Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi Amyotrofisk Lateral Skleros Myastenia gravis Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati (Guillain-Barré) Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/neurologkliniken Den motoriska enheten och pyramidbanan
Motoriska nervfibrer är myeliniserade v α =80-120 m/s Motorändplattan hög transmissionssäkerhet Övre motor-neuronskada Typ-exempel: Cerebral pares, stroke Pares (svaghet) med -Hyperreflexi -Spasticitet
Nedre motorneuronskada Fascikulationer (akut reaktion) Atrofi
1/100 000 insjuknar/år 10-15/100 000 prevalens Myastenia Gravis Klinik: Myasteni muskeluttröttbarhet Olika grupper av muskler kan drabbas (bulbär, oculär, generaliserad)
Diagnos Elektrofysiologi Repetitiv nervstim single fiber EMG jitter Lab: Antikroppar mot postsynaptiska receptorstrukturer Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare) Patofysiologi (Lambert Eaton) Oftast autoimmun AntiAChR AntiMuSK Thymus-tumör
Farmakologi Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin) Pyridostigmin (Mestinon ) -Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach. -T½= 2-4h Farmakologi Edrophonium (Tensilon) Kortverkande, T ½5-15 min. Inj lsn (LIC) Neostigmin AChEI + nikotinerg agonist. Inj lsn Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil )
IVIG* Steroider Immunmodulering Cytostatika (Azatioprin, cyklosporin) Thymectomi * Mekanism diskuteras separat Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det påen frisk person) Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande), Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer) Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin (hämmar alla katjontransport Na, Ca++)
28 årig kvinna Söker för domningar i fötter och att hon sedan tvådagar märker att det är svårt gåi trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre. Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan. Guillain-Barré(AIDP) Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy -Immunologiskt medierad angriper myelin (Schwannceller) -2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza. -Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta påän att träffa påen svensk neurolog (3,4/100 000)
Klinik + = AIDP - symptom Perifer muskelsvaghet (hur vet man?) Känselstörning/domning Autonoma reflexbortfall Blodtryck, rytmrubbning. Blåspares, tarmpares. Progredierande förlopp! Men kan gåfort!
Understödjande Behandling Remission kan påskyndas med intravenösa immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes >90% blir helt återställda 10% får återfall efter månader eller flera år. IVIG Poolad plasma från 3-10 000 donatorer I vissa fall 100 000 Omfattande reningsprocess Cohn-fraktionering (EtOH) Jonbytar-kromatografi Nanofiltration Inkubation lågt ph + värmebehandling
IVIG Humant protein 50mg/ml 95% är IgG IgA 0,2mg/ml IgG IgG 1 60% IgG 2 32% IgG 3 7% IgG 4 1% Låga halter av cytokiner m.m. IVIG Verkningsmekanism Immunomodulering via Fcreceptor? Fc receptor stimulerar fagocytsvar mm Antikroppsbindning/komplement aktivering? Andra membranreceptorer på immunkompetenta celler?
Tre modeller: IVIG binder Fcreceptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar) Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller Doser, effekter och biverkningar Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar. Immunmodulering tar 1-14 dagar att fåfull effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr.
Viskositetsökning 10 ggr Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-tr förändr Cerebral / kardiell ischemi Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk anemi/hemolys Njursvikt Anafylaxi (ssk IgA brist) Trots detta säkrare alternativ än annan behandling som plasmaferes och cytostatika Amyotrofisk Lateral Skleros Övre och nedre motorneuronskada Degenerativ sjukdom 3/100 000 och år?? Ökar. Överlevnad oftast 2-3 år. Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid vanlig ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändådominerande symptom.
10% familjär variant Patofysiologi Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43 (RNA-hanterande protein) Excitotoxicitet delmekanism? Derangerad RNA-metabolism? Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska fotbollspelare, Guam, Behandling Ventilator, PEG i rätt tid. Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm mot slembildning, salivutsöndring, exv glykopyrron, skopolamin) Riluzol (Rilutek ) oklar verkningsmekanism Na-kanalhämmare Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat Neuroprotektivt? Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.