Kap_11Hjärnan, sida 1 av 12, 2010-10-21 17:22:00 11 Hjärnans utveckling och mognad Hugo Lagercrantz Det humana genomet innehåller 20 25 000 gener, men hjärnan innehåller ca 100 miljarder nervceller, var och en med tusentals dendriter och synapser. Frågan är hur så pass få gener kan koda för anläggningen av alla de komplexa neurala nätverk som styr vår motorik och vårt beteende. Sannolikt sker det genom en epigenetisk process, dvs. gener eller kombinationer av gener uttrycks under en viss tidsfas och i en viss miljö under utvecklingen, som leder till bildning av proteiner och i andra hand organdifferentiering. Utvecklingen av hjärnan pågår långt efter födelsen; nya synapser kan bildas upp till 70-årsåldern! Man kan inte likna hjärnans utveckling med att sätta ihop en dator och sedan programmera den med mjukvaran beteendet. Hjärnan kan snarare betraktas som en djungel, som successivt organiseras mer och mer, genom att icke aktiva neuron och synapser försvinner. Hjärnans struktur och funktioner utvecklas parallellt. Sensorisk stimulering under vissa kritiska perioder är nödvändig för att nervkretsar inte ska gå i träda. Use it or lose it! Hjärnans utveckling kan av didaktiska skäl delas in i olika stadier milstolpar även om gränserna är flytande och många processer fortsätter under hela livet. Tabell 11.1 Milstolpar. v=graviditetsveckor. 5 6 v. 7 10 v. 10 20 v. 25 v. 30 v.
Kap_11Hjärnan, sida 2 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Neuralrörets bildning Hjärnan tar form, prosencefala fasen Nervcellsproliferation och migration Organisation av de neurala nätverken (arborisering av neuron, synaptogenes, programmerad hjärncellsdöd) Myelinisering Faktaruta 11.1 Induktion av nervvävnad Nervsystemet bildas i det yttre groddbladet genom att ektodermala celler utvecklas till nervceller. Detta upptäcktes av Mangold och Spemann redan på 1920-talet, då de transplanterade en bit av ett salamanderembryo till ett annat varvid en tvåhövdad salamander uppstod. Man talade länge om att Spemanns faktor inducerar bildningen av huvud-svansaxeln. Denna faktor har dock aldrig kunnat isoleras och kemiskt bestämmas. I stället har det uppkommit en teori om att ektodermala celler omvandlas till nervceller automatiskt dvs. genom en s.k. default pathway, åtminstone hos amfibieembryon. Men denna transformation hindras av bone morphogenetic protein (BMP). På så sätt tänker man sig att en nervplatta uppkommer omgiven av blivande hudvävnad. Om man slår ut BMP-genen hos ett grodembryo uppkommer en jättehjärna. Frågan är alltså om det finns någon Spemanns organisatör eller induktionsfaktor. Ett antal kandidater såsom noggin, follistatin och chordin har visat sig hämma BMP och därmed stimulera till differentiering av nervceller (se figur 11.1). Slut på ruta Figur 11.1 Ektodermala celler utvecklas till nervceller genom att BMP blockeras av chordin och noggin. Källa: Current Opinion in Neurobiology. 2000; 10:599 611. Bildning av neuralröret Neuralröret bildas under den 3:e 4:e veckan efter befruktningen (5:e 6:e graviditetsveckan). Det uppstår först en nervfåra som omvandlas till ett nervrör. Dess övre ända sluts 24:e dygnet och dess nedre 26:e dygnet. Om inte slutning sker uppstår encefalocele respektive myelomeningocele. Detta kan delvis förebyggas med folsyra (figur 11.2).
Kap_11Hjärnan, sida 3 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Man talar om den prosencefala fasen då neuralröret vidgas, ögon- och luktbulber bildas och hjärnhemisfärerna formas. Rubbningar av denna process leder till aprosencefali (avsaknad av telencefalon och diencefalon) eller holocefali, vilket innebär att hjärnan består bara av en ventrikel. En mildare form är corpus callosumagenesi och vissa former av kongenital hydrocefalus. Nervcellsproliferation Efter att hjärnan formats börjar nervcellerna att föröka sig med en enorm hastighet (ca 200 000/min) från den 10:e till den 20:e gestationsveckan så att det totalt bildas ca 100 miljarder (figur 11.3). Det var tidigare en dogm att det inte bildas några nya nervceller efter den 20:e fosterveckan frånsett i luktloben. Idag vet vi, att det faktiskt sker en viss nybildning av nervceller också hos vuxna, dock inte i kortex. Faktaruta 11.2 Utvecklingen av huvud svansaxeln styrs av notochorden, som uppstår i gränsskiktet mellan ektoderm och mesoderm. Under notochorden bildas tarmen och över den nervsystemet. Notochorden inducerar uppblåsningen av hjärnventriklarna. Detta upptäcktes redan på 1950-talet av den svenske embryologen Bengt Källén. Hans upptäckt aktualiserades häromåret i Nature Review Neuroscience (2002; 3:166) i en artikel med titeln: Sonic goes ballooning. Man har nämligen visat att sonic hedge hog -proteinet i notochordens spets är ansvarig för denna process. Slut på ruta Figur 11.2 Nervstamcell i ventriklarnas germinallager delar sig, varvid den ena differentieras till en nervcell medan den andra dottercellen förblir odifferentierad och kan påbörja en ny cykel (efter Caviness). Nervcellernas vandring Nervcellerna bildas i ventrikelzonen och vandrar upp till hjärnbarken.
Kap_11Hjärnan, sida 4 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Det tillgår så att en nervstamcell delar sig, varvid den ena differentieras till nervcell och vandrar ut mot kortex via glia. Den andra dottercellen förblir en stamcell och går tillbaka till tillväxtzonen, för att sedan starta en ny cykel. Denna process äger rum 10 20:e gestationsveckan. Nybildade nervceller glider som amöbor längs gliatrådar. Dessa gliatrådar innehåller glykogen, vilket gör att processen kan ske anaerobt då kärlträdet inte är särskilt väl utvecklat. Adhesionsmolekyler och nervtillväxtfaktorer såsom BDNF är sannolikt av betydelse för att migrationen skall gå rätt till. Speciella Cajal-Retzius-celler (uppkallade efter den spanske neuroanatomen Ramon y Cajal och svensken Gustaf Retzius) frisätter ämnet reelin, som också är viktigt för att nervcellerna skall vandra rätt. Om de slås ut hos en mus blir djuret darrigt och oförmöget att styra sina rörelser. Vissa nervceller migrerar i horisontell riktning utan hjälp av gliatrådar. Pasko Rakic m.fl. har upptäckt en extra kraftig våg av GABA nervceller hos människofostret. Kanske den är ansvarig för expansionen av den humana hjärnbarken som gör det möjligt för oss att tänka i symboler och lära oss språk. Rubbningar av migrationen leder till lissencefali eller polymikrogyri. I det förra fallet saknar hjärnan fåror och vindlingar. Vid polymikrogyri ses små vindlingar som tecken på att nervcellerna vandrat fel. Båda dessa tillstånd är förenade med grav efterblivenhet. Orsaken är oftast genetisk. Primärinfektion med cytomegalvirus (CMV) kan också hämma migrationsprocessen. Förgrening av nervcellerna Efter 20 25 fosterveckor sker en kraftig bildning av dendriter och synapser, en förutsättning för uppkopplingen av de neurala nätverken (figur 11.4). Den s.k. subplattan bildas under hjärnbarken, där det sker en sammanbindning av nervceller från talamus och andra underliggande strukturer till nervcellerna i hjärnbarken. Om subplattan tas bort i djurförsök kopplas nervcellerna helt fel. Figur 11.3 Bildning av synapser börjar i fosterlivet ungefär den 20:e fosterveckan. Den ökar kraftigt kring födelsen och är som högst vid 1 2 års ålder, då ca en miljon synapser bildas i sekunden. Synaptogenesen planar sedan ut särskilt vid puberteten (efter J-P Bourgeois).
Kap_11Hjärnan, sida 5 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Under denna fas förgrenar sig nervcellerna och de flesta synapserna bildas med en rekordartad hastighet ca 40 000 synapser per sekund bara i synkortex hos apfoster. Men nervceller och synapser försvinner också i denna fas (den programmerade hjärncelldöden). Funktionell utveckling hos fostret Nervimpulser har avletts på ett tidigt stadium i sensoriska neuron hos djurfoster. Människofostret svarar på känselintryck redan vid 8 veckors ålder, och kan då reagera om man vidrör dess läppar. Vid 10 till 11 veckors ålder har fostrets känsel i händerna utvecklats och vid 14 veckor reagerar hela hudytan på känselintryck. Smärtreaktioner kan registreras före 20:e graviditetsveckan hos människofoster (i samband med abort). I själva verket är smärttröskeln lägre hos foster, då inhiberande nervbanor ej utvecklats. Ljudreaktioner har noterats från 18 20:e fosterveckan. Lukt- och smaksinnet är sannolikt också tidigt utvecklat medan synsinnet kommer lite senare. Ögonlocken är från början sammanvuxna och öppnas först 22:a fosterveckan. Sensorisk stimulering under vissa kritiska perioder är viktig för att man ska kunna se, höra och känna. Om ett barn inte kan se med ett öga som nyfödd pga. medfödd starr eller skelning, så blir barnet blind på det ögat. Man kan då fråga sig hur synbanorna kan utvecklas på ett tidigare stadium. Det har visat sig att det pågår en uttalad neuronal aktivitet i retina före födelsen, kanske någon sorts simulering av synintryck, som är nödvändig för att synbanorna ska formas. Om denna aktivitet blockeras uppstår blindhet (figur 11.5). Utveckling av motoriska funktioner, reflexer Enkla muskelryckningar som får hela fostret att spritta till kan ses från den 8:e fosterveckan med ultraljud. Under de närmast följande veckorna ses isolerade arm-, ben- och huvudrörelser samt hand-mot-mun-gester. Under
Kap_11Hjärnan, sida 6 av 12, 2010-10-21 17:22:00 den 10 11:e fosterveckan utvecklas mer komplicerade sugnings- och sväljningsrörelser, andning, gäspning och även gång, som kan påverka fosterläget i livmodern. De allra tidigaste rörelserna genereras spontant från neurala nätverk utan att de behöver stimuleras av sensoriska nerver. Den ventrala delen av ryggmärgen, i vilken motorneuronen är lokaliserade, utvecklas först och rörelser kan initieras innan sensoriska nervtrådar, som kommer in genom dorsalroten, har etablerat kontakt med motorneuronen. Sålunda finns det genetiskt kodade neuronala nätverk, som spontant kan framkalla en repertoar av rörelser innan nervsystemet är färdigutvecklat. Figur 11.4 Betydelsen av att stimulera barnets hjärna visades av kanadensaren David Hubel och svensken Torsten Wiesel. I en serie försök hos katt- och apungar kunde de visa att om man täckte över ena ögat hos nyfödda så blev det blint på det ögat. Så kallade ocular dominance columns (ODC) utvecklades ej i samma grad i synbarken, motsvarande det täckta ögat (vänster bild). Om man gjorde motsvarande experiment med ett vuxet djur så påverkades ej ODC-mönstret. ODC fick man fram genom en autoradiografisk metod, genom att injicera radioaktiv aminosyra i synnerven. I detta bildmontage utfört av Dr Nicholaus Wade har siluetterna av Hubel och Wiesel lagts in. Upptäckten belönades med nobelpris i fysiologi eller medicin år 1981 och har haft en enorm betydelse för att förstå betydelsen av att stimulera barnets hjärna under kritiska perioder. I en senare fas blir den sensoriska afferensen från rörelserna viktig för de motoriska nervbanorna. Om man blockerar muskelaktiviteten med curare fördröjs regressionen av polyinnervationen. Inlärning och minnesförmåga hos fostret Den enklaste minnesförmågan, habituering, finns utvecklad hos fostret från den 24:e graviditetsveckan, något senare hos pojkfoster. Den kan testas genom att registrera fosterrörelser, efter stimulering med en elektrisk tandborste via buken. Efter upprepade stimuleringar reagerar inte fostret längre; det måste alltså minnas stimuleringen. Habituering är en viktig funktion för att vänja oss vid alla sinnesintryck i omgivningen. Mer komplicerade minnesintryck har också visat sig kunnat inpräntas hos fostret, såsom en upprepad jingelmelodi.
Kap_11Hjärnan, sida 7 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Den nyfödda hjärnan Den nyfödda hjärnan väger ca 300 400 gram och utgör alltså hela 10 % av kroppsvikten. Det nyfödda barnet ser en ganska dimmig bild av sin mamma. Synskärpan är bara ca 0,1 och dessutom är barnet närsynt. Men det nyfödda barnet kan klart identifiera ögon och mun och fixerar blicken längre på en bild av ett ansikte än något nonfigurativt. Det nyfödda barnet har en viss lockkänsla för öronen pga. fostervatten. Luktsinnet är tidigt utvecklat och barnet lär sig snabbt känna igen mammans doft. Smaksinnet är också tidigt utvecklat och barnet reagerar med gillande på söt smak, men grimaserar illa om det får smaka något surt eller beskt. Barnet kan uttrycka emotioner om det t.ex. är hungrigt eller känner obehag, såsom av en blöt blöja. Normalt skriker barnet cirka sju procent av tiden under dygnet. Obehagliga minnen som smärtsamma stick, verkar kunna lagras i amygdala innan det egentliga episodiska minnet är moget. Figur 11.5 Principskiss av det centrala nervsystemets strukturella och funktionella utveckling. Observera att flera funktioner finns på ett tidigt stadium innan hjärnans struktur mognat. Bild: Stig Söderlind. De delar av hjärnan som styr rörelserna är också relativt omogna. Det nyfödda barnets rörelser är till stor del betingade av olika slags reflexer som medieras via reflexbågar i hjärnstam och ryggmärg. Dessa primitiva reflexer kanske vi har kvar sedan den tid då våra förfäder klättrade i träden, och det var viktigt att hänga kvar vid mamman. Dessa primitiva reflexer kan återkomma i ålderdomen, om hjärnbarken slås ut såsom vid demens. När barnet är cirka sex veckor gammalt har det utvecklat ett svarsleende. Leenden före dess kommer inifrån och utgör inga svar på den vuxnes försök att få kontakt. Spädbarnet Vid tre månaders ålder ökar aktiviteten i hjärnbarken påtagligt. Det sker det en kraftig synapsutveckling i syn- och hörselbarken. Barnet kan se bättre och skarpare. Det följer rörelser i rummet med ögonen. Hjärnbarken börjar
Kap_11Hjärnan, sida 8 av 12, 2010-10-21 17:22:00 kunna ta över kontrollen av vissa hjärnfunktioner, såsom andningen, vilket är viktigt om barnet ska kunna jollra och prata. Barnets rörelser blir mer viljemässigt styrda och de primitiva reflexerna börjar försvinna. Om man avleder barnets uppmärksamhet kan man få barnets spontana skrik att upphöra, vilket också kan bero på att hjärnbarken tar över kommandot över de lägre hjärnfunktionerna. Barnet har redan en förmåga till objekt permanence, vilket man tidigare inte trodde var utvecklat förrän vid 9 månaders ålder, dvs. det kan komma ihåg exempelvis en napp som tas bort utom synhåll. Vid fyra månaders ålder är synapsutvecklingen mycket kraftig i syncentrat. Synbanorna förfinas genom inverkan av synintrycken, det vill säga synbanor som aktiveras förstärks medan de som inte används försvinner. Detta är en viktig process också för att utveckla djupseendet som nu börjar komma. Barnet sträcker sig efter föremål på ett mer medvetet sätt. Barnet kan nu jollra mer differentierat. Vid fem månaders ålder lyssnar barnet aktivt, särskilt när mamman talar barnspråk. Struphuvudet vandrar neråt, så att det blir lättare för barnet att jollra och sedan börja prata. Vid sex månaders ålder kan barnet flytta föremål från den ena handen till den andra och börjar härma ljud mer aktivt. Jollret innehåller varierade vokalljud. Från sju månaders ålder börjar hippocampus och hjärnbarken mogna så pass mycket att barnet får ett arbetsminne, vilket innebär att det kan utnyttja sitt minne för en viss arbetsuppgift. Barnet har alltså en förmåga att hålla kvar en tanke i huvudet. Det kan man testa med olika slags gömma föremålet-lekar. Barnet blir nu också olyckligt om det överges av en förälder och hamnar hos en främmande person. Det kommer nämligen ihåg föräldern. Vid åtta månaders ålder ökar aktiviteten i hjärnans framlob kraftigt. Barnet lär sig att öppna handen och släppa ett föremål. Barnet börjar förstå ordens mening och stavelser såsom ma, pa, da, di, hi börjar användas.
Kap_11Hjärnan, sida 9 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Vid nio månaders ålder börjar det förstå vad som menas med nej-nej. Har utvecklat en djupuppfattning och tvekar att ge sig ut mot ett djup. Barnet tittar efter en leksak även om den är gömd. Vid 10 12 månaders ålder exploderar utvecklingen. Det bildas cirka en miljon nya synapser i sekunden! Barnet börjar prata i ettordssatser, det letar efter gömda föremål och protesterar mot att lämnas ensam med främlingar. Ettåringen Vid 12 15 månaders utvecklas det explicita minnet, det vill säga nu är barnet medvetet om vad som nyligen hänt. Det stämmer med att det är nu som synapsbildningen är som kraftigast i de främre hjärnvindlingarna. Barn som får se en mobil lär sig snabbt att sparka på den så att den rör sig. Om man sedan tar bort mobilen och visar den igen börjar barnet sparka direkt. Det kommer ihåg att det var så man fick den att röra sig. Artonmånadersbarnet börjar mer och mer använda sin frontallob, som börjar myeliniseras och därmed kan processa sinnesintrycken snabbare. Barnet börjar kunna känna igen sig i en spegel. Hon eller han kan också visa sina skor och peka på dockans näsa och mun. När barnet börjar bli 24 månader kan det kontrollera urinblåsan och ändtarmens tömning, dvs. det kan säga till när det skall gå på pottan. Småbarnet (två sju år) Under denna fas har den våldsamma bildningen av nya synapser planat ut. I stället försvinner många onödiga synapser. Man har räknat ut att antalet synapser per nerv minskar från 10 000 till 8 000. Hjärnan börjar organiseras. Sannolikt försvinner också en del onödiga nervceller, men det rör sig om ganska få hos människan jämfört med exempelvis råttan.
Kap_11Hjärnan, sida 10 av 12, 2010-10-21 17:22:00 21/2-åringen Kan lägga enklare pussel. Frågar ständigt. Kan skilja på ditt och mitt och vänta på sin tur vid lekar. Ritar streck och cirklar. Känner igen sig själv på fotografi. Ordförrådet omfattar nu cirka 200 ord, men talet är fortfarande omoget. Pratar mycket för sig själv vid lek. Börjar använda pronomen som jag, mig och du. Förstår ännu inte farorna och vill få sina önskningar uppfyllda genast. Tittar gärna på hur andra barn leker men vill ha sina leksaker för sig själv och inte dela med sig. Treåringen Medan den synnerligen uttalade synapsbildningen i primära syn- och hörselcentra avtar, så bildas fortfarande enormt många synapser i talcentrum och framloben. Vid tre års ålder behärskar barnet upp till 500 ord. Kan säga meningar på fem, sex ord. Treåringen förefaller prata konstant. Han kan ännu inte greppa skillnaden mellan jag, mig och mitt eller du och ditt. Börjar nu bli förstådd av främlingar och kan berätta historier. Man kan rätta sitt barn och besvara barnets frågor. Jagkänslan börjar utvecklas från treårsåldern då barnet kan beskriva sig själv och berätta om sina känslor och upplevelser. Fyraåringen Barnet börjar nu kunna rita och hålla en penna som en vuxen. Fyraåringen kan rita en gubbe, exempelvis en fyrfoting. Barnet kan bygga torn med många klossar och också klara av att bygga en bro eller en enkel trappa. Vid fyra år är finmotoriken och öga-handkoordinationen utvecklad för att hälla vatten i en kopp och knäppa upp knappar. Klippa, klistra, måla och modellera är bland det roligaste man kan göra i den här åldern. Kan cirka 1 000 ord och talar grammatiskt korrekt. Kan berätta om händelser och lyssnar gärna på långa berättelser, men har svårt att skilja på fantasi och verklighet. Tycker om rollekar. Gillar skämt.
Kap_11Hjärnan, sida 11 av 12, 2010-10-21 17:22:00 Femåringen Den extensiva bildningen av synapser blir mer selektiv och onödiga bansystem gallras bort. Det innebär också en viss minskad plasticitet. Det är inte lika lätt att bli helt tvåspråkig, det vill säga behärska två modersmål helt flytande. Barnet behärskar dock det eller de språk, som det lärt sig före fem års ålder helt flytande och grammatiskt korrekt. Kan uppge hela sitt namn, adress och födelsedag. Tycker om ramsor. Frågar om meningen med abstrakta ord och använder dem mer eller mindre korrekt. Vänster hjärnhalva blir mer dominant. Kan rita föreställande och kopiera bokstäver såsom V, T, A, O, och X. Börjar förstå betydelsen av ordning och reda men måste hela tiden påminnas. Har insikt om tidsrelationer och planering av ett dagsprogram. Väljer egna vänner och kan samverka med dessa. Börjar få förståelse för regler och rättvisa. Kan beskydda yngre barn och djur. Skolbarnet Sjuåringens hjärna väger nästan lika mycket som den vuxna hjärnan. Hjärnan växer inte så mycket mer då synapsbildningen börjar plana ut och det uppstår en jämvikt mellan försvinnande och uppkomsten av synapser. Hjärnans grå substans är som tjockast hos flickor vid elva års ålder och hos pojkar vid tolv år. Därefter sker en successiv minskning av den grå substansen, medan den vita ökar. Det sista stadiet av myelinisering av hjärnans associationscentra inträder. Detta möjliggör mer abstrakt tänkande, lösning av problem, planering och så vidare. In i vuxenlivet Successiv mognad av hjärnbarken från nack- till pannlob. Pannloben eller prefrontala kortex utgör centrum för hjärnans exekutiva funktioner och mognar senast först vid 25 års ålder, enligt vissa forskare. Vissa biluthyr-
Kap_11Hjärnan, sida 12 av 12, 2010-10-21 17:22:00 ningsfirmor utomlands hyr inte ut bilar till personer under 25 år. Det beror sannolikt på att det är först då man har uppnått full mognad när det gäller att ta ansvar för sina handlingar. Litteratur Changeux J-P, Neuronal man. Princeton, N.J. 1997. Herschekowitz N, Kagan J, Zilles K. Neurobiological bases of behavioural development in the first year. Neuropediatrics 28: 296 306, 1997. Hopkins B, (utg) Child development, Cambridge University Press, Cambridge 2005. Lagercrantz H, Hanson M, Evrard P, Rodeck C (utg). The newborn brain. Neuroscience and clinical applications. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 2002. Levene M, Chervenak FA, Whittle M (utg). Fetal and neonatal neurology and neurosurgery. Harcourt Publ. London 2001. Mehler J, Dupoux E. Naître humain. Odile Jacob, Paris 1990. Nelson CA & Luciana M. Handbook of developmental cognitive neuroscience. London: MIT Press; 2001. Sabbagh L. The Leen Brain, hard at Work. Sci. Amer. Mind 2006; 17:4:21 25. Volpe J. Neurology of the newborn. 4th ed. Saunders, Philadelphia 2001. www.growingpeople.se (barnets utveckling)