöma radikalitet. En annan nackdel med EMR är att det är svårt om det föreligger submukosal fibros efter biopsitagning eller om förändringen är ulcererad. En flack förändring blir då svår att lyfta med den submukosala injektionen. Endoskopisk submukosal dissektion (ESD) Liksom vid EMR är det mukosa och en del av submukosan som resekeras men ESD möjliggör en i princip Figur 2a. Normala kapillärer i frisk esofagusslemhinna. Figur 2b. Tätare och grövre kapillärer med tydlig demarkationslinje ses i denna ytliga skivepitelcancer. Figur 2c. Helt oregelbundna och mycket grövre kapillärer förenliga med neovaskularisering och hög sannolikhet för tumörväxt ner i submukosa ses i denna skivepitelcancer. SVENSK KIRURGI VOLYM 69 NR 5 2011 263
Figur 3a. Tumörgränsen bränns in i mukosan. Figur 3d. Submukosal dissektion med en IT-knife. obegränsat stor resektion och resektionsranden kan väljas mycket säkert av operatören. Således kan även stora förändringar tas en bloc. Tekniken är i princip identisk i hela mag-tarmkanalen och ingreppet kan delas upp i fyra olika steg. Bildserien i figur 3 visar en ESD av en tidig skivepitelcancer i esofagus. Området är färgat med Lugols lösning, som färgar normalt skivepitel brungult, men inte tumören som då får en rosa nyans. 1. Märkning (fig. 3a) Tumörgränsen märks ut. Med en diatermikniv eller argon plasma koagulation görs små brännmärken runt tumören då tumörgränsen kan vara svår att se när dissektionsarbetet väl börjat. För att tydligt visualisera tumörgränsen kan såväl NBI som färgning, med till exempel indigocarmin eller Lugols lösning användas. 2. Submukosal injektion För att lyfta mukosan från muskellagret sprutas vätska in i det submukosala rummet med en injektionsnål. Vanligt koksalt med eller utan adrenalin är kanske det enklaste, men det stannar i submukosan relativt kort tid varför diverse andra lösningar ofta används. Lösningar innehållande hyaluronsyra eller glycerol stannar längre i vävnaden och ger på så sätt ett mer ihållande lyft. Ofta färgas vätskan med indigokarmin vilket gör att det submukosala rummet färgas Figur 3b. Efter vätskeinjektion i submukosan incideras mukosan. Figur 3e. Tumören resekerad en bloc. blått. Det underlättar visualiseringen av det skikt man sen dissekerar i. 3. Mukosal incision (fig. 3b&c) Med diatermikniv görs en incision i mukosan. Den submukosala injektionen ligger som en buffert så att man inte skär ner i muskellagret av misstag. 4. Submukosal dissektion (fig. 3d) Den submukosala dissektionen sker med någon av de antal diatermiknivar som framtagits för ändamålet (fig. 4). Traktion i vävnaden under dissektionsarbetet får man genom upprepade submukosala injektioner av vätska och dels med hjälp av den cap (fig. 5) man har i spetsen på endoskopet. Capen kan lyfta förändringen vilket ger traktion och underlättar dissektionen. Capen ser också till att distans bibehålls mellan kamera och vävnad. Figur 3c. Mukosan incideras kring hela tumören. Slutresultat ses i figur 3e. Förändringen är borttagen en bloc och ett intakt cirkulärt muskellager ses i botten. För att kunna bedöma om den endoskopiska resektionen är kurativ är det patologiska omhändertagandet viktig. Rekommendationen är att preparatet orienteras och nålas upp på korkplatta innan det fixeras i formalin. Preparatet snittas sedan i två mm skivor. Tumörväxt i förhållande till lateral och vertikal resektionsrand samt submukosalt infiltrationsdjup mäts (på mikrometernivå) och eventuell lymf- eller kärlinväxt noteras. Skillnader mellan EMR och ESD samt komplikationer till endoskopisk resektion Som tidigare nämnts är svagheten med EMR att större förändringar måste tas bort i omgångar. ESD ger en mycket högre frekvens en bloc resektioner oberoende av förändringens storlek och även en högre andel kurativa resektioner 19. Dock är ESD påtagligt mer tidskrävande, med resektionstider upp mot två tre timmar. Dessutom finns en fyra gånger större perforationsrisk och en två gånger högre blödningsrisk 19. Tabell 3 presenterar komplikationsfrekvenser efter ESD. Majoriteten av komplikationerna kan handläggas Figur 4. Några av de olika knivar som finns tillgängliga för ESD. a/ IT knife; b/ IT knife2; c/ B-knife; d/ Flex knife; e/ Hook knife; f/ Flush knife 264 SVENSK KIRURGI VOLYM 69 NR 5 2011
Figur 5. Två varianter av cap/hood som fästs på endoskopet endoskopiskt och eventuella perforationer kan näst intill alltid endoclipsas med gott resultat. Det finns idag inga studier som har undersökt om en perforation i samband med ESD ökar risken för en intraperitoneal spridning av tumören. En annan komplikation som kan uppstå efter ESD är strikturer. Detta ses framförallt i esofagus men även distalt i ventrikeln (Fig. 6) efter resektioner som är över ¾ av cirkumferensen. Behandlingen utgörs av tidiga dilatationer. Resultat och uppföljning Andelen lyckade en bloc resektioner efter ESD ligger i de flesta serierna kring 85 95 procent och motsvarande andel kurativa resektioner ligger mellan 75 94 procent 26-29. Långtidsresultat efter kurativ endoskopisk resektion i ventrikeln är utmärkta med sjukdomsspecifik såväl fem- som tio-års överlevnad på 99 procent 30. Motsvarande finns rapporterat efter ESD i kolon med sjukdomsspecifik överlevnad efter såväl tre som fem år på 100 procent 31. I esofagus ses liknande siffror (100 procent) vid ytliga mukosala tumörer men 85 procent sjukdomsspecifik överlevnad efter fem år vid tumörväxt djupare i mukosan 32. Värt att notera är dock att de flesta serier avseende långtidsresultat är på små material. En icke kurativ resektion, som inträffar i 6 25 procent av fallen 26-29, beror oftast på att tumören växte djupare än vad man skattade preoperativt. Det i sig är ingen katastrof men innebär förstås att man måste gå vidare med ytterligare behandling, Tabell 3. Frekvens av de vanligaste komplikationerna efter ESD. Blödning Perforation % % Esofagus 20-22 0 0-6.9 Ventrikel 23, 24 3.4-6.0 3.6-3.9 Kolon 25, 26 1.0-1.5 5.3-6.0 vilket i merparten av fall innebär resektionskirurgi. Endoskopisk långtidsuppföljning är nödvändig för att detektera eventuella recidiv eller metakron cancer, som i en studie på ventrikelcancer var 5,9 procent efter tre år 33. Några egentliga riktlinjer avseende endoskopiska kontroller finns inte idag. Sammanfattning ESD är en ny minimalinvasiv metod för att behandla tidiga tumörer i gastrointestinalkanalen. Teknikens stora fördel är att den ger endoskopisten större precision vid resektionen och i princip obegränsat stora resektioner kan göras. Rent tekniskt är metoden krävande vilket avspeglas i påtagligt högre komplikationsfrekvens jämfört med vanliga slyngresektioner och inlärningskurvan är betydande. Ökade kunskaper om endoskopisk diagnos är viktigt för att kunna välja ut lämpliga fall. ESD har goda behandlingsresultat på tidiga tumörer och ger framförallt inte samma morbiditet som organresektioner. Dock krävs noggrann endoskopisk uppföljning i efterförloppet. Indikationer för kurativ ESD kommer med stor sannolikhet utvidgas i takt med att kunskapen om tumörbiologin ökar. Tekniken har sin plats även här i Sverige där förvisso tidiga ventrikel- och esofaguscancrar är sällsynta men stora adenom och ytliga tumörer i kolon är vanligare. Kolon anses vara ett svårt organ för ESD, dels på grund av den tunna väggen och dels att paradoxala rörelser kan göra det svårt att styra instrumentet. Då tekniken är likartad oberoende av plats kommer erfarenhet från kolon möjliggöra ESD i såväl esofagus som ventrikel på de fall som trots allt dyker upp. Figur 6. En resektion >3/4 av cirkumferensen är en risk för framtida stenos. Referenser 1. Yamao T, Shirao K, Ono H, et al. Risk factors for lymph node metastasis from intramucosal gastric carcinoma. Cancer 1996;77:602-6. 2. Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M, et al. Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers. Gastric Cancer 2000;3:219-225. 3. Eguchi T, Nakanishi Y, Shimoda T, et al. Histopathological criteria for additional treatment after endoscopic mucosal resection for esophageal cancer: analysis of 464 surgically resected cases. Mod Pathol 2006;19:475-80. 4. Endo M, Yoshino K, Kawano T, et al. Clinicopathologic analysis of lymph node metastasis in surgically resected superficial cancer of the thoracic esophagus. Dis Esophagus 2000;13:125-9. 5. Tajima Y, Nakanishi Y, Ochiai A, et al. Histopathologic findings predicting lymph node metastasis and prognosis of patients with superficial esophageal carcinoma: analysis of 240 surgically resected tumors. Cancer 2000;88:1285-93. 6. Leers JM, DeMeester SR, Oezcelik A, et al. The prevalence of lymph node metastases in patients with T1 esophageal adenocarcinoma a retrospective review of esophagectomy specimens. Ann Surg; 253:271-8. 7. Stein HJ, Feith M, Mueller J, et al. Limited resection for early adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Ann Surg 2000; 232:733-42. 8. Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivatvongs S, Larson DR. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2002;45:200-6. 9. Wang HS, Liang WY, Lin TC, et al. Curative resection of T1 colorectal carcinoma: risk of lymph node metastasis and longterm prognosis. Dis Colon Rectum 2005; 48:1182-92. 10. Conlin A, Kaltenbach T, Kusano C, et al. Endoscopic resection of gastrointestinal lesions: advancement in the application of endoscopic submucosal dissection. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1348-57. 11. Hirasawa T, Gotoda T, Miyata S, et al. Incidence of lymph node metastasis and the feasibility of endoscopic resection for undifferentiated-type early gastric cancer. Gastric Cancer 2009;12:148-52. 12. Kitajima K, Fujimori T, Fujii S, et al. Correlations between lymph node metastasis and depth of submucosal invasion in submucosal invasive colorectal carcinoma: a Japanese collaborative study. J Gastroenterol 2004;39:534-43. 13. Tanaka S, Oka S, Chayama K. Colorectal endoscopic submucosal dissection: present status and future perspective, including its differentiation from endoscopic mucosal resection. J Gastroenterol 2008;43:641-51. 14. Mouri R, Yoshida S, Tanaka S, et al. Usefulness of endoscopic ultrasonography in determining the depth of invasion and indication for endoscopic treatment of early gastric cancer. J Clin Gastroenterol 2009;43:318-22. SVENSK KIRURGI VOLYM 69 NR 5 2011 265
Sapporo sett från stans högsta byggnad. 15. Pech O, Gunter E, Dusemund F, et al. Accuracy of endoscopic ultrasound in preoperative staging of esophageal cancer: results from a referral center for early esophageal cancer. Endoscopy; 42:456-61. 16. Matsuda T, Fujii T, Saito Y, et al. Efficacy of the invasive/non-invasive pattern by magnifying chromoendoscopy to estimate the depth of invasion of early colorectal neoplasms. Am J Gastroenterol 2008; 103:2700-6. 17. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, 2002. Gastrointest Endosc 2003;58:S3-43. 18. Cohen J. Advanced digestive endoscopy: Comprehensive atlas of high resolution endoscopy and narrowband imaging: Blackwell Publishing, 2007. 19. Cao Y, Liao C, Tan A, et al. Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection versus endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract. Endoscopy 2009;41:751-7. 20. Fujishiro M, Yahagi N, Kakushima N, et al. Endoscopic submucosal dissection of esophageal squamous cell neoplasms. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:688-94. 21. Ishihara R, Iishi H, Takeuchi Y, et al. Local recurrence of large squamous-cell carcinoma of the esophagus after endoscopic resection. Gastrointest Endosc 2008; 67:799-804. 22. Oyama T, Tomori A, Hotta K, et al. Endoscopic submucosal dissection of early esophageal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:S67-70. 23. Kakushima N, Fujishiro M, Kodashima S, et al. A learning curve for endoscopic submucosal dissection of gastric epithelial neoplasms. Endoscopy 2006;38:991-5. 24. Oda I, Saito D, Tada M, et al. A multicenter retrospective study of endoscopic resection for early gastric cancer. Gastric Cancer 2006;9:262-70. 25. Fujishiro M, Yahagi N, Kakushima N, et al. Outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal epithelial neoplasms in 200 consecutive cases. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:678-83; quiz 645. 26. Saito Y, Uraoka T, Yamaguchi Y, et al. A prospective, multicenter study of 1111 colorectal endoscopic submucosal dissections (with video). Gastrointest Endosc 2010;72:1217-25. Hoppbacken från OS 1972. 27. Chung IK, Lee JH, Lee SH, et al. Therapeutic outcomes in 1000 cases of endoscopic submucosal dissection for early gastric neoplasms: Korean ESD Study Group multicenter study. Gastrointest Endosc 2009;69:1228-35. 28. Isomoto H, Shikuwa S, Yamaguchi N, et al. Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: a large-scale feasibility study. Gut 2009;58:331-6. 29. Puli SR, Kakugawa Y, Saito Y, et al. Successful complete cure en-bloc resection of large nonpedunculated colonic polyps by endoscopic submucosal dissection: a metaanalysis and systematic review. Ann Surg Oncol 2009;16:2147-51. 30. Uedo N, Iishi H, Tatsuta M, et al. Longterm outcomes after endoscopic mucosal resection for early gastric cancer. Gastric Cancer 2006;9:88-92. 31. Niimi K, Fujishiro M, Kodashima S, et al. Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal epithelial neoplasms. Endoscopy 2010;42:723-9. 32. Ono S, Fujishiro M, Niimi K, et al. Longterm outcomes of endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell neoplasms. Gastrointest Endosc 2009;70:860-6. 33. Nakajima T, Oda I, Gotoda T, et al. Metachronous gastric cancers after endoscopic resection: how effective is annual endoscopic surveillance? Gastric Cancer 2006;9:93-8. 266 SVENSK KIRURGI VOLYM 69 NR 5 2011