PCSK9-hämmare åt folket? Linköping, 17 mars 2016 Lennart Nilsson överläkare, docent Kardiologiska klinikerna, Universitetssjukhuset Linköping och Vrinnevisjukhuset Norrköping Institutionen för Medicin och Hälsa, Linköpings universitet
Livsnödvändigt för alla kroppens celler Orsak till ateroskleros och dess komplikationer cholesterol (grek. chole = galla, stereos =fast)
Kolesterol 1910 Ateroskleros 1800-talet Hjärtinfarkt För 100 år sedan föddes idéen att kolesterolsänkning skulle kunna motverka ateroskleros och skydda mot hjärtinfarkt
Kolesterolhomeostas Resin - gallsyrabindare 1950-talet Kartläggning av kolesterol biosyntesens 30 steg Ultracentrifugering
1960-talet Framingham Heart Study Seven Countries Study
1970-talet Från en av dessa kunde man rena fram den första statinen en potent hämmare av HMG-CoA reduktas Akira Endo testade 3800 stammar av mögelsvamp.
1980-talet JAMA 1984 Jan 20;251(3):351-64
1990-talet Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
CARDS-P Statinerna en framgångssaga
1990-talet X X Ezetimibe NPC1L1
2015 LDL-kolesterol -0.4 mmol/l CHD-risk -6.4% ¼ hade diabetes -14% CVD-risk
LDL-kolesterol (mmol/l) Mattias, 32 år, familjär hyperkolesterolemi 8.6-50-60% 3.9-20-25% 3.0-20-25% 2.3 Obehandlat Rosuvastatin 40 mg x 1 + Ezetimibe 10 mg +Kolesevelam 3750 mg
Kvarstående höga nivåer trots maximal behandling Har vi nått målet? Intolerans (statiner) Nedsatt effekt (farmakogenetik) The lower the better men hur lågt? Nej!
2003 NARC-1 ett nytt protein med okänd funktion Proteinet uppvisar stora likheter med åtta andra proteiner i familjen proprotein convertase subtilisin/kexin PCSK9
2003 Gain-of-function mutation i PCSK9 familjär hyperkolesterolemi
2006 LDL-kolesterol -15% CHD-risk -47% -28% -88% N Engl J Med 2006;354(12):1264-72. Loss-of-function mutation i PCSK9 lågt LDL-kolesterol, låg CHD-risk
2005-2010 PCSK9 binder till LDL-receptorn LDL-receptorn bryts ned LDL blir kvar i blodet
2012 Evolocumab (Amgen) Alirocumab (Sanofi) Bococizumab (Pfizer) LY3015014 (Lilly)
2012
2012
2014-2018 Odyssey outcomes (Mars 2018) Fourier (Feb 2018) Spire-1 & -2 (Jun 2018 & Mar 2018)
PCSK9-hämmare Evolocumab vid HeFH Alirocumab vid HeFH LDL-kolesterol -2 mmol/l -60 %
PCSK9 hämmare åt folket?
PCSK9-hämmare Generiskt namn Preparat namn Företag På marknaden Pris utan subvention TLVbeslut Dosering Evolocumab Repatha Amgen Aug 2015 + 50 000 kr Q4 2015 140 mg sc varannan vecka Alirocumab Praluent Sanofi Okt 2015 + 50 000 kr Q1 2016 75 eller 150 mg sc varannan vecka Vem ska ha PCSK9-hämmare?
PCSK9-hämmare NT-rådet rekommenderar landsting och regioner att avstå från behandling med Repatha utom till patientgrupper som får eller är aktuella för LDL-aferes samt patienter med homozygot hyperkolesterolemi. Läkemedlet ingår inte i läkemedelsförmånen. För de patienter som är aktuella för behandling föreslås att landstingssubvention används. Landstingen rekommenderas att registrera behandling i Kardiogenetikregistret.
PCSK9-hämmare Outcome data visar kraftig riskreduktion Långtidsrisker neurologiska? Kostnad ner 10-20% Ingår i läkemedelsförmånen 2017
TACK!
NPC1L1 mutationer NPC1L1 LDL-kolesterol -0.31 mmol/l CHD-risk -53%
1970-talet: Kartläggning av LDL-metabolismen LDL-receptorns centrala roll Alla läkemedel som hittills visat sig effektiva ökar LDL-receptormedierat upptag av LDL
1950-talet: Kartläggning av kolesterol biosyntesens 30 steg 1960-talet: Kroppens reglering av kolesterolmetabolismen Mekanismer för kolesterolmetabolism jakt efter läkemedel
På 1950-talet kunde John Gofman (bilden th) med hjälp av ultracentrifugering karaktärisera de partiklar som transporterar kolesterol i blodet - lipoproteiner Han kunde i epidemiologiska studier visa att högt kolesterol, och särskilt högt LDL-kolesterol, var starkt kopplad till risk för hjärtinfarkt. Han visade också att hjärtinfarkter var mindre förekommande hos individer med högt HDL-kolesterol 1960-talet: Seven Countries Study och Framingham Heart Study Epidemiologi stark koppling mellan kolesterol/ldl-kolesterol och hjärtinfarkt
1925-1938 publicerade den norske patologen Francis Harbitz flera rapporter om plötslig hjärtdöd och inlagring av kolesterol i senor. Dessa rapporter väckte intresse hos läkarkollegan Carl Müller (bilden th), som hade studerat 17 familjer i Oslo mellan åren 1936-1939. Han beskrev ärftlig hjärtsjukdom pga högt kolesterol och inlagring av kolesterol i senor. Genetiken stark koppling till ateroskleros och tidig hjärtinfarkt
1950-talet: Kartläggning av kolesterol homeostasen i kroppen: balanced by its intestinal absorption, endogenous biosynthesis, and biliary/intestinal excretion. 1950-talet: första kolesterolsänkande mediciner resiner (gallsyrabindare)
Lipidrubbningar Lågt HDL Högt KOL Lipidfenotyp Höga TG Högt LDL
Fall 1 Kolesterol 9, TG 8, HDL 0.7, LDL 5.5. Lågt HDL-Kol Högt Kolesterol X Höga TG Högt LDL-kol
Fall 1 37-årig man med typ 1 diabetes, hypertoni, nedsatt njurfunktion. Insjuknar med hjärtinfarkt. 3vd + LM. Kolesterol 9, TG 8, HDL 0.7, LDL 5.5. Behandlas med Ezetimibe 10 mg x 1. Statiner ej tolererats pga muskelbiverkningar. Resiner och Fenofibrat ej tolererats pga magtarmbiverkningar. Op CABG utan komplikationer.
Fall 1 6 månaders försök att hitta lipidsänkande medicinering som fungerar. Små doser Resiner tolereras, men har liten effekt. Kolesterol 8.5, TG 6.4, HDL 1.2 och LDL 5.1. Stroke med vä-sidiga sequele. Ny hjärtinfarkt. Kol < 3.5 TG < 1.5 HDL > 1.3 LDL < 1.5
Fall 1 ApoB-aferes: 1 gång per vecka. Förbättring av lipidvärden: Toppvärde Dalvärde Kolesterol 6.4 2.6 TG 4.6 HDL 0.92 0.75 LDL 3.5
Fall 1 Överviktoperation: Vikt: 120 106 kg HbA1c: 80-90 60 mmol/mol Toppvärde Dalvärde Kolesterol 4.8 2.3 TG 2.4 HDL 0.94 0.84 LDL 2.8
Fall 1 Utan beh Ez + Res Ez + aferes Ez + aferes + op Ez + op + PCSK-9 inh Målvärden Kol 9.0 8.5 6.4 4.8 2.3 TG 8.0 6.4 4.6 2.4 1.4 HDL 0.7 1.2 0.92 0.94 0.96 LDL 5.5 5.1 3.5 2.8 0.6 <3.5 <1.5 >1.3 <1.5
Fall 2 Kolesterol 11.3, TG 1.0, HDL 1.8, LDL 9. Lågt HDL-Kol Högt Kolesterol X Höga TG Högt LDL-kol
Familjär hyperkolesterolemi Reduce LDL-uptake by liver Ischemic stroke 0.5% av befolkningen Ärftlig (50% risk) 10-25 x ökad risk för hjärtinfarkt och stroke Effektiv behandling Mutations in genes affecting LDL uptake by the liver Peripheral artery disease
Fall 2 1968 Död i hjärtinfarkt 40 åå Död i hjärtinfarkt 45 åå Död i hjärtinfarkt 50 åå 15 år gammal Kolesterol 11.3, TG 1.0, HDL 1.8, LDL 9
Fall 2 Kol LDL-kol HDL-kol TG Statiner ( ) Ezetimibe Resiner ( ) Aferes Hjärt-kärl risk PCSK-9 hämmare ( )? 90-talet 00-talet 70-talet 80-talet 2015 Kol < 4.5 TG < 1.5 HDL > 1.3 LDL < 2.5
Fall 2 2015 Död i hjärtinfarkt 40 åå Död i hjärtinfarkt 45 åå Död i hjärtinfarkt 50 åå 62 år gammal, ingen hjärt-kärlsjukdom (!)
Fall 2 1968 Ingen behandling 2015 Statin + Ez + Aferes 2015 Statin + Ez + PCSK-9 inh Målvärden Kol 11.3 5.7 3.1 <4.5 TG 1.0 0.83 0.61 <1.5 HDL 1.8 1.8 2.0 >1.3 LDL 9.0 3.5 0.9 <2.5