Om familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP)

Om familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP) För läkare och sjuksköterskor

2 Denna broschyr är framtagen i samarbete med Violaine Planté-Bordeneuve (Hôpital Henri Mondor, Paris, Frankrike) och Alexandra Durr (Hôpital de la Salpêtrière, Paris, Frankrike)

Innehåll Syfte: att utgöra ett stöd för tidig diagnos av TTR-FAP 4 Inledning 5 Hur uppkommer TTR-FAP? 6 Vem drabbas av TTR-FAP? Sjukdomsdebut och penetrans 7 De första tecknen och symtomen på TTR-FAP 9 Symptom under sjukdomsförloppet 10 Genetisk vägledning 12 Behandling av TTR-FAP 13 Andra former av stöd och omvårdnad för patienter med TTR-FAP 15 Referenser 16 3

Syfte: att utgöra ett stöd för tidig diagnos av TTR-FAP TTR-FAP är en sällsynt sjukdom. Därför kan diagnostiken ta avsevärd tid, och många patienter passerar genom långa remisskedjor innan de till slut får en diagnos. 1 För att möjliggöra diagnos i tidigt stadium och behandling innan sjukdomen progredierar är det viktigt att den första i en släkt som diagnostiseras med sjukdomen ( indexfallet ) informerar sina släktingar, både om diagnosen och om möjligheten för hela släkten att få information från specialister. 2 Detta innebär att man kan fastställa risken för andra i släkten att utveckla sjukdomen. Genom en strukturerad uppföljning kan man upptäcka de första manifestationerna av sjukdomen (eller sjukdomsdebuten). På så sätt finns möjlighet att sätta in behandling i tidigt stadium som syftar till att fördröja den progressiva neurodegeneration som är kopplad till TTR-FAP. 3 4

Inledning Transtyretin familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP) är en ovanlig och dödlig neurodegenerativ autosomalt dominant sjukdom, som orsakas av en mutation i genen för transtyretin. 4 Sjukdomen är också förenad med avsevärda systemiska och sensomotoriska effekter, och autonom neuropati åtföljs därför ofta av hjärt-, njur- och ögonengagemang. Den vanligaste och oftast identifierade mutationen är V30M. 5 Såsom är fallet med många genetiskt betingade sjukdomar är penetransen av TTR-FAP ofullständig, och det är därför viktigt att känna till att inte alla människor som ärver mutationen faktiskt utvecklar sjukdomen. 4 Penetransen av sjukdomen varierar också beroende på geografiskt ursprung och de olika specifika TTR-mutationerna. TTR-FAP är en polyneuropati som leder till onormal och nedsatt känsel i fötter och underben. Allteftersom sjukdomen progredierar sprider sig i typfallet dessa symtom till lår och händer. Inom några år kan patienterna få gångsvårigheter till följd av muskelsvaghet. 6,7 Autonoma symtom förekommer vanligen, såsom episoder av omväxlande förstoppning och diarré, ortostatisk yrsel och sexuell dysfunktion hos män. 6 Som en följd av gastrointestinala symtom är även oavsiktlig viktminskning vanlig hos patienter med TTR-FAP. Hjärtengagemang t.ex. kammarhypertrofi (förtjockning av kammarväggen) och arytmier är ett annat betydande kliniskt problem i samband med TTR-FAP och kan leda till hjärtsvikt (restriktivt mönster) och/eller plötslig död. 1 Det är viktigt att släktingar till personer som redan har fått diagnosen TTR-FAP erbjuds genetisk vägledning. Genom att identifiera bärare av mutationer som utgör en risk för utveckling av TTR-FAP får man möjlighet till klinisk uppföljning. Regelbunden kontroll av dessa bärare kan göra att man identifierar sjukdomen i dess tidigaste stadier, när behandlingsåtgärderna kan vara som mest effektiva. På grund av sjukdomens degenerativa karaktär är de neurologiska skador som uppstår irreversibla. Det är därför av avgörande betydelse att man ger behandling som kan fördröja sjukdomsprogressionen på ett så tidigt stadium som möjligt. 3 I detta sammanhang är det också viktigt att släktingarna till indexfallet får klart för sig att även hos identifierade bärare av genen kan sjukdomsdebuten vara asymtomatisk och sjukdomen därför svår att upptäcka. Med strukturerad klinisk uppföljning finns möjlighet att behandla TTR-FAP i tidigt stadium. 5

Hur uppkommer TTR-FAP? TTR-FAP orsakas primärt av en mutation i genen för transtyretin (TTR). Över 100 olika genetiska varianter i TTR-genen har rapporterats, och de flesta av dem är associerade med TTR-FAP. 8 En patologisk variant eller mutation i TTR-genen kan ge en aminosyrasubstitution i transtyretinproteinet, vilket i sin tur leder till en destabilisering av det tetramera protein som bildas av transtyretinmonomererna. Den felveckning av transtyretinproteinet som detta leder till orsakar en bildning av amyloidfibriller, vilka främst deponeras i perifer och autonom nervvävnad, där de skadar tunna och grova nervfibrer och ger en progressiv neurodegeneration och skador på autonoma nervsystemet. Organ som mag tarmkanal, njurar, ögon och hjärta drabbas också. Transtyretin bildas främst i levern. Återstoden (<5 %) bildas i cerebrospinalvätskan av plexus choroideus och i ögat av det retinala pigmentepitelet. 9 Transtyretin är ett av tre proteiner som ansvarar för transporten av tyroxin 10, men det bär endast ungefär 1 % av allt tyroxin (huvuddelen av tyroxinet transporteras av tyroxinbindande globulin och albumin). 10 Nativt transtyretin utsöndras som monomerer, som sedan sätts samman till en homotetramer bestående av fyra av dessa identiska monomerer (Figur 1). Mutationer i genen som kodar för transtyretin kan leda till varianta former av transtyretin, som i sin tur orsakar TTR-FAP. Vid TTR- FAP destabiliseras tetrameren, och de enskilda monomererna blir felveckade och aggregerar till toxiska amyloidogena intermediärer, som kan aggregera vidare till amyloidfibriller 11 (Figur 1). Veckat protein Felveckat protein Transtyretintetramer 1 2 Amyloidfibriller 3 4 Figur 1. Transtyretin består av fyra monomerer (1 4). Onormalt transtyretin är instabilt och dissocierar, så att det bildas amyloid. Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden. 6

Vem drabbas av TTR-FAP? Sjukdomsdebut och penetrans Penetransen av TTR-FAP varierar mellan olika mutationer och olika geografiska områden, så att vissa personer aldrig utvecklar symtom trots att de har en mutation i transtyretingenen. 12 Endast begränsade data finns tillgängliga för penetransen av TTR-FAP kopplad till andra mutationer än V30M. Penetransen förefaller variera kraftigt från land till land, även för den vanligaste mutationen V30M. Beräkningar baserade på populationsurval indikerar att penetransen kan uppskattas till: 12,13 Portugal: Sjukdomspenetransen uppskattas till 80 % vid 50 års ålder och 91 % vid 70 års ålder Frankrike: Penetransen uppskattas till 14 % vid 50 års ålder och 50 % vid 70 års ålder Sverige: Endast 11 % av mutationsbärarna uppskattas utveckla TTR-FAP vid 50 års ålder och 36 % vid 70 års ålder Tecknen och symtomen på TTR-FAP kan visa sig hos vuxna i vilken ålder som helst vissa personer förblir symtomfria till hög ålder, medan andra får symtom under de tidigare vuxenåren. 11 Orsakerna bakom variationerna i sjukdomsdebut och penetrans är dåligt klarlagda, även om man har sett att de är kopplade till typen av mutation och den geografiska lokalisationen. Emellertid har man även sett en stor intrafamiljär variabilitet i samband med en och samma mutation. 13 Man har hittills identifierat över 100 olika mutationer i genen som kodar för transtyretin 8 och kännetecknen på TTR-FAP (symtom, drabbade organ, debutålder, penetrans) varierar kraftigt beroende på vilken typ av mutation det rör sig om (Tabell 1). Mutationsvarianterna skiljer sig mellan olika geografiska områden; dessutom kan sjukdomsförloppet variera mellan individer med samma mutation, särskilt mellan olika geografiska regioner. TTR-FAP återfinns över hela världen, med en stark koncentration av den vanligaste mutationen, V30M, i Portugal, Sverige och Japan (Figur 2). 1 Man kan se en signifikant heterogenitet vad gäller genomsnittlig ålder vid symtomdebut från 33 år respektive 35 år i Portugal och Japan till 56 år i Sverige. 14,15 I Sverige debuterar sjukdomen i yngre ålder och med högre penetrans när V30M-mutationen ärvs från modern (så kallad antecipation). Skillnad i ålder vid insjuknande beroende på kön hos den förälder som överför sjukdomen har också dokumenterats hos japanska och portugisiska populationer. 12 I USA och västeuropeiska länder som Frankrike och Italien finns det en betydande heterogenitet vad gäller TTR-mutationer, och V30M är mindre prevalent. 16 Värt att notera är att V112Imutationen nästan uteslutande identifieras hos afroamerikaner med TTR-FAP, och även om penetransen är låg har det uppskattats att 4 % av denna population kan vara bärare av mutationen. 16 7

Tabell 1. Kännetecken för de mest kända transtyretinmutationerna. 5 Mutation V30M T60A L58H V122I 16 Kännetecken Den vanligaste mutationen associerad med TTR-FAP Beskrevs först i Portugal på 1950-talet och senare i Japan och Sverige Berör i typfallet perifera nerver, hjärta och andra organ, såsom njurar, ögon och mag tarmkanal Identifierades först i nordvästra Irland och påträffas hos irländska och irländskamerikanska patienter, samt även i Storbritannien Ger sent debuterande amyloidos med kardiellt och ibland neuropatiskt engagemang Identifierades först i Tyskland Har spritt sig över hela USA Berör i typfallet karpalligament, hjärta och nerver i övre extremiteterna Förekommer nästan uteslutande hos patienter med afrikanskt ursprung Låg penetrans, som endast i sällsynta fall ger kliniska manifestationer Associerad med restriktiv kardiomyopati med sen debut, utan neurologiskt engagemang Figur 2. De olika klustren av identifierad TTR-FAP. Klustren av patienter med V30M-mutationen finns i Portugal, Sverige och Japan. 1 Figur tagen från Lancet Neurology, volume 10, Planté-Bordeneuve V and Said G, Familial amyloid polyneuropathy, pages 1086 97, copyright 2011, återges med tillstånd av Elsevier. 8

De första tecknen och symtomen på TTR-FAP Axonal neuropati är den vanligaste manifestationen av sjukdomen. Den börjar oftast i fötter och ben och yttrar sig som sensomotoriska anomalier, i form av nedsatt temperatur- och smärtsinne. 4 Dessa sensoriska tecken är de vanligaste debutsymtomen och uppträder till följd av neurodegeneration i tunna nervfibrer. 15 Patienterna med TTR-FAP får i typfallet även andra, icke-sensoriska symtom, som vanligtvis är kopplade till autonom dysfunktion. Sådana symtom på TTR-FAP kan vara: 7 Ortostatisk hypotoni som ger yrsel/sjukdomskänsla/synkope när man reser sig upp Episoder av omväxlande förstoppning och diarré Episoder av illamående/kräkning till följd av fördröjd magsäckstömning Urogenitala symtom, som urininkontinens eller -retention Erektil dysfunktion kan vara ett tidigt symtom hos unga män Vissa specifika mutationer är starkt associerade med hjärtproblem (Tabell 2). Hjärtdysfunktion tenderar att vara vanligare vid senare sjukdomsdebut, och tecknen på hjärtengagemang kan vara arytmi, förmaksflimmer, hjärtsvikt och restriktiv kardiomyopati. 2,15 Det är värt att notera att även om transtyretinrelaterad amyloidos oftast är associerad med neuropatier av varierande svårighetsgrad och kan uppvisa hjärtengagemang, kan hjärtmanifestationer även förekomma i frånvaro av neuropati och benämns då familjär amyloid kardiomyopati. 4 Tabell 2. Vanliga hereditära transtyretinrelaterade amyloidosvarianter med hjärtengagemang. 16 Mutation L111M V30M V122I I84S Kännetecken Ger alltid hjärtengagemang Alltid associerad med isolerat hjärtengagemang (familjär amyloid kardiomyopati) Hjärtengagemang vanligt och oftast associerat med överledningsrubbningar Kardiomyopatifrekvensen kan variera från enstaka sällsynta fall till att 60 % av patienterna drabbas. Kardiomyopatin kan leda till hjärtsvikt hos vissa äldre patienter Den dominerande följdsjukdom som man har iakttagit här är en svår restriktiv kardiomyopati med sen debut, utan neurologiskt engagemang Patienter med denna mutation dör oftast av kardiomyopati Bearbetad med tillstånd från Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Cardiology (Rapezzi C, et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398 408.), copyright 2010. 9

Symptom under sjukdomsförloppet TTR-FAP utvecklas i typfallet på följande sätt: Allteftersom amyloidinlagringarna leder till neurodegeneration, utvecklas symtomen på sjukdomen. Den viktigaste kliniska manifestationen vid TTR-FAP är en progressiv, längdberoende, axonal sensomotorisk neuropati, som ses hos upp till 90 % av patienterna. Den axonala degenerationen fortskrider i riktning distalt till proximalt, och i typfallet upplever patienterna detta först som sensoriskt bortfall, smärta och muskelsvaghet i de nedre extremiteterna, i kombination med autonoma symtom. 6,7 De senare stadierna av TTR-FAP kännetecknas i typfallet av dysfunktion i de nedre extremiteterna till följd av progression till de grova nervfibrer som är lokaliserade där, samt förlust av beröringssinnet. Händerna börjar försvagas, och smärt- och temperatursinnena försämras. 6 Under sjukdomens slutskede är patienterna oftast gravt handikappade och oförmögna att ta hand om sig själva. De kommer sannolikt att behöva rullstol och kan bli sängbundna på grund av generaliserad svaghet. Under detta stadium riskerar patienterna att drabbas av undernäring och åtföljande kakexi. I ett framskridet stadium kan sena autonoma manifestationer ses, vanligen i form av urinretention och avföringsinkontinens. 6,7 I typfallet avlider patienten cirka 10 år efter sjukdomsdebut, 1 även om det kan ske tidigare i fall med betydande hjärtengagemang. 16 När sjukdomen progredierar tilltar de fysiska begränsningarna och funktionshinder utvecklas 6 som innebär en börda för både patienten och de anhöriga. Med tiden påverkas ADL-aktiviteterna alltmer av de successivt förvärrade symtomen (Figur 3). Det kan därför vara svårt att acceptera diagnosen, och detta kan påverka både patient och anhöriga starkt känslomässigt. 17 10

Kan eventuellt inte känna smärta och temperaturföränd rin gar (utom i huvudet och på halsen) Säng- eller rullstolsbunden, med muskelsvaghet, viktförlust, aptitlöshet och förlorad kontroll över blåsa och tarm Tid (10 år) Förlorad känsla för lätt beröring i fötter och underben Behöver kryckor eller käpp för att gå Förmågan att känna smärta eller temperaturförändring kan vara nedsatt. Förmågan att känna beröring är vanligen ej påverkad Kan gå utan hjälpmedel Försämring av TTR-FAP Figur 3. Typiskt mönster för progression av TTR-FAP hos patienter med V30M-mutation. 6,7 11

Genetisk vägledning Genetisk vägledning kan utgöra en viktig länk till tidig diagnostik av TTR-FAP hos släktingar till personer som redan har fått diagnosen. Personer som befinner sig i riskzonen kan välja om de vill göra ett gentest för att ta reda på om de bär på sjukdomsgenen. TTR-FAP är en autosomalt dominant sjukdom och risken att man ska ärva mutationen som orsakar sjukdomen är 50 %. Genetisk vägledning gör det möjligt för berörda personer att fatta välgrundade beslut om genetisk testning och har därför potential att bidra till att man identifierar de personer som vill veta om de bär på en mutation som ökar risken att utveckla TTR-FAP. De kan sedan följas upp och om de skulle utveckla symtom diagnostiseras på ett så tidigt stadium som möjligt. Självklart ligger beslutet att ta ett genetiskt test hos individen och det är viktigt att patienterna förstår att de inte är tvungna att testa sig. 2 Uppföljning kan erbjudas till personer i riskzonen som beslutar sig för att inte ta testet. Genom vägledningen får människor som riskerar att utveckla sjukdomen hjälp att fatta detta beslut vid rätt tidpunkt. 2 På grund av sjukdomens progressiva natur finns det ett starkt behov av tidig diagnostik, så att man kan sätta in lämpliga åtgärder innan det blir någon betydande progression och neurologisk skada. 3 Behovet av att identifiera bärare av mutationerna illustreras tydligt av mutationer som T60A, som är förenad med en hjärtpatologi som kraftigt ökar risken för plötslig död. 5 12

Behandling av TTR-FAP När TTR-FAP väl har diagnostiserats kräver den en multidisciplinär behandling vid en specialistklinik med erfarenhet av denna sällsynta sjukdom. 18 Beroende på de specifika fenotypiska egenskaper som kommer till uttryck hos den enskilda patienten kan det multidisciplinära team som är involverat i vården främst bestå av neurologer och kardiologer, men även bl.a. gastroenterologer, njurmedicinare och ögonläkare. TTR-FAP är en degenerativ sjukdom, så det är mycket viktigt med en så tidig diagnos och behandling som möjligt. Levertransplantation Transtyretin produceras framför allt i levern, och därför kan man genom en levertransplantation avlägsna den viktigaste källan till det muterade proteinet. 8 Levertransplantation var tidigare den enda behandling som fanns tillgänglig vid TTR-FAP. Levertransplantationen kan bromsa eller stoppa sjukdomens progression. 4 Patienter med TTR-FAP som genomgår en transplantation får vanligen en lever från en avliden donator. Valet av lämpliga patienter och fördelningen av tillgängliga organ baseras på olika kombinationer av egenskaper hos patient/transplantat, kliniska ställningstaganden, etiska ställningstaganden och prognosverktyg som skiljer sig åt mellan olika länder. 21 25 En levertransplantation är dock ett betydande kirurgiskt ingrepp och den som tar emot en donatorlever kommer att behöva stå på immunsuppressiv behandling, vilket är förenat en förhöjd risk för infektion, cancer, diabetes, njurtoxicitet och negativa kardiovaskulära effekter. Läkemedelsbehandling Tafamidis är för närvarande det enda godkända läkemedlet för behandling av patienter med tidig TTR-FAP och har visat sig fördröja den perifera neurologiska försämringen. 26 Tafamidis verkar genom att specifikt stabilisera transtyretin för att förhindra amyloidbildning. 19 Tafamidis (Vyndaqel ) är indikerad för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring. 20 Den tas som en mjuk kapsel peroralt en gång dagligen. 19 Det bör noteras att behandling med tafamidis inte har visat sig reversera redan befintliga neurologiska skador, vilket understryker behovet av tidig diagnos och behandling. 19 13

I registreringsstudien prövades tafamidis huvudsakligen på patienter med V30M-mutationen från sju länder. 19 Tafamidis visade sig fördröja ytterligare känselbortfall och svaghet i extremiteterna hos patienter med TTR-FAP (mätt med Neurologic Impairment Score-Lower Limb (NIS-LL) och minska försämringen av livskvaliteten (mätt med Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy-skalan [QOL-DN]). 19 Sextio procent av patienterna som behandlades med tafamidis uppvisade inte någon sjukdomsprogression (definierat som en NIS-LL-förändring <2 poäng), jämfört med 38 % av de patienter som fick placebo (i den effektevaluerbara populationen). 19 En öppen fortsättningsstudie visade att effekten att bromsa neurologisk progression höll i sig under 30 månader hos tafamidisbehandlade patienter. 26 De vanligaste biverkningarna oftast av lindring eller måttlig svårighetsgrad var urinvägsinfektion, vaginal infektion, diarré och övre buksmärta. 9,20 Behandlingar under utveckling Det finns ett antal andra läkemedelsbehandlingar under utveckling, som än så länge inte är godkända. Exempelvis pågår för närvarande kliniska studier av genterapi som behandling av TTR-FAP. Det pågår också kliniska studier på olika läkemedelsbehandlingar under utveckling mot TTR-FAC (transtyretin amyloid kardiomyopati). 14

Andra former av stöd och omsorg till patienter med TTR-FAP Allteftersom TTR-FAP progredierar, behöver patienterna allt mer stöd och omsorg, som en hjälp att hantera sin vardag och bibehålla sitt oberoende så länge som möjligt. 17 Symtomen varierar, och det kan krävas en rad olika kirurgiska, stödjande och farmakologiska behandlingar för att hantera effekterna av denna förödande sjukdom. 27 Man kan även vidta förebyggande åtgärder, t.ex. pacemakerimplantation för att förhindra arytmier. Behandlingar kan ges för att lindra smärta, problem med tarm och blåsa samt sexuell dysfunktion. Man kan sätta in sjukgymnastik för att minska muskelsvagheten. 18 Symtomatisk behandling möjliggör för patienterna att fortsätta med de flesta av sina vardagsaktiviteter. 27 15

Referenser 1. Planté-Bordeneuve V and Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol 2011;10:1086 97. 2. Adams A. What is genetic counselling? Tillgängligt på www.genetichealth.com/resources_what_is_genetic_ Counseling.shtml. Senast läst november 2013. 3. Roberts JR, et al. Transthyretin-related amyloidosis Treatment and management. Uppdaterad feb 2013. Tillgängligt på http://emedicine.medscape.com/article/335301-treatment Senast läst november 2013. 4. Ando Y, et al. Guidelines of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013;8:31. 5. Roberts JR, et al. Transthyretin-related amyloidosis. Updated Feb 2013. Tillgängligt på http://emedicine. medscape.com/article/335301-overview Senast läst november 2013. 6. Benson MD, et al. Transthyretin amyloidosis. Amyloid 1996;3:44 56. 7. Coutinho P. In: Glenner GG et al, eds. Amyloid and amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica, 1980. 8. Benson MD, et al. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 23. 9. Stangou A, et al. Liver transplantation in transthyretin-related amyloid polyneuropathy. Current Opin Neurol 2004;17:615 20. 10. Sekijima Y, et al. Pathogensis of and therapeutic strategies to ameliorate the transthyretin amyloidosis. Curr Pharm Des 2008;14:3219 30. 11. Hou X, et al. Transthyretin and familial amyloidotic polyneuropathy. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS J 2007;274:1637 50. 12. Hellman U, et al. Heterogeneity of penetrance in familial amyloid polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population. Amyloid 2008;15:181 6. 13. Planté-Bordeneuve V, et al. Genetic study of transthyretin amyloid neuropathies: carrier risks among French and Portuguese families. J Med Genet 2003;40:e120. 14. Araki S, Ando Y, et al. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy Progress in Kumamoto, Japan (1967-2010). Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2010;86(7):694 706. 15. Planté-Bordeneuve V, et al. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR- FAP). Neurology 2007;69:695 8. 16. Rapezzi C, et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398 408. 17. Jonsen E, et al. Familial amyloidotic patients experience of the disease and of liver transplantation. J Adv Nurs 1998;27:52 8. 18. Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013;6:129 39. 19. Coelho T, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: A randomized, controlled trial. Neurology 2012;79:785 92. 20. Vyndaqel produktresumé, www.fass.se 21. Abouljoud M, et al. Getting a New Liver: Facts About Liver Transplants. Mount Laurel, NJ: American Society of Transplantation; 2002. http://www.a-s-t.org/files/pdf/patient_education/english/ast-educbro-newliver-e.pdf. Reviderad December 2006. Senast läst november 2013. 22. Dawwas MF, Gimson AE. Candidate selection and organ selection in liver transplantation. Semin Liver Dis. 2009;29(1):40 52. 23. Dutkowski P, et al. Are there better guidelines for allocation in liver transplantation? A novel score targeting justice and utility in the model for end-stage liver disease era. Ann Surg. 2011;254(5):1 9. 24. Hong SH, et al. Comparison of the Child-Turcotte-Pugh classification and the model for end-stage liver disease score as predictors of the severity of the systemic inflammatory response in patients undergoing living-donor liver transplantation. J Korean Med Sci. 2011;26(10):1333 8. 16

25. Ioannou GN. Development and validation of a model predicting graft survival after liver transplantation. Liver Transpl. 2006;12(11):1594 1606. 26. Coelho T, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2013;260:2802 2814. 27. Benson MD. The hereditary amyloidoses. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003;17:909 27. 17

18 Anteckningar

1919

Vyndaqel (tafamidis meglumin) N07XX08. Rx-läkemedel utanför subventionssystemet. 20 mg mjuka kapslar. Godkänd indikation: Vyndaqel är indikerad för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Fertila kvinnor ska använda lämplig preventivmetod under behandling med Vyndaqel. Senaste översyn av produktresumén: 2015-03-23. För mer information se www.ema.europa.eu eller www.fass.se. VYN20150326PSE01 t Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Pfizer AB Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna Telefon: 08-550 520 00 www.pfizer.se