Kroniska myeloproliferativa sjukdomar och akuta leukemier Med kand föreläsning Danderyds sjukhus 12 november 2015 Leif Stenke Överläkare, docent Hematologiskt centrum Karolinska universitetssjukhuset Solna Leukemi ( vitt blod, blodcancer ) Malign stamcellssjukdom Typer Sjuka celler (synliga) myeloiska granulocyter monocyter inkl förstadier (inkl erytrooch trombopoes) lymfatiska lymfocyter inkl förstadier 1 2 Malign stamcellssjukdom myeloiska Myeloproliferativ sjukdom ( märg, celldelning med nybildning av likartade celler ) Sjuka celler (synliga) granulocyter, monocyter, erytrocyter, trombocyter inkl förstadier ej lymfocyter inkl förstadier Leukemi Problem oftast pga lågt antal friska blodceller: röda trötthet, hjärtklappning, etc vita infektioner, feber, etc trombocyter blödningar, blåmärken mer sällan pga leukemicellerna i sig. Leukemiceller symtom (feber, svettningar viktnedgång, hudutslag, mm) 3 4 Myeloproliferativ sjukdom Leukemi Problem pga för många blodceller (och risk för AL-utveckling): röda hemostas, tromboemboli, etc vita leukostas, trötthet, etc trombocyter tromboemboli, blödningar, etc Ospecifika ( konstitutionella ) symtom (feber, svettningar, viktnedgång, mm). Betydelse av friska kontra leukemiska celler? Viktigaste typer AML akut myeloisk leukemi ALL akut lymfatisk leukemi KML kronisk myeloisk leukemi KLL kronisk lymfatisk leukemi 5 6 DS Stenke nov2015 1
Leukemi Typ Cell- Symtom Förlopp Botbarhet mognad vid diagn Akut dålig +++ snabbt ++ Kronisk god 0 - ++ långsamt 0 - + MPS/MPN: Kroniska myeloproliferativa sjukdomar/neoplasier Morfologisk indelning: FAB (French-American-Brittish) KML kronisk myeloisk leukemi PCV polycytemia vera ET essentiell trombocytemi (trombocytos) MF (kronisk idiopatisk) myelofibros WHO: mer komplicerat (se nedan) 7 8 Kroniska myeloproliferativa sjukdomar: diagnostik, behandling Källor: Nordiska guidelines för myeloproliferativa sjukdomar (exkl KML), Nordic MPD Study Group 2013 Nås via hemsidan för Svensk Förening för Hematologi: Internmedicin (Dahlström et al), 5:e upplagan, Liber 2011, Birgegård 9 Kroniska myeloproliferativa sjd (exkl KML): Värt att känna till? Distriksläkar(DL)-perspektiv: Höga Hb o/el TPK o/el LPK diff-diagnostik! Primär BM-sjd (PCV/ET/MF) eller sekundär påverkan? Diagnostisera före symtom/komplikationer! Förvärvad aberration: JAK2 V617F mutation; ny beh! PCV: Åderlåtning - ännu evidence based! Bromsa BM med cellgifter, interferon (IFN) ET med god poliklinisk kontroll: nära åldersmatchad överlevnad! MF: palliation (transfusioner, cellgifter, antibiotika) Stamcellstransplantation: till enstaka patienter 10 Myeloiska neoplasier WHO 2008: MPD = MPN Myeloiska neoplasier WHO 2008: updated 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasms 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) 2.1. Chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1 positive (CML) 2.2. BCR-ABL1-negative MPN 2.2.1. Polycythemia vera (PV) 2.2.2. Primary myelofibrosis (PMF) 2.2.3. Prefibrotic PMF 2.2.4. Essential thrombocythemia (ET) 2.3. Other MPN 2.3.1. Chronic neutrophilic leukemia (CNL) 2.3.2. Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) 2.3.3. Mastocytosis 2.3.4. Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 11 12 DS Stenke nov2015 2
Förvärvad mutation av JAK2 utlöser MPD? Målstyrd beh? 2005: Baxter et al, James et al, Levine et al, Karlovics et al Diagnoskriterier PV,ET, MF WHO 2008: (Tefferi 2007) Ytterligare detekterade mutationer (utöver Januskinas 2): CALR (19p13.2): calretikulin (hos upp till 35% av MF) MPL (1p34): myeloproliferative leukemia virus oncogene (ngr % av ET/MF) 13 14 DL-problem: Bena ut högt Hb! Nordic Guidelines MPD 2013 Absolut erytrocytos = ökad red cell mass Primär BM-sjd (PV) eller sekundär erytrocytos? Nordic Guidelines MPD 2013 Relativ polycytemi, pseudopoylcytemi, polyglobuli = ej ökad red cell mass ; minskad plasmavolym 15 16 DL-problem: Bena ut högt TPK! ET (JAK2, BM) eller sekundär trombocytos? Nordic Guidelines MPD 2013 17 Nordic Guidelines MPD 2013 18 DS Stenke nov2015 3
Behandling av PV, ET, MF: Röda: Venesectio till EVF/hematokrit <45% Trc och vita: Bromsa produktion: Hydroxyurea po, interferon pe, till normalt TPK/ ej hyperleukocytos Minska risk för tromboemboli: lågdos ASA JAK2-hämmare: ruxolitinib (Jakafi ) vid myelofibros med splenomegali samt PCV/ET som sviktar på hydroxyurea. Effekt* på splenomegali och konstitutionella symptom Godkänd av FDA och EMA 2011 resp 2012 Den kliniska effekten oberoende av JAK2-mut-data (!) Cost-effectiveness? *COMFORT I och II-studierna Verstovsek resp Harrison NEJM 2012 19 Kronisk myeloisk leukemi - värt att känna till? O behandling -> akut leukemi, död. TKI -> rel OS 1! DL-problem: Ofta smygande debut - 50% har inga besvär vid diagnos! Blodbild: högt LPK, perifer diff benmärg Påvisande av Philadelphia-kromosom > diagnos, förklaring av sjd-mekanism Tyrosinkinashämmare (TKI) som imatinib (Glivec ) - ny målstyrd behandling, en revolution vid KML/cancer, botande? Stamcellstransplantation - riskfylld chans till bot Nya droger, nya kostnader - har vi råd? 20 KML: Diagnostik, terapi KML: Epidemiologi Källor: Svenska riktlinjer för KML, Svenska KML-gruppen/RCC (2013, nytt Vårdprogram klart nov 2015). Nås via hemsidan för Svensk Förening för Hematologi: http:// Internmedicin (Dahlström et al), 5:e upplagan, Liber 2011 Stenke European Leukemia Net: http://www.leukemia-net.org 2013 Median ålder vid diagnos: 55-60 år Incidens: ca 90 nya fall/år i Sverige Man : kvinna ratio 1,3 : 1 Vid diagnos: 50% diagnostiseras vid rutinlab-test >95% diagnostiseras under kronisk fas 21 22 KML: Symptomatologi KML: Morfologi, perifert blod ( benmärg) Vanliga symptom/statusfynd Trötthet Viktminskning/anorexia Stor mjälte Vanliga lab-fynd Blodbrist (anemi) Många vita (leukocytos) Omogna vita i blodet (diff: blod=benmärg ) Många trombocyter (trombocytos) 23 24 DS Stenke nov2015 4
KML: Risk för övergång till akut leukemi (BC) Kliniska faser inkl median duration OBS Före imatinib-eran, ej SCT KML: Cytogenetisk abnormitet - Philadelphia kromosomen (Ph+), upptäckt 1960 Kronisk fas CP Accelererad fas AP Avancerade faser Blastfas (blastkris) BC under ca 4 6 år stabil fas under ca 1 år övergångsfas under ca 3 6 månader final fas liknar akut leukemi Chronic Myelogenous Leukemia (CML). The Leukemia & Lymphoma Society. P-32 20M. Rev 10/99. 25 26 Förekomst av Philadelphia-kromosom vid hematologiska maligniteter Philadelphia-kromosomen: t(9;22) translokation 9 9+ Leukemi % av pat med Ph+ KML >95 22 Ph ALL (adult) 15 30 ALL (pediatrisk) 5 AML 2 27 ABL BCR BCR-ABL FUSIONSPROTEIN MED TYROSIN- KINAS AKTIVITET DRIVER LEUKEMISJUKDOMEN! 28 BCL 2 inhibition of apoptosis Bcr-Abl: påverkar proliferation, apoptos, samspel med stroma Bcr-Abl MYC GRB2 CRKL CBL (p120 CBL ) upregulation of RAS Paxillin (Adhesion) activates JAK/STATs PI-3 kinase Actin (Adhesion) KML diagnostik Hur påvisas BCR-ABL1 fusionen? Karyotypering (cytogenetik, kromosomodling) BM-celler. Känslighet: ca 3%. FISH (fluorescens in situ hybridisering) Blodceller. Känslighet ca 0,2% RAF-MEK-MAPK cascade regulates cell cycle progression and differentiation Adapted from Pasternak G et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643-660. 29 qrt-pcr (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction) Blodceller. Känslighet: 0.001% 30 DS Stenke nov2015 5
KML: Terapialternativ Tyrosinkinashämmare (TKI): - imatinib (Glivec ) - 2:a och senare generation TKI: dasatinib (Sprycel ), nilotinib (Tasigna ), bosutinib (Bosulif ), ponatinib (Iclusig ) Allogen stamcellstransplantation (SCT) Cytostatika po (hydroxyurea) Interferon- 31 KML: Terapi, responskriterier Kliniskt respons: Normalisering av mjälte, status OK Hematologiskt respons Cytogenetiskt respons Komplett (CHR): Komplett (CCyR): Ej leuko/trombocytos 0% Ph+ celler (dvs endast normala) Inga omogna celler i blod ca 20-30 celler evalueras Molekylärgenetiskt respons: qrt-pcr av BCR-ABL mrna jmf frisk ref-gen (ABL, GUS, BCR) Major (MMR): < 0,1% BCR-ABL/ABL, ca >3 10 log reduktion jmf diagnos Complete (CMR): PCR-negativitet, ca >4-5 10 log reduktion jmf diagnos chans till bot?? Minskad leukemicellsklon = minskad risk för övergång till 32 blastkris = förbättrad överlevnad Imatinib verkningsmekanism: hindrar bindning av ATP -> blockering av enzymaktivitet ATP Bcr-Abl P P P Substrate imatinib Bcr-Abl Substrate P Y = Tyrosine P = Phosphate Baccarani Blood 2006 108: 1809 Goldman JM. Lancet. 2000;355:1031-1032. 33 34 Glivec (imatinib) snabba kliniska svar KML: dramatiskt förbättrad överlevnad i Sverige de senaste tio åren - tack vare imatinib (NB: relativ överlevnad!) LPK 100 10 1 0 30 60 90 120 150 Days on imatinib dvs normalisering av kraftig leukocytos redan inom enstaka veckor! 35 Björkholm et al JCO 2011 36 DS Stenke nov2015 6
Glivec sämre, mer kortvariga svar vid mer avancerad sjukdom Hem resp Cytog resp Överlevnad major compl BC 52% 16% 7% 7 mån median AC 82% 24% 17% 78% e 1 år CP* 95% 60% 41% 89% pfs 18 mån *IFN-resistenta/refraktära Refs: Sawyers et al Blood 2002, Talpaz et al Blood 2002, Kantarjian et al NEJM 2002 Imatinib - klinisk utveckling 1999: De första patienterna behandlas i USA (Druker) 2001: Imatinib (Glivec ) registreras för KML (ac/bc, cp=kronisk fas som sviktar på IFN) i USA och EU 2002: Glivec registreras för GIST (magtumör) 2003: Glivec godkänns som primärbeh KMLcp Kostnad: ca 300.000kr/pat/år Världens mest sålda (dyraste) cancer-lm. Idag: Tripple block-buster (>3 miljarder dollar per år!) 37 38 Intolerans o/el bristfällig effekt av imatinib - när bör ändrad behandling övervägas? Efter imatinib: nya TKI vid KML nilotinib (Tasigna ), tablett Indikation: KML CP 1:a-handsmedel. CP, AP med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått. dasatinib (Sprycel ), tablett Indikation: KML (CP, AP, BC) el Ph+ ALL, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling, inkl imatinib. 1st line: ej TLV-godkänt bosutinib (Bosulif ), tablett Indikation: KML (CP, AP, BC) tidigare behandlats med en eller flera TKI och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. Vid mutation av BCR-ABL1 under pågående TKI-beh: byte av TKI ofta effektivt. MutationT315I: endast ponatinib (Iclusig ) verksamt 39 40 KML: Allogen stamcells-tp Idag ffa för pat i accel. fas (AP) eller blastkris (BC) Givare med samma vävnadstyd (HLA-typ): syskon, ickebesläktad (MUD) Övre åldersgräns (biv av högdos cytostatika, Graftversus-host disease) Hög initial risk, platå på överlevnadskurvan Enda möjligheten till bot vid KML (?) Akut leukemi, värt att känna till? Potentiellt botbar sjd! DL-problem: Initialt allvarliga konsekvenser och komplikationer - akut handläggning! DL-problem: Blodbild: ofta lågt Hb/TPK, högt LPK! Viktigt med noga subdiagnos vid insjuknandet - individualiserad behandling under resan! Tuff cellhämmande behandling - supportive care! Behov av nya (målstyrda, individualiserade) behandlingar 41 42 DS Stenke nov2015 7
Akut leukemi: Diagnostik, terapi Akut leukemi: INCIDENS Källor: Nationellt vårdprogram för AML, Svenska AML-gruppen 2014 Svenska riktlinjer för akut promyelocytleukemi (APL), Svenska AML-gruppen 2013 Svenska riktlinjer för ALL, Svenska ALL-gruppen 2013 Nås via hemsidan för Svensk Förening för Hematologi: http:// Internmedicin (Dahlström et al), 5:e upplagan, Liber 2011, Björkholm & Ljungman (AML), Hallböök (ALL) 43 ca 5/100.000 inv/år i Sverige AML: ca 350 fall per år kvinnor < män ALL: Ovanlig, ca 60 vuxna per år i Sverige. (ALL vanligaste barnleukemin, ca 30 per år) män ~ kvinnor 44 Akut leukemi: PATOGENES Förvärvade kromosom- och genförändringar -> klonal proliferation -> blockerad differentiering ackumulering av omogna blaster normal blodbildning undanträngs 45 AML: KLASSIFIKATION FAB * : efter morfologi M0: minimally differentiated M1: myeloblastic leukemia without maturation M2: myeloblastic leukemia with maturation M3: hypergranular promyelocytic leukemia, APL M4: myelomonocytic leukemia M4Eo: variant, increase in marrow eosinophils M5: monocytic leukemia M6: erythroleukemia (DiGuglielmo's disease) M7: megakaryoblastic leukemia *FAB = French, American, British 46 WHO (2008): efter morfologi + cytogenetik + molekylärgen + relation till tidigare behandling 47 Akut leukemi: STATUS AT: blek, allmänpåverkan (t ex vid sepsis) MoS: petechier, faryngit, tandköttshyperplasi Cor: Tachykardi, blåsljud (anemi, infektion) Hud: petechier/ecchymoser, infiltrat Buk: hepato-, splenomegali Lgll: lymfadenopati OBS Intensivvårdskaraktär kring medicinska insatser! Snabb inläggning till specialistenhet!! 48 DS Stenke nov2015 8
Akut leukemi: UTREDNING Rutinprover blodstatus, blödningsstatus, LD, elektrolyter, urat, mm ev vävnadstypning (HLA-typning) Benmärgsprov (aspiration el biopsi) morfologi cytokemi cytogenetik molekylärgenetik (ex BCR-ABL, FLT3, NPM1, CEBPA) immunologi (flödescytometri) Lumbalpunktion (vid CNS-symptom) Rtg, CT (thorax buk), UKG 49 Akut leukemi: BEHANDLING Intensiv/kurativ (via komplett remission) eller palliativ? - endast ca 3 mån överlevnad före cytostatika-eran Individanpassad (prognosfaktorer)! - ålder, allmäntillstånd - tidigare blodsjukdom el radio/kemoterapi (=sekundär AL) - cytogenetik: god : inkl t(15;17) = APL = akut promyelocytleukemi intermediär, dålig risk Induktion/konsolidering/underhåll, reinduktion antracyklin + cytarabin, APL: all-trans-retinoidsyra (ATRA), arsenik ALL: steroider, asparaginas, imatinib (Ph+) SCT allogen: främst yngre, utvalda hög/intermediär-risk pat 50 ALL: BEHANDLING Svenskt vårdprogram april 2013 Mogen B-ALL övrig ALL Högriskkriterier Cytogenetik (Ph+ hos ca 30%), vita vid diagnos, initialt behandlingssvar Induktion/konsolidering/underhåll Gemensamt beh-protokoll barn och vuxna 45 års ålder, samarbete med NOPHO (nordiska barnonkologigruppen) Imatinib/TKI i kombination med kemo vid Ph+ ALL SCT allogen: yngre, högrisk 51 AML och ALL: BEHANDLING Resultat: beroende av ålder, cytogenetik (APL!), molekylärgenetik (ex FLT3, NPM1), sekundär AML, vita vid diagnos, behandling (ex. tp) Äldre: Mkt sämre Barn (ALL): >80% bot Blodcancerregistret Akutleukemi hos vuxna 2010 52 Akut leukemi: FRAMTID Nya moleylärgenetiska metoder, inkl high throughput - teknologi med gene profiling, biomics, etc: ger förfinad, individuell fingerprinting diagnostik påvisar nya prognostiska och behandlingsprediktiva markörer påvisar minimal residual disease medför mindre över- och underbehandling påvisar nya patofysiologiska mekanismer ger nya terapeutiska targets ger personalised cancer medicine 53 Akut leukemi: FRAMTID Bättre bruk av konventionella cytostatika Nya behandlingsprinciper här redan idag imatinib och andra TKI (Ph+ ALL) andra signaltransduktionsmodulatorer (ex FLT3) monoklonala antikroppar med effektormolekyler (ex CD33/calicheamycin) SCT allogen fler och bättre matchade donatorer, GvH/GvL Bättre supportive care (infektioner, transfusioner/ blödningskontroll, etc) 54 DS Stenke nov2015 9